肠促胰素类药物

糖尿病药物新进展-肠促胰素类药物

现在是1页\一共有52页\编辑于星期一糖尿病治疗药物最新进展DPP4抑制剂、GLP-1受体激动剂SGLT2抑制剂：卡格列净、恩格列净糖皮质激素受体激动剂蛋白酪氨酸磷酸酶非受体1型激动剂糖皮质激素受体激动剂AMP激酶激动剂IL-1α单抗、各种复方制剂……现在是2页\一共有52页\编辑于星期一降糖药物的选择和治疗流程图

或或生活方式干预生活方式干预一线药物治疗二甲双胍α-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂二线药物治疗胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-Ⅳ抑制剂三线药物治疗基础胰岛素或预混胰岛素GLP-1受体激动剂α-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-Ⅳ抑制剂四线药物治疗基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或预混胰岛素如血糖控制不达标(HbA1c>7.0%)则进入下一步治疗主要治疗路径备选治疗路径中国2型糖尿病防治指南2010版中华医学会糖尿病学分会现在是3页\一共有52页\编辑于星期一中国2型糖尿病防治指南2013版中华医学会糖尿病学分会现在是4页\一共有52页\编辑于星期一老年2型糖尿病降血糖药物治疗路径现在是5页\一共有52页\编辑于星期一多重病理机制导致高血糖改编自DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.WoltersKluwerHealth胰岛α细胞脂解作用增强葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多

肝糖生成增多神经递质功能障碍葡萄糖利用减少胰岛β细胞肠促胰素反应减低高血糖胰岛素分泌受损现在是6页\一共有52页\编辑于星期一何谓肠促胰素？1979年肠促胰素被定义为是一类肠源性激素，包括胃肠道（主要是回肠和结肠）L细胞生成的胰高血糖素肽1(GLP-1)、K细胞生成的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、血管活性肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)等。肠促胰素效应

1986年Nauck等的研究显示口服葡萄糖对胰岛素的促泌作用明显高于静脉注射葡萄糖。促泌作用具有明显的葡萄糖依赖性。GLP-1促泌作用明显强于GIP。GLP-1还能发挥延迟胃排空、增加饱食感、从而减轻体重，对胰高血糖素也有葡萄糖依赖性抑制作用，GIP则无以上明显作用。现在是7页\一共有52页\编辑于星期一历史:肠促胰素和肠促胰素效应1960年代研究人员发现存在某些胃肠道(GI)因子，在口服摄入葡萄糖时这些因子能提高餐后的胰岛素反应1969Unger和Eisentraut将“肠道的胰岛素分泌”称为肠促胰素效应参与肠促胰素效应的胃肠道因子被称为肠促胰素激素1970-1980年代发现了两种主要的肠促胰素：GLP-1（胰高血糖素样肽1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）CreutzfeldtW,etal.Diabetologia.1985;28:565-573;PerleyMJ,etal.JClinInvest.1967;46:1954-1962;CreutzfeldtW.ExpClinEndocrinolDiabetes.2001;109(Suppl2):S288-S303.UngerRH,EisentrautAM.ArchInternMed.1969;123:261–266.现在是8页\一共有52页\编辑于星期一肠促胰素效应的发现一项试验检测8名健康受试者口服葡萄糖（50g）和静脉注射葡萄糖的反应，结果，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，患者的血清C肽水平更高，由此证实了肠促胰素效应NauckJ.ClinEndocrinolMetab1986;63:492-498.静脉血浆葡萄糖(mmol/L)时间(分钟)C-肽(nmol/L)115.500.00.51.01.52.0时间(分钟)016012018002口服葡萄糖

静脉注射葡萄糖*******01-02=葡萄糖输注时间016012018002肠促胰素效应*P0.05;与

静脉注射葡萄糖相比01-02=葡萄糖输注时间现在是9页\一共有52页\编辑于星期一Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康对照

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖负荷静脉葡萄糖输注正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright©1986Springer-Verlag.VilsbøllT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱现在是10页\一共有52页\编辑于星期一肠促胰素总结肠促胰素是在摄食后由小肠分泌的激素在达到相同血糖水平时，口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌。这种作用被称为肠促胰素效应。肠促胰素效应占餐后总的胰岛素释放的60%胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是主要的两种肠促胰素激素。DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.;PerleyMJ,KipnisDM.JClinInvest.1967;46:1954-1962.;NauckM,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.现在是11页\一共有52页\编辑于星期一GLP-1和GIP是两类主要的肠促胰素DruckerDJ.DiabetesCare2003;26:2929-2940.GLP-1GIP主要合成部位L细胞(回肠和结肠)K细胞(十二指肠和空肠)在2型糖尿病患者中分泌是否餐后胰高糖素分泌是否食物摄入是否延缓胃排空是否促进β

细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是现在是12页\一共有52页\编辑于星期一GLP-1在人体中的作用促进饱感降低食欲Β细胞:

增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:

胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:减少餐后胰高糖素分泌胃:

帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低β细胞负荷增加β细胞反应现在是13页\一共有52页\编辑于星期一如何增强GLP-1的作用?抑制DPP-4酶活性可降解多种趋化因子及肽类激素，包括GLP-11DPP-4是循环中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要决定因子1激活GLP-1受体当GLP-1受体被激活时，可产生多种糖调节作用2GLP-1受体激动剂可激活GLP-1受体2GLP-1受体激动剂不会被DPP-4降解1SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation1.DruckerDJ.DiabetesCare.2007;30:1335-1343.2.DruckerDJ,NauckMA.Lancet.2006;368:1696-1705.现在是14页\一共有52页\编辑于星期一GLP-1(DPP-4抑制剂

)的作用机制

活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放

餐前及餐后葡萄糖水平摄食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃肠道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素(GLP-1&GIP)葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用BetacellsAlphacells

外周组织对葡萄的摄取现在是15页\一共有52页\编辑于星期一GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖浓度依赖的方式

增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36(8):741-744.安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1*P<0.05现在是16页\一共有52页\编辑于星期一DPP-4抑制剂与GLP-1受体激动剂的比较DPP-IV抑制剂(西格列汀、沙格列汀、维格列汀)GLP-1受体激动剂

(艾塞那肽、利拉鲁肽、

他司鲁肽)HbA1c降幅0.5–1.0%0.6–1.5%给药方式口服注射作用机制抑制GLP-1降解，提高内源性活性GLP-1浓度，改善饮食相关的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌GLP-1类似物，外源性激活GLP-1受体，提高胰岛素分泌，降低胰高血糖素释放增加细胞量（临床前研究）有有对体重影响不影响体重降低体重胃肠道副作用无明显胃肠道副作用胃肠道副作用非常常见(恶心、腹泻,由其是在治疗之初)低血糖发生率低低现在是17页\一共有52页\编辑于星期一GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的临床特点GLP-1受体激动剂临床疗效DPP-4抑制剂++增强GLP-1活性1+++增加胰岛素合成和分泌1+++增强β细胞功能1-3+++减少胰高糖素生成1+++降低A1C2,3+++降低FPG1-3,b+++降低PPG1++++胃肠道不良反应1-3++减缓胃排空1,a-+减少热量摄入1-+体重降低1-3-现在是18页\一共有52页\编辑于星期一已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物GLP-1受体激动剂DPP-IV抑制剂如：西格列汀维格列汀

沙格列汀阿格列汀利格列汀基于肠促胰素的治疗人GLP-1类似物利拉鲁肽（每日一次注射）基于Exendin-4的治疗艾塞那肽（每日两次注射）现在是19页\一共有52页\编辑于星期一已在中国上市的DPP-Ⅳ抑制剂现在是20页\一共有52页\编辑于星期一现在是21页\一共有52页\编辑于星期一现在是22页\一共有52页\编辑于星期一利格列汀（欧唐宁）现在是23页\一共有52页\编辑于星期一阿格列汀现在是24页\一共有52页\编辑于星期一维格列汀现在是25页\一共有52页\编辑于星期一适应症沙格列汀西格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀单药治疗√√√*√√两药联合与二甲双胍联用√√√√√与SU联用√√√√√与TZD联用√√√√√与胰岛素联用√√√√三药联合与SU+二甲双胍联用#√与TZD+二甲双胍联用√与胰岛素+二甲双胍联用√√不同DPP-4抑制剂的全球适应症#临床研究已经完成SU：磺脲类TZD：噻唑烷二酮

现在是26页\一共有52页\编辑于星期一不同DPP-4抑制剂的中国适应症适应症沙格列汀西格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀单药治疗√√√√√两药联合与二甲双胍联用√√√√√与SU联用与TZD联用与胰岛素联用三药联合与SU+二甲双胍联用√与TZD+二甲双胍联用与胰岛素+二甲双胍联用SU：磺脲类TZD：噻唑烷二酮现在是27页\一共有52页\编辑于星期一现在是28页\一共有52页\编辑于星期一5种DPP-Ⅳ抑制剂的参数比较现在是29页\一共有52页\编辑于星期一5种DPP-Ⅳ抑制剂的降糖疗效相当-1.0-0.7现在是30页\一共有52页\编辑于星期一二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，

加用DPP-4抑制剂或

磺脲类的头对头研究概要样本例数研究周期/类型病程(年)干预措施(mg/d)基线HbA1c(%)文献出处MET单药控制不佳添加西格列汀(sitagliptin)117252周，RCT6.56.2Sita100格列吡嗪5-207.77.6Naucketal.2007[1]1172104周，RCT+延长期研究6.56.2Sita100格列吡嗪5-207.77.6Secketal2010[2]103530周，RCT6.86.7Sita100格列美脲1-67.57.5Arachavaletaetal.2011[3]维格列汀(Vildagliptin)278952周，RCT5.715.75Vilda100格列美脲1-67.37.3Ferranninietal.2009[4]3118104周，RCT5.75.7Vilda100格列美脲1-67.37.3Matthewsetal2010[5]100752周，RCT6.46.8Vilda100格列齐特80-3208.58.5Filozofetal2010[6]沙格列汀(Saxagliptin)85852周，RCT5.55.4Saxa5格列吡嗪5-207.77.7Gokeetal.2010[7]阿格列汀(Alogliptin)44152周，RCT6.1Alo25格列吡嗪5-107.5Flecketal未发表[8]利格列汀(Linagliptin)1552104周，RCT52%54%(>5年的患者比例)Lina5mg格列美脲1-47.77.7Gallwitzetal2012[9]现在是31页\一共有52页\编辑于星期一二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，

加用DPP-4抑制剂或

磺脲类的降糖疗效HbA1c自基线的变化(%)基线现在是32页\一共有52页\编辑于星期一二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，

加用DPP-4抑制剂或

磺脲类低血糖发生率低血糖发生率(%)123456789二甲双胍基础上添加(≥1500mg/d)Sita100Sita100Sita100Vilda100Vilda100Vilda100Saxa5Alo25Lina5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲1-6格列美脲1-6格列美脲1-6格列齐特80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲1-4NauckMA,etal.DiabetesObesMetab.

2007

Mar;9(2):194-205.SeckT,etal.IntJClinPract.

2010Apr;64(5):562-76.ArechavaletaR,etal.DiabetesObesMetab.

2011Feb;13(2):160-8.FerranniniE,etal.DiabetesObesMetab.

2009

Feb;11(2):157-66.MatthewsDR,etal.DiabetesObesMetab.

2010Sep;12(9):780-9.FilozofC,etal.DiabetMed.

2010

Mar;27(3):318-26.GökeB,etal.IntJClinPract.

2010Nov;64(12):1619-31.

Flecketal.DataonfileGallwitzB,etal.Lancet.

2012

Aug4;380(9840):475-83.

现在是33页\一共有52页\编辑于星期一二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，

加用DPP-4抑制剂或

磺脲类对体重的影响体重自基线的变化(kg)123456789二甲双胍基础上添加(≥1500mg/天)Sita100Sita100Sita100Vilda100Vilda100Vilda100Saxa5Alo25Lina5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲1-6格列美脲1-6格列美脲1-6格列齐特80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲1-4NauckMA,etal.DiabetesObesMetab.

2007

Mar;9(2):194-205.SeckT,etal.IntJClinPract.

2010Apr;64(5):562-76.ArechavaletaR,etal.DiabetesObesMetab.

2011Feb;13(2):160-8.FerranniniE,etal.DiabetesObesMetab.

2009

Feb;11(2):157-66.MatthewsDR,etal.DiabetesObesMetab.

2010Sep;12(9):780-9.FilozofC,etal.DiabetMed.

2010

Mar;27(3):318-26.GökeB,etal.IntJClinPract.

2010Nov;64(12):1619-31.

Flecketal.DataonfileGallwitzB,etal.Lancet.

2012

Aug4;380(9840):475-83.

现在是34页\一共有52页\编辑于星期一新型降糖药物的主要CV研究TECOS(西格列汀)EXAMINE(阿格列汀)SAVOR（沙格列汀）CANVASELIXA（艾塞那肽）EXSCELCAROLINA(利格列汀)LEADERC-SCADE8CARMELINA(利格列汀)REWINDDECLARESGLT抑制剂GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂现在是35页\一共有52页\编辑于星期一DPP4抑制剂CV研究概要SAVOR研究EXAMINE研究CAROLINA研究TECOS研究研究药物沙格列汀阿格列汀利格列汀西格列汀样本例数16,4925,380600014000研究设计多中心、随机、双盲优效性设计多中心、随机、双盲非劣性设计多中心、随机、双盲优效性设计多中心、随机、双盲非劣性设计研究人群>40岁2型糖尿病患者HbA1c6.5%-12.0%.心血管疾病高风险-确定的心血管疾病或多重危险因素>18岁2型糖尿病患者接受单药或联合治疗，HbA1c

6.5%-11.0%随机分组前15-90天诊断急性冠状动脉综合征40-85岁2型糖尿病患者初治或单药、联合用药方案中有二甲双胍和(或)α糖苷酶抑制剂治疗：HbA1c6.5%-8.5%；磺脲类/格列奈类单药或联合治疗：HbA1c6.5%-7.5%既往心血管疾病或糖尿病终末器官损伤或年龄≥70岁或≥2个既定CV危险因素＞50岁2型糖尿病患者服用稳定剂量降糖药包括胰岛素，糖化血红蛋白6.5%-8.0%有心血管病史主要终点心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合终点发生主要不良心脏事件的时间，定义为心血管死亡，心肌梗塞，卒中的复合终点入组至出现主要严重CV事件时间(CV相关死亡、非致死性MI和非致死性卒中的复合终点)首次证实心血管事件的时间(复合终点，定义为心血管相关死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛需要住院治疗)结果主要终点发生率沙格列汀组vs.安慰剂组(7.3%vs.7.2%)，非劣效性P值<0.001主要终点发生率阿格列汀组vs.安慰剂组(11.3%vs.11.8%)，非劣效性P值<0.001--现在是36页\一共有52页\编辑于星期一DPP-4抑制剂肾功能不全肝功能不全轻度(80≥CrCl>50ml/min)中度(50≥CrCl≥30ml/min)重度(30>CrCl>19ml/min)轻/中度重度沙格列汀1剂量调整(1/2剂量)剂量调整(1/2剂量)(中度患者需谨慎)不推荐使用西格列汀2剂量调整(1/2剂量)剂量调整(1/4剂量)缺乏临床用药经验维格列汀3剂量调整(1/2剂量)不推荐使用[包括给药前ALT或AST大于正常值上限(ULN)3倍的患者]阿格列汀41/2剂量1/4剂量不推荐使用利格列汀5肝肾功能不全患者不同DPP-4抑制剂的适用情况现在是37页\一共有52页\编辑于星期一药物的不良反应及禁忌可能出现超敏反应；肝酶升高；上呼吸道感染；鼻咽炎。安立泽含有乳糖一水合物。罕见的半乳糖不耐受遗传疾病、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用安立泽。与强效CYP3A4/5抑制剂（如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、萘法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）合用时，应将安立泽的剂量限制为2.5mg/天。对药物任何成份过敏者禁用。孕妇及哺乳期妇女禁用<18岁禁用肝肾功能不全患者的使用（略）现在是38页\一共有52页\编辑于星期一GLP-1受体激动剂目前在上市或即将上市的GLP-1受体激动剂有，短效制剂——艾塞那肽、利司那肽和利西拉来，长效制剂——利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽、艾塞那肽周制剂、他司鲁肽等。（注：艾塞那肽和利拉鲁肽是目前在我国已上市的2种GLP-1受体激动剂）。现在是39页\一共有52页\编辑于星期一艾塞那肽（百泌达）起始剂量5ug一次,每天两次，持续一个月,第二个月开始10ug每次并一直 保持在这个剂量.每天给药2次，给药时间为2顿主餐前1小时内*(两餐之间至少间隔6小时)无需根据进餐量或运动量调整剂量无需额外监测血糖现在是40页\一共有52页\编辑于星期一利拉鲁肽(诺和力）利拉鲁肽的起始剂量为每天0.6mg。至少1周后，剂量应增加至1.2mg。推荐每日剂量不超过1.8mg。诺和力每日注射一次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。诺和力经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。现在是41页\一共有52页\编辑于星期一不同基线HbA1c百泌达®与基础胰岛素降低HbA1c相当基线HbA1c（%）1.HeineRJ,etal.AnnInternMed.2005;143(8):559-569.2.BarnettAHetal.ClinTher.2007;29:2333-2349.3.Presentedatthe75thScientificSessionsoftheAmericanDiabetesAssociation;Boston,MA,June5–9,2015HbA1c自基线的变化（%）BID：每日两次，QD：每日一次*研究3采用艾塞那肽与基础胰岛素（包括甘精胰岛素）对比MET+SU26周1MET+SU16周2MET±SU24周3（n=138）每日平均胰岛素剂量27.3IU现在是42页\一共有52页\编辑于星期一GLP-1RA与基础/预混胰岛素降糖疗效相当Meta分析：GLP-1RA与基础胰岛素、预混胰岛素的降HbA1c效果相似从1965年-2014年间发表在PubMed、EmBase和CochraneLibrary的研究中，筛选出17个符合标准的研究（N=5874例受试者），进行随机-效应模型分析，比较GLP-1RA、基础胰岛素、预混胰岛素对于MET+/SU治疗控制不佳的T2DM的血糖控制、体重情况现在是43页\一共有52页\编辑于星期一GLP-1RA较基础/预混胰岛素

显著降低T2DM患者的体重GLP-1RA较基础胰岛素、预混胰岛素显著降低体重随机效应模型预混胰岛素基础胰岛素安慰剂基础胰岛素--2.43（1.43，3.43）预混胰岛素-1.53（0.56，2.51）3.96（2.84，5.08）GLP-1RA-5.27（-6.17，-4.36）-3.73（-4.52，-2.95）-1.31（-2.00，-0.61）从PubMed、EmBase和CochraneLibrary筛选出符合标准的RCTs进行meta分析，比较GLP-1RA、基础胰岛素、预混胰岛素对于MET+/SU治疗控制不佳的T2DM的血糖控制、体重情况现在是44页\一共有52页\编辑于星期一GLP-1RA较基础/预混胰岛素显著减少低血糖风险基础胰岛素与预混胰岛素的低血糖风险为GLP-1RA的5.2和19.36倍一项Meta分析，检索了PubMed和Cochrane数据库中至2011.12的RCT研究。共纳入39项RCT研究17860例T2DM患者，分析比较了不同治疗药物联合二甲双胍治疗对HbA1c、低血糖和体重的影响。OR(95%CI)磺脲类格列奈类DPP4iGLP-1RA基础胰岛素vs.0.54

(0.17,1.85)0.45

(0.09,2.17)4.22

(1.24,14.8)5.20

(1.77,16.45)预混胰岛素vs.2.00

(0.62,6.68)1.67(0.32,8.06)15.67

(4.45,55.92)19.36(5.73,68.6)S.-C.Liuetal.Diabetes,