精神分裂症的治疗问题

精神分裂症的治疗问题第1页，共53页，2023年，2月20日，星期二

治疗概述-

抗精神病药的新发展-

急性期的治疗抗精神病药的不良反应精神分裂症的电休克治疗疗效差或部分有效者的处理-

长期治疗问题阴性症状的处理-

认知缺损的评估及处理-

影响治疗和疗效的因素心理社会干预的策略-

对精神分裂症治疗研究的展望-第2页，共53页，2023年，2月20日，星期二治疗概述一、临床治疗所面临的挑战二、精神分裂症治疗的一般原则第3页，共53页，2023年，2月20日，星期二精神分裂症治疗早期尝试发热疗法（1917，Wagner）巴比妥重复注射的睡眠疗法（1921，Klasi）输氧疗法（1930，欧洲）胰岛素休克疗法（1933，Sakei）卡地阿唑诱发痉挛和戊四氮惊厥疗法（1934，Meduna）前额叶白质切断术（1935，Moniz）电休克治疗（ECT,1937，Gerletti和Bini）等

第4页，共53页，2023年，2月20日，星期二临床治疗所面临的挑战对个人、家庭、社会的影响和沉重的经济耗费高达5000万人，高复发、高致残、高未治率病因病理迄今未明，难以使疾病得到彻底根治新的病因线索和药理学假说必然引起新的挑战在日常临床实践中，与医学其他各科相比，精神科医师可能要面临大量的挑战性工作第5页，共53页，2023年，2月20日，星期二精神分裂症治疗的一般原则明确诊断是治疗的前提强调早期干预的重要性要制定个体化治疗方案不同病期采取不同策略需要发展整合治疗模式

第6页，共53页，2023年，2月20日，星期二抗精神病药的新发展一、第一代抗精神病药二、第二代抗精神病药（一）氯氮平（二）利培酮（三）奥氮平（四）奎硫平（五）佐坦平（六）阿咪舒必利（七）齐哌西酮（八）色亭哚尔三、其它药物第7页，共53页，2023年，2月20日，星期二第一代抗精神病药氯丙嗪（Delay等，1951）氯丙噻吨（泰尔登，1958，Peterson）氟哌啶醇（1958，Divry等）——高效价包括氟哌啶醇及氟奋乃静等；中效价包括奋乃静及洛噻平等；低效价包括氯丙嗪及泰尔登

第8页，共53页，2023年，2月20日，星期二第二代抗精神病药氯氮平（Clozapine）利培酮（Risperidone）奥氮平（Olanzapine）奎硫平（Quetiapine）佐坦平（Zotepine）阿咪舒必利（Amisulpride）齐哌西酮（Ziprasidone）色亭哚尔（Sertindole） 第9页，共53页，2023年，2月20日，星期二氯氮平（Clozapine）——受体亲和性，即与中枢神经系统的神经递质受体结合谱，相当广泛，包括：(1)5-羟色胺能受体5-HT2a、5-HT2c、5-HT6；(2)肾上腺素能受体α1及α2；(3)胆碱能毒蕈碱受体M1；(4)组织胺能受体H1；以及(5)多巴胺能受体D4(与D1、D2和D3的结合力却较低)等。第10页，共53页，2023年，2月20日，星期二利培酮（Risperidone）1⑴有很强的抗5-羟色胺能、抗多巴胺能和抗肾上腺素能作用（Leysen等1988），对5-HT2受体的阻滞作用大于对D2受体的阻滞作用，无抗胆碱能作用；⑵口服吸收快，分布迅速，Tmax为2h。代谢分快、慢两型，快速型生物利用度100％（原药66％），蛋白结合率88％，慢速型生物利用度约77％（原药82％），蛋白结合率77％，5-6天达稳态血浓度，主要活性代谢产物9-羟利培酮；⑶推荐治疗量2～6mg/d（Lemmens等1999），T1/2为3.2～24h（Byerly&DeVane1996），可1～2次/日服药；第11页，共53页，2023年，2月20日，星期二利培酮（Risperidone）2⑷服1mg利培酮，快速型Cmax为12.6±3.6ng/ml，慢速型Cmax为18.6±6.6ng/ml，一周后从尿液排泄70％，从粪便排泄14％。⑸对精神分裂症阳性、阴性症状及情感症状均有效，可试用于难治性病例；⑹体重增加的风险低于氯氮平及奥氮平，TD风险低于第一代抗精神病药，但剂量>6mg/d时EPS发生率升高；⑺可使血清催乳素水平明显升高，可致嗜睡及体位性低血压。第12页，共53页，2023年，2月20日，星期二奥氮平（Olanzapine）1(1)选择性影响中脑腹侧被盖区，与多种受体有亲和力，以5-HT2a和D4为甚；(2)T1/2为30小时，治疗剂量10～20mg/d，因具镇静作用，适于晚间服药；(3)急性期治疗，疗效大于或等于氟哌啶醇，尤其适于有阴性或抑郁症状者；(4)有对照研究示，可用于预防症状恶化的维持治疗；第13页，共53页，2023年，2月20日，星期二奥氮平（Olanzapine）2可用于难治性病例，但若氯氮平也无效者，一般也较难显效；无TD风险，EPS发生率低，高剂量时偶有轻微的静坐不能；可使血清催乳素水平轻度上升，体重增加明显是其主要不良反应第14页，共53页，2023年，2月20日，星期二奎硫平（Quetiapine）对5-HT2受体有中度阻滞作用，对D1/D2均有亲和性，对α2受体阻滞作用较弱，对胆碱能M受体无明显亲和性（Saller&Salama1993）；有效剂量150～800mg/d，推荐剂量50~750mg/d；T1/2为3～6h，故需2～3次/日投药（Fulton&Gor1995，Fleischhacker等1995）；对急、慢性S的症状均有疗效，并有预防复发作用；TD风险小，EPS发生率低，不影响血清催乳素水平；不良反应有嗜睡、头晕、体重增加及体位性低血压。第15页，共53页，2023年，2月20日，星期二

表1部分抗精神病药的受体作用

D25-HT2M1H1α1α2氯氮平+++++++++++++++++++奥氮平+++++++++++++++++－奎硫平+++++－+++++++++利培酮++++++++－+++++++氟哌啶醇++++++－++－第16页，共53页，2023年，2月20日，星期二表2第二代药用于急性期S的推荐剂量

药物初发用量（mg/d）复发用量（mg/d）氯氮平100～200300～600奥氮平5～1010～20奎硫平200～400300～750佐坦平100100～300阿咪舒比利300～400400～1200色亭哚尔8～1012～20利培酮2～44～10齐哌西酮40～6040～160色亭哚尔8～1012～20第17页，共53页，2023年，2月20日，星期二表3第二代抗精神病药已知的常见不良反应氯氮平：体位性低血压、镇静、心动过速、体重增加明显、流涎、便秘、抽搐发作、可致0.5～0.8％患者白细胞减少。利培酮：EPS（高剂量时）、疲倦、目眩、可致血清催乳素水平升高奥氮平：嗜睡、便秘、体重增加明显、口干、视力模糊。奎硫平：嗜睡、头痛、视力模糊。佐坦平：镇静作用，体位性低血压，肝诱导酶激活作用。阿咪舒必利:失眠、焦虑、激越、便秘、恶心、口干。齐哌西酮：体重轻微增加，大剂量时可致Q-T间期延长。色亭哚尔：头痛、关节痛、视力模糊、Q-T间期延长、射精量下降。第18页，共53页，2023年，2月20日，星期二

急性期的治疗一、初发病例的处理二、持续期复发病例的处理三、APA对急性期治疗的推荐第19页，共53页，2023年，2月20日，星期二表4

对初发精神分裂症患者“治疗延搁”的研究主要作者（年代）地区样本ｎ诊断标准治疗延搁(周)Johnston（1986）伦敦253ICD-926%>52Birchwood（1993）伯明翰128ICD-930Loebel（1992）纽约70RDC52Haas&Sweeney（1992）纽约71DSM-III-R99Haffner（1993）德国267ICD-9110Beiser（1993）温哥华72DSM-III56McGorry&Singh（1995）墨尔本60DSM-III-R74Larsen（1998）挪威43DSM-III-R114Craig（2000）纽约155DSM-IV14第20页，共53页，2023年，2月20日，星期二

对精神科初诊患者

需排除和鉴别的一些躯体疾病? 药物滥用及中毒反应

?内分泌障碍

?营养代谢障碍

?癫痫（尤其是颞叶癫痫）

?中枢神经系统的肿瘤

?亨廷顿病

?系统性红斑狼疮

?神经梅毒

?肝豆状核变性

?艾滋病第21页，共53页，2023年，2月20日，星期二若经几周治疗后疗效仍不充分的患者，建议采取下述几个步骤1.首先测定血药水平2.重新考虑诊断问题3.超常规增量要慎重4.疗效观察要有耐心

第22页，共53页，2023年，2月20日，星期二

疗效不显时：增量？更换？联用？

如下办法值得推荐：（1）用明确规范的文字观察记录，最好包括症状量表评定结果，来证明这些残留靶症状的确存在，并描述和评估其频度和严重度；（2）一次只作一种选择，换药或增量，这可以弄清今后症状改善或恶化的具体原因，也便于观察和处理药物的不良反应；（3）复习患者既往治疗，家族中有无类似患者及其有效用药史，由此确定哪种特异治疗对他更有益；（4）正在服用多种药物的患者，很难勉强他们停掉其中的任何一种。这时临床医师如果依据充分，要与患者的照料者（今后可能是长期的）通过洽谈取得一致，再共同说服患者同意接受新的治疗计划。第23页，共53页，2023年，2月20日，星期二表5精神分裂症初发后复发的随访研究作者年代随访时程复发率（年）（%）Kane19823.569Rabiner1986129Crow1986255Prudo＆Blum1987580McCreadie1988,1992570Rajkumar＆Thara1989359Zhang19941.535Linszen19941.517Robinson1999582第24页，共53页，2023年，2月20日，星期二

美国精神科学会对急性期治疗的推荐1.作一次精神科的全面评估，要作常规的体格检查、精神状况检查、神经科检查及必要的实验室检查，评估中尤其要重视该急性病例有无存在自杀或暴力倾向；

2.选择合适的治疗场所/设施，条件是该场所既能提供安全性照料或监护、又能有效地开展包括特殊治疗（如ECT）在内的各种生物心理社会干预；

3.与家庭建立治疗合作关系，向病人及其家庭成员提供适合他们理解能力的相关知识，特别是关于药物治疗的预期效果及不良反应的充分信息；

4.急性期抗精神病药的选择，抗精神病药几乎对所有的急性发作的精神分裂症患者都是用药指征，若患者对某种药物有特殊的禁忌征，则应尽可能不用该药；

5.电休克及其它躯体治疗第25页，共53页，2023年，2月20日，星期二抗精神病药的不良反应一、EPS九、对造血系统的影响二、TD十、对肝脏的作用三、镇静作用十一、对皮肤和眼的作用四、体重增加十二、恶性综合征五、内分泌作用十三、药物过量六、性功能障碍十四、猝死七、抽搐发作十五、药物相互作用八、植物NS的不良反应十六、第二代药的不良反应第26页，共53页，2023年，2月20日，星期二表6部分抗精神病药标准剂量10周治疗后的体重变化

——摘自Allison等（1999）的研究药物（英文名）95%可信区限内体重变化范围（Kg）氯氮平（Clozapine）3.2～6.0奥氮平（Olanzapine）4.0～4.5美索达嗪（Mesoridazine）1.5～5.4甲硫达嗪（Thioridazine）1.5～5.4色亭哚尔（Setindole）2.0～4.5氯丙嗪（Chlorpromazine）1.0～4.0利培酮（Risperidone）1.6～2.8氟哌啶醇（Haloperidol）0.3～1.9氟奋乃静（Fluphenazine）－0.8～1.5齐哌西酮（Ziprasidone）－0.5～0.5吗啉啶醇（Molindone）－2.5～1.5安慰剂组（Placebo）－1.6～0.1第27页，共53页，2023年，2月20日，星期二精神分裂症的电休克治疗一、目标及效能二、不良反应及并发症三、禁忌症四、实施方法及注意事项五、改良电休克治疗及其实施要素六、作用机制的近代探讨第28页，共53页，2023年，2月20日，星期二疗效差或部分有效者的处理一、“难治性”病例的概念二、高剂量治疗三、更换药物四、氯氮平的选择五、联用其它抗精神病药的不同观点六、其它联合治疗第29页，共53页，2023年，2月20日，星期二“难治性”病例的概念特指对精神分裂症患者，予至少二种第一代抗精神病药，足剂量（相当于氯丙嗪400～600mg/d的等效剂量）、足疗程（4～6周）分别应用后，仍无明显效果者。第30页，共53页，2023年，2月20日，星期二APA的推荐一线选择——任一种第一代或第二代抗精病药物品种（不含氯氮平）单药治疗；二线选择——氯氮平或任一种未首选的第一代或第二代抗精神病药物品种单用；三线选择——ECT单用或联用，对上述已用药物不作是否联用的限制。第31页，共53页，2023年，2月20日，星期二长期治疗的问题一、依从性问题二、维持治疗的指征三、维持治疗的药物剂量四、间断给药法的可行性五、第二代药用于维持治疗的可能性第32页，共53页，2023年，2月20日，星期二表7抗精神病药治疗中常见的不依从因素

1.与患者相关的因素缺乏充分的信息症状的严重程度自知力丧失否认机制并发疾病（如药物滥用）

2.与治疗有关的因素药物不良反应不充分的治疗合作关系取药不方便

3.环境因素社会支持不充分资金短缺未予充分评估第33页，共53页，2023年，2月20日，星期二表8对增进依从可能性的整体干预策略

（——摘自Fenton等，1997）1.评价患者依从行为的既往史及各种风险因子，包括药物滥用、经济状况或其它现实问题。2.花时间进一步充分了解患者的生活目标、个人兴趣以及认知心理学上的各类问题，通过旨在促进自我认识的会谈提供个体化的支持。3.为患者创造一种有利于治疗的氛围，对如何用药取协商的态度，可公开提出和讨论有关建议，对所推荐的治疗方案多数情况下用不着隐瞒。4.有时采用一种非权威方式，让患者对用药产生兴趣，甚至具体告诉他要服多大剂量，会有什么效果。鼓励患者主动参与治疗过程，如果可能，允许患者自行调整药量。第34页，共53页，2023年，2月20日，星期二5.在药物种类及剂量的选择中要达到最佳效果及最小不良反应，认真地对待所有已出现的不良反应，积极地处理之，并给予真切地关注。6教育患者及其亲属，了解疾病产生的原因主要是生物学上目前人为不能控制的潜在因素，如何预防复发以及识别药物不良反应等相关知识。7.动用社区的支持源，包括家庭成员、朋友、邻居及同事，如果需要，可指定监护人观察和督促患者的服药情况。8.如果患者存在有解体症状或发生健忘/遗忘问题，可采用改善认知及增强记忆的策略。9.当患者因为疾病严重而不能很好配合治疗时，可通过法律允许的途径施行干预。10.如果患者实在不愿遵从而且固执地坚持觉得有权利如此，个案管理者为了今后能建立长期持久的治疗合作关系，可暂时允许按他的意愿办。第35页，共53页，2023年，2月20日，星期二阴性症状的处理一、阴性症状的鉴别二、疾病亚型与缺陷症状三、第二代抗精神病药能改善阴性症状？四、其它药物对策——

氯氮平等第二代抗精神病药左旋多巴(L-dopa)

单胺氧化酶抑制剂司来吉林（Selegiline）超高剂量的谷氨酸或环丝酰胺（一种抗结核药）

第36页，共53页，2023年，2月20日，星期二认知缺损的评估及处理一、认知缺损的评估二、第二代抗精神病药物的作用三、认知矫正及认知疗法四、有待发展的策略第37页，共53页，2023年，2月20日，星期二认知重建及认知疗法目前用于S的认知治疗大致有二类，即认知重建（cognitiveremediation）和认知心理治疗（cognitivetherapy），二者不仅治疗目标及方法不同，而且所基于心理学理论的背景也不尽一样。第38页，共53页，2023年，2月20日，星期二

认知重建的靶目标，是针对精神分裂症患者的认知缺损，涉及信息的传入接收及理解判断过程，包括抽象思维不能、记忆问题、醒觉缺失、注意缺损、计划不能及决策力受限等。其重建方法多采取反复操作的技能学习和训练，通过神经心理学和社会功能二方面的测评，对患者认知缺损予以量化分级，安排与之相关的学习课程和亚程序。实施中，可运用有同类缺损患者一起参加的集体治疗方法，也可分阶段突出重点的个别化训练。通过重建训练，提高患者的认知执行能力，并改善社交和其它方面的功能，进而受益于其它的治疗。认知重建法的对象多选择疾病慢性期以阴性症状为主的精神分裂症患者。第39页，共53页，2023年，2月20日，星期二

认知治疗的目标是纠正精神分裂症康复期患者的认知歪曲（cognitiondistortion），涉及信息加工过程或选择过程，如患者可能存在的包涵过广（overinclusion）或具体化（concretization）等思维形式障碍，也包括对幻觉、妄想等歪曲体验的发现和纠正。其治疗方法是通过反复地个别交谈，耐心而非操之过急地启发患者潜在的正确思维，并向其提供可理解的、合乎逻辑的解释，让患者在多种备选方案中思考选择，循序渐进地动摇患者以自己为中心看待外界环境的歪曲认知，逐步提高领悟能力，最终缓解和消除症状。这种类似Beck认知疗法的适应对象，多为处于疾病稳定期尚残留部分阳性症状、且病前受教育程度较高、有部分自知力的精神分裂症患者。第40页，共53页，2023年，2月20日，星期二对认知治疗的评价

当然，上述二种认知治疗施用的前提，均应在有适当抗精神病药物应用的同时，作为一类辅助疗法而开展。APA（1997）指出，虽然认知疗法及重建技术正展示着良好前景，但迄今尚无设计良好的对照研究来证实其效能，又由于这类技术本身仍有待改进，因此不宜作为常规临床应用。第41页，共53页，2023年，2月20日，星期二影响治疗和疗效的因素一、精神科的临床特征二、人口学及心理社会变量三、合并药物滥用或躯体疾病四、治疗设施选择的影响因素第42页，共53页，2023年，2月20日，星期二精神科的临床特征初次发作抑郁症状自杀的风险暴力行为精神病所致的多饮症第43页，共53页，2023年，2月20日，星期二人口学及心理社会变量老年人文化因素性别与妊娠无家可归问题心理社会应激源监禁与管教所问题

第44页，共53页，2023年，2月20日，星期二治疗设施选择的影响因素（一）对患者自伤或伤人的保护;（二）患者对外界支持的需要；（三）患者配合治疗的能力;（四）患者对某一治疗的特殊需要（如ECT）；（五）患者由于并存躯体疾病或神经科疾病，需要特殊的治疗；（六）适于采用心理社会支持，能够了解有关临床状态及治疗效应的重要信息；（七）患者及家庭的意愿。第45页，共53页，2023年，2月20日，星期二心理社会干预的策略一、心理社会干预和社区康复二、心理社会干预效果评估研究的新进展三、美国“精神分裂症患者结局研究小组”（SPORT）的推荐第46页，共53页，2023年，2月20日，星期二SPORT的推荐—心理治疗1.基于心理动力学模式（即对潜意识材料的解释并注重于转换及退行等理论的疗法）的各类个别心理治疗及集体心理治疗方法，都不应该用于精神分裂症的治疗。2.对既实用且特异性良好的一些个别及集体心理疗法应予推荐。包括支持、教育、行为及认知技能训练等方法，重点使用于具特别功能缺