治疗学研究的评价

治疗学研究的评价第1页/共62页EvaluationofPrimaryEndpoints勤奋严谨求实创新100%——陈霞课件第2页/共62页PrimaryEndpoints勤奋：工作量（脑力，体力）严谨：“字斟句酌”求实：实事求是创新：独立思考——陈霞课件第3页/共62页SecondaryEndpointsAreyouprofessional?PaperLayoutInputmannerFontReferences…

——陈霞课件第4页/共62页Mostcommoncontents真实性评价治疗性研究是否采用了真正的随机对照试验是否采用了真正的随机是否采用盲法组间基线状态是否可比是否报告了全部研究结果是否对所有纳入对象完成了所有治疗第5页/共62页Mostcommoncontents重要性评价临床意义评价试验结果的统计学显著性检验临床经济学评价实用性评价研究对象的特点是否仔细描述？治疗方法是否可行？第6页/共62页文章的题目和摘要第7页/共62页题目和摘要盐酸美金刚治疗阿尔茨海默病多中心随机对照临床试验标明RCT，MEDLINE不会自动归为RCT1990’只有一半的文章标有RCT1999，Cochrane的参与使未标RCT的文章重新标注有100,000篇第8页/共62页证据的强度等级

系统综述/Meta-分析多中心、随机、对照试验（RCT）队列研究病例对照研究横断面研究病例报告第9页/共62页文章的前言第10页/共62页前言美金刚、阿尔茨海默病、多奈派齐金标准1999年3月至2000年8月全国6个中心、随机、对照轻度、中度有效性、安全性第11页/共62页前言国外临床试验提示公认、金标准赫尔辛基宣言要求生物医学研究进行人体试验应建立在充分了解科学文献基础之上符合伦理的、必要的试验试验的创新性，目前尚无这方面的研究第12页/共62页GCPGoodClinicalPractice(GCP)药物临床试验质量管理规范药品优良临床试验规范（台湾）第13页/共62页赫尔辛基宣言

全称《世界医学协会赫尔辛基宣言》，该宣言制定了涉及人体对象医学研究的道德原则，是一份包括以人作为受试对象的生物医学研究的伦理原则和限制条件，也是关于人体试验的第二个国际文件，比《纽伦堡法典》更加全面、具体和完善

赫尔辛基宣言在第18届世界医学协会联合大会（赫尔辛基，芬兰，1964年6月）采用，并在下列联合大会中进行了修订：

•第29届世界医学协会联合大会，东京，日本，1975年10月

•第35届世界医学协会联合大会，威尼斯，意大利，1983年10月

•第41届世界医学协会联合大会，,香港，1989年9月

•第48届世界医学协会联合大会，SomersetWest,南非，1996年10月

•第52届世界医学协会联合大会，爱丁堡，苏格兰，2000年10月

•第59届世界医学协会联合大会，首尔，韩国，2008年10月

第14页/共62页GCP的核心

充分保护受试者的权益和保障其安全。（伦理性）试验资料完整、准确、公正、结果科学可靠。（科学性）第15页/共62页对象与方法研究对象第16页/共62页样本量的计算科学和伦理原因以及临床和统计学间的均衡小样本的研究受试者纳入过少常会得出各干预组间无差异的错误结论非劣效试验需要足够的样本量临床价值的差异很小,需大样本试验去验证。第17页/共62页研究对象纳入标准、排除标准年龄、性别、临床诊断和合并症等人口和地域特征，试验结果的外表真实性研究对象的征集方法，推荐或自荐第18页/共62页排除标准多数文章没有排除标准25%的RCT没有报告排除标准NIH最优秀的8个RCT排除标准平均31条影响试验结果的因素保护病人安全的因素不能同时参加多项试验妊娠妇女第19页/共62页GCP－知情同意知情同意：指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明知情同意书：指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明第20页/共62页GCP－知情同意自愿的，可随时退出试验保护受试者的隐私试验目的、试验的过程与期限、检查操作、受试者预期可能的受益和风险，告知受试者可能被分配到试验的不同组别必须给受试者充分的时间以便考虑是否愿意参加试验，对无能力表达同意的受试者，应向其法定代理人提供上述介绍与说明。知情同意过程应采用受试者或法定代理人能理解的语言和文字，试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和相应的补偿第21页/共62页GCP－知情同意其他事项：研究的相关单位：如申办方、研究方一式两份研究者电话号码什么时候进行知情同意什么是受试者的受益怎样才算有充足的时间考虑让受试者了解其他的替代疗法第22页/共62页GCP－知情同意知情同意应考虑的法律要素：受试者自愿参加受试者信息保密对研究造成伤害的治疗及赔偿第23页/共62页对象与方法研究设计第24页/共62页研究设计美金刚获得SFDA注册批准——IV期临床背景和地点影响试验的外部真实性清楚报告研究是在一个中心或几个中心进行(多中心试验)每组干预措施的精确细节及其实施时间及方法第25页/共62页试验干预措施采用随机分组与盐酸多奈哌齐对照详细描述安慰剂的特征及如何伪装描述干预措施的实施者也很重要,因为他可能是干预措施的一部分例如对于外科干预措施,除了手术过程以外,外科医生的数量、培训及其经验都应详细描述。第26页/共62页随机分配理想状况下,病人应在不可预知的机遇基础上分配到各组每个病人在被分配前接受每种治疗的概率是可知的,但实际接受哪种治疗由机遇决定而不可预测随机数字表或计算机随机生成程序等简单随机、区组、分层等分配隐藏第27页/共62页盲法干预设盲：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序，单盲，双盲药物编盲盲底的保存双盲的实现模拟剂的要求双模拟技术胶囊技术：为达到双盲的目的，可将试验用药（包括试验药、对照药、安慰剂）分别装入外观相同的胶囊。但应首先证明药物在装入胶囊后与原剂型药物生物等效。第28页/共62页双盲双模拟技术28甲组病人乙组病人

活性药片安慰剂片安慰剂胶囊

活性胶囊第29页/共62页对照试验对照的类型：空白对照安慰剂对照阳性药物剂量对照第30页/共62页安慰剂对照目的：克服研究者、受试者、参与评价疗效和安全性的工作人员等由于心理因素所形成的偏倚要求：双盲第31页/共62页安慰剂对照的优点能可靠地证明受试药物的疗效可检测受试药的“绝对”有效性和安全性具有较高的效率，只需要较小的样本量能最大限度地减少受试者和研究者的主观期望和偏倚第32页/共62页安慰剂对照的缺点

伦理学方面可能中途退出试验，影响试验质量研究人群无代表性，试验结果的通用性就会出现问题

第33页/共62页安慰剂对照的适应范围

安慰剂对照不用于急性、重症或有较严重器质性病变的患者，常用于轻症或功能性疾病的患者一种新药用于尚无已知有效药物可以治疗的疾病进行临床试验时加强伦理性，可以对每个受试者都给予一种标准药物治疗Ⅰ期耐受性试验第34页/共62页阳性药对照试验优效性检验等效性检验非劣效性检验第35页/共62页阳性药物对照的优点符合伦理性，能减少由于缺乏药物作用而退出的受试者当试验结果表明受试药优于阳性对照药，那么，基于对阳性对照药疗效和安全性方面的认识，则更能肯定受试药的疗效和安全性第36页/共62页阳性药物对照的缺点需要较大的样本量，才能检出两药之间的差别不能检测受试药的“绝对”有效性和安全性第37页/共62页阳性药物的选择

（同类可比，公认有效）国家正式批准上市应用广泛、安全性及疗效确切首先选择作用机制相同的产品其次选择作用机制类似的品种最后选择治疗相同适应症的品种第38页/共62页对象与方法有效性评估第39页/共62页主要结局指标和次要结局指标主要结局指标是预设的最重要的指标,用于估算样本含量。不推荐多个主要结局指标次要结局指标包括一些未预料到或计划外的干预措施效果次要结局指标可有多个评价应使用已有的有效量表或公认的指南,作者应描述量表的出处和特征。第40页/共62页有效性指标是否反映疾病的临床特征和病理生理的变化是否对疗效有一定的敏感性和特异性是否适合研究的流程图没有潜在的天花板和地板效应（ceilingorflooreffects)第41页/共62页对象与方法安全性评价第42页/共62页安全性测量的方法不良反应安全的实验室检查生命体征和心电图毒性反应第43页/共62页不良事件不良事件（AdverseEvent），病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系严重不良事件（SeriousAdverseEvent），临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件第44页/共62页对象与方法统计学处理第45页/共62页统计学评价正版统计学软件计数资料计量资料95%可信区间p值——应该是具体值p=0.001而不是p<0.05第46页/共62页结果一般资料第47页/共62页一般资料试验对象的筛选入组和排除脱落：不良事件、失访、退出完成：评价疗效人群、评价安全性人群有无违背原则事件基线状态人口学疗效和安全性第48页/共62页结果有效性第49页/共62页有效性比较组内比较组间比较亚组比较子量表分析第50页/共62页Tables第51页/共62页Tables第52页/共62页研究过程受试者每阶段的流程(强烈推荐图表法)。尤其应报告每组随机分配的研究对象例数、接受预定治疗例数、完成研究计划及进行主要结局指标分析的例数描述实际研究与计划书的偏差及原因。第53页/共62页结果安全性第54页/共62页安全性评价不良事件有无严重不良事件不良事件与药物的关系持续时间处理转归实验室数据生命体征和心电图第55页/共62页讨论第56页/共62页讨论的评价概述主要结果分析和解释可能的机制与其他已发表研究的相关结果进行比较本研究的局限性(以及为减小和弥补这些局限而采用的措施)简要适当总结该研究对临床和科研的意义是否具有推广性将来的工作第57页/共62页结论-研究目的和方法这是一个随机、对照、非盲法研究旨在开拓美金刚的适应症范围，同时提高美金刚的市场知晓度比较详尽准确地介绍了研究对象、干预措施和研究方法随访期16周，可以体现与治疗相关的症状改善，但不能作为病情改善的研究依据疗效指标涵盖了AD的主要症候群，反映病情全貌，但敏感