2014年十七章-合成抗菌药分析

2014年十七章-合成抗菌药分析第一页，共53页。第一节喹喏酮类药物的分析一、化学结构与性质R1OCOOH12345678NR2R3R4R5X4-喹诺酮吡啶酮酸第二页，共53页。【发展概况与分代】

分代代表药

第一代(1962-1969)

萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)

吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)

诺氟沙星(norfloxacin)

(氟喹诺酮类)

第四代(1997-)

莫西沙星(moxifloxacin)

(新型氟喹诺酮类)第三页，共53页。

萘啶酸第一代喹诺酮类抗菌药第四页，共53页。

吡哌酸第二代喹诺酮类抗菌药第五页，共53页。第三代喹诺酮类抗菌药氟喹诺酮类6位引入氟原子，7位引入哌嗪基诺氟沙星第六页，共53页。左氧氟沙星第七页，共53页。1.酸碱两性:含有羧基和碱性氮原子，故显酸碱两性，易溶于酸和碱。R1OCOOH12345678NR2R3R4R5X理化性质第八页，共53页。3.旋光性：左氧氟沙星具有旋光性，氧氟沙星、环丙沙星等无旋光性。4.分解反应：遇光照可分解，使用前后均应注意避光。2.紫外吸收光谱特征第九页，共53页。5.与金属离子络合反应:极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物

3,4-位羧基和羰基R1OCOOH12345678NR2R3R4R5X第十页，共53页。二、鉴别试验1.与丙二酸的反应

喹诺酮类药物为叔胺化合物，与丙二酸在酸酐中共热时，有棕色、红色、紫色或蓝色呈现。R1OCOOH12345678NR2R3R4R5X第十一页，共53页。示例:

ChP2010诺氟沙星乳膏的鉴别

【鉴别】

取含量测定项下供试品溶液5ml，置水浴上蒸干，残渣中加丙二酸约50mg与酸酐1ml,在水浴中加热约10分钟，溶液显红棕色。第十二页，共53页。2、紫外-可见分光光度法3、薄层色谱法4、高效液相色谱法5、红外光谱法第十三页，共53页。三、特殊杂质检查有关物质:工艺杂质、降解产物ChP2010检查喹诺酮类药物有关物质主要采用HPLC法第十四页，共53页。1.右氧氟沙星；2.左氧氟沙星配合交换手性流动相法：手性配位体与金属离子生成配合物，与对映体发生交换，生成一对可逆的非对映体复合物。左氧氟沙星光学杂质（右氧氟沙星）的检查第十五页，共53页。四、含量测定非水溶液滴定法紫外分光光度法高效液相色谱法第十六页，共53页。（1）非水溶液滴定法ChP2010吡哌酸的非水溶液滴定测定

【含量测定】取供试品约0.2g，精密称定，加冰醋酸20ml溶解后，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显纯蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于30.33mg的C14H17N5O3。第十七页，共53页。（2）紫外分光光度法ChP2010诺氟沙星乳膏含量的UV测定。第十八页，共53页。（3）高效液相色谱法盐酸洛美沙星：戊烷磺酸钠离子对HPLC测定左氧氟沙星：高氯酸钠离子对HPLC测定第十九页，共53页。第二节磺胺类药物分析

磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元–使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制.第二十页，共53页。(1)基本结构——对氨基苯磺酰胺芳伯氨基磺酰胺基一、化学结构与性质极弱碱性弱酸性第二十一页，共53页。磺胺嘧啶（SD）嘧啶环第二十二页，共53页。磺胺甲噁唑（SMZ）5-甲基异噁唑第二十三页，共53页。(2)理化性质性状本类药物多为白色或类白色结晶性粉末。在水中几乎不溶，溶于盐酸或氢氧化钠溶液，易溶于乙醇、丙酮。第二十四页，共53页。（2）熔融变色不同的磺胺类药物以直火加热熔融后，可呈现不同的颜色。如磺胺可显紫蓝色，磺胺嘧啶显红棕色等。第二十五页，共53页。3.具有酸碱两性碱性酸性pKa:7~8第二十六页，共53页。4.芳伯胺基反应重氮化-偶合反应氧化反应第二十七页，共53页。5.磺酰氨基的反应沉淀反应第二十八页，共53页。6

.苯环上的反应卤代反应第二十九页，共53页。含氮杂环在酸性条件下，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应7.取代杂环的特性第三十页，共53页。1、金属离子的取代反应与硫酸铜的成盐反应活泼HNaOH↓草绿噁磺胺嘧啶↓黄绿→↓紫色二、鉴别试验第三十一页，共53页。2、重氮化—偶合反应芳伯氨基偶氮化合物~猩红色橙黄色β-萘酚第三十二页，共53页。第三十三页，共53页。3.钠盐反应4.高效液相色谱法5.红外分光光度法第三十四页，共53页。一般杂质：氯化物、炽灼残渣、重金属。酸度溶液的澄清度与颜色特殊杂质三、杂质检查第三十五页，共53页。四、含量测定高效液相色谱法滴定法：非水溶液滴定法、永停滴定法第三十六页，共53页。高效液相色谱法示例：ChP2010复方磺胺嘧啶片含量的HPLC测定流动相：乙腈-0.3%醋酸铵（20:80）第三十七页，共53页。

ChP2010规定磺胺嘧啶钠、磺胺嘧啶锌、磺胺甲噁唑、磺胺多辛和磺胺醋酰钠等原料药和制剂、磺胺嘧啶原料药采用永停滴定法。2.永停滴定法

（亚硝酸钠滴定法）第三十八页，共53页。【含量测定】精密称定磺胺多辛约0.6g，置烧杯中，加水40ml与盐酸溶液(1→2)15ml，置电磁搅拌器上，搅拌使溶解，再加溴化钾2g，插入铂-铂电极后，将滴定管的尖端插入液面下约2/3处，用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。磺胺多辛第三十九页，共53页。3.非水溶液滴定法磺胺异噁唑原料药及片剂第四十页，共53页。磺胺异噁唑片【含量测定】取磺胺异噁唑片20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于磺胺异噁唑0.5g)，加二甲基甲酰胺40ml使溶解，加偶氮紫指示液3滴，用甲醇钠滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液恰显蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml甲醇钠滴定液(0.1mol/L)相当于26.73mg的C11H13N3O3S。第四十一页，共53页。一、典型药物的结构二、化学性质：酸碱两性、芳伯氨基反应、磺酰胺的反应三、鉴别：硫酸铜（黄绿-紫）；芳香第一胺（猩红）四、含量测定：HPLC、非水溶液滴定法、永停滴定法第四十二页，共53页。具有丙二酸呈色反应的药物是：诺氟沙星磺胺嘧啶磺胺甲恶唑司可巴比妥盐酸氯丙嗪第四十三页，共53页。下列含量测定方法,磺胺类药物未采用的是:高效液相色谱法溴酸钾法永停滴定法非水溶液滴定法亚硝酸钠滴定法第四十四页，共53页。亚硝酸钠滴定法测定磺胺甲恶唑含量时,ChP2010选用的指示剂或指示终点的方法是：永停法外指示剂法内指示剂法淀粉碘化钾-淀粉第四十五页，共53页。与硫酸铜生成草绿色沉淀的是

A、磺胺甲噁唑

B、磺胺嘧啶

C、甲氧苄啶

D、磺胺异噁唑

E、磺胺醋酰钠第四十六页，共53页。多选题：磺胺类药物的鉴别方法有

A.Kober反应

B.重氮化-偶合反应

C.与硫酸铜的沉淀反应

D.Marquis反应

E.茚三酮反应第四十七页，共53页。喹诺酮类药物采用的鉴别方法有：硫酸铜反应红外分光光度法高效液相色谱法丙二酸反应紫外分光光度法多选题：第四十八页，共53页。喹诺酮类药物的含量测定法有：A.非水溶液滴定法B.紫外分光光度法C.高效液相色谱法D.荧光分光光度法E.配位滴定法第四十九页，共53页。磺胺类药物的鉴别方法:红外光谱法烯丙基的反应与硫酸铜的反应三氯化铁反应芳香第一胺反应第五十页，共53页。具有酸碱两性的药物有:磺胺嘧啶磺胺异恶唑吡哌酸依诺沙星硫喷妥钠第五十一页，共53页。盐酸左氧氟沙星胶囊含量测定:取装量差异项下的内容物,混匀,精密称定,(约相当于左氧氟沙星40mg),置100ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过。精密量取续滤液10ml，置100ml容量瓶中，用0.1mol