第二章第一节镇静催眠药

人体神经系统现在是1页\一共有82页\编辑于星期一神经系统中枢神经脑：延髓、脑桥、中脑、间脑、小脑、大脑脊髓周围神经按解剖分脑神经（12对）脊神经（31对）按功能分感觉（传入）神经运动（传出）神经躯体运动神经（支配骨骼肌）植物性神经（支配内脏器官）：

I-嗅II-视III-动眼IV-滑车V-三叉VI-展VII-面VIII-前庭IX-舌咽X-迷走XI-副XII-舌下颈N8对，胸N12对，腰N5对，骶N5对，尾N1对植物性神经交感神经副交感神经现在是2页\一共有82页\编辑于星期一第一节镇静催眠药Sedative-hypnotics现在是3页\一共有82页\编辑于星期一镇静剂：使人安静思睡催眠药：诱发正常睡眠现在是4页\一共有82页\编辑于星期一镇静催眠药分类及市场2005年，全球镇静催眠药

市场份额为38亿美元，年增长率为11%。目前，临床用镇静催眠药

主要包括巴比妥类(第一代)、苯二氮卓类(第二代)及非苯二氮卓类(第三代)三类。第三代非苯二氮卓类药物如咪达唑仑(midazolam)、唑吡坦(Zolpidem)和佐匹克隆（Zopiclone）占全国镇静催眠药市场90%。扎来普隆（Zaleplon）和右旋佐匹克隆是由美国最先研发的两种新型安全高效的产品。江苏徐州恩华药业，浙江杭州赛诺菲-民生制药公司，上海罗氏制药，占有全国镇静催眠药

近8成的市场。现在是5页\一共有82页\编辑于星期一现在是6页\一共有82页\编辑于星期一现在是7页\一共有82页\编辑于星期一一、现在是8页\一共有82页\编辑于星期一1重点：异戊巴比妥的命名、性质和代谢通用名：异戊巴比妥Amobarbital化学名：5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮;5-乙基-5-异戊基-巴比妥酸；CASNo.57-43-2;64-43-7(钠盐)添加氢：在母环上引入结构特征时而外加的额外氢AddedHydrogen，有三种形式●取代基引入形成的加氢●官能团引入形成的加氢●指示键饱和形成的加氢现在是9页\一共有82页\编辑于星期一取代基引入形成的加氢由取代基的引入而产生的额外氢称为加氢，用此氢所在的位次加“hydro”表示，如：米力农（一种血管扩张剂）系统命名中的1，6-dihydro-，中文译为1，6-二氢。1，6-二氢-2-甲基-6-氧代-3，4′-二吡啶-5-甲腈米力农化学结构与命名现在是10页\一共有82页\编辑于星期一米力农定义加氢原则：在选择5位氰基作为官能团后，羰基作为取代基在6位引入，使1、6位加二氢，书写为：1，6-二氢-6-氧代加氢现在是11页\一共有82页\编辑于星期一官能团引入形成的加氢由官能团的引入而产生的额外氢也称为加氢或者称为新标氢，用官能团的位次加括号，括号内用此氢所在的位次后跟斜体大写H表示，如：氨力农系统命名中的6（1H）-酮。氨力农化学结构与命名5-氨基-3，4′-二吡啶-6（1H）-酮现在是12页\一共有82页\编辑于星期一氨力农定义加氢原则：羰基作为官能团在6位引入，使1位加氢，书写为：6（1H）-酮加氢现在是13页\一共有82页\编辑于星期一键饱和形成的加氢基本骨架上双键饱和形成加氢。也用此氢所在的位次加“hydro”表示，如：硝苯地平系统命名中的1，4-dihydro-，中文译为1，4-二氢。硝苯地平化学结构与命名1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-3，5-吡啶二甲酸二甲酯6242351现在是14页\一共有82页\编辑于星期一硝苯地平定义加氢原则：基本骨架为吡啶环，其中一个双键被饱和，在1，4位各加一个氢，书写为：1，4-二氢吡啶。加氢现在是15页\一共有82页\编辑于星期一现在是16页\一共有82页\编辑于星期一现在是17页\一共有82页\编辑于星期一现在是18页\一共有82页\编辑于星期一巴比妥药物的共同性质：①弱酸性

②易水解失活③与重金属络合沉淀，鉴别④碱性条件下具有共轭性质，能紫外显色现在是19页\一共有82页\编辑于星期一（1）弱酸性，pKa为7.8，易溶于强碱溶液，能与强碱成盐。可产生內酰亚胺醇-內酰胺的互变异构，呈弱酸性，现在是20页\一共有82页\编辑于星期一巴比妥与碱液共沸可发生深度水解反应，生成碳酸钠，释放NH3↑

（2）钠盐不稳定，易水解，失去活性。水解反应受温度和pH影响，较高温度和pH值增加都使分解反应加速。所以异戊巴比妥钠注射剂通常以粉末形式密封于安瓿(ampoule)，临用时配制。现在是21页\一共有82页\编辑于星期一（3）紫色含硫巴比妥类与重金属离子反应为绿色，可与不含硫的巴比妥区别

p22现在是22页\一共有82页\编辑于星期一现在是23页\一共有82页\编辑于星期一白色现在是24页\一共有82页\编辑于星期一（4）5，5-取代巴比妥酸性条件下无紫外吸收，碱性条件下出现紫外吸收峰

（共振结构）5，5-取代巴比妥的紫外吸收pH2无电离，pH10一级电离，pH13二级电离现在是25页\一共有82页\编辑于星期一巴比妥类药物的构效关系

（1）解离常数与脂水分配系数

a.解离常数解离程度的不同，透过细胞膜和通过血脑屏障的药物量就有差异。药物分子的形式易透过细胞膜，离子的形式发生作用。现在是26页\一共有82页\编辑于星期一巴比妥药物作用涉及药理学概念—“血脑屏障”脑血管障壁（Blood-brainbarrier，简称BBB），也称为血脑屏障或血脑障壁，指在血管和脑之间有一种选择性地阻止某些物质由血进入脑的“屏障”。结构：脑毛细血管与其他部位毛细血管不同，孔非常小而且少。排列紧密，错综重叠，毛细管外部包有一层细致的细胞膜。功能：几乎不让所有的物质通过，除了氧气，二氧化碳和血糖，大部分的药和蛋白质由于分子结构过大，一般无法通过。现在是27页\一共有82页\编辑于星期一巴比妥药物作用涉及药理学概念—“细胞膜渗透”水溶性小分子药物通过细胞膜水通道，受流体静压或渗透压的影响脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过，与药物脂溶度（lipidsolubility）成正比，与浓度差成正比，与药物解离度(pKa)有关。结构特异性药物在特异性载体帮助下，选择性的通过细胞膜。现在是28页\一共有82页\编辑于星期一液态镶嵌模型现在是29页\一共有82页\编辑于星期一药物解离常数pKa：

依据药物的解离常数和未解离率可以判断药物起效快慢

巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥丙烯巴比妥异戊巴比妥戊巴比妥海索比妥pKa4.123.757.407.77.98.08.4未解离百分数0.050.025066.6175.9779.9290.91巴比妥酸和5-苯巴比妥酸分别在5位碳上保留了两个和一个氢的巴比妥，生理pH值7.4条件下，99%以上解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和通过血脑屏障，故无镇静作用；而苯巴比妥为解离的分子态占50%，易被吸收和进入大脑中枢发挥作用。而且未解离比例大的海索巴比妥的作用比苯巴比妥快。现在是30页\一共有82页\编辑于星期一b.现在是31页\一共有82页\编辑于星期一现在是32页\一共有82页\编辑于星期一现在是33页\一共有82页\编辑于星期一8.4现在是34页\一共有82页\编辑于星期一现在是35页\一共有82页\编辑于星期一巴比妥药物多在肝脏代谢；主要代谢途径是5位取代基上的氧化反应和内酰胺水解开环，再与葡萄糖醛酸和硫酸酯结合；还有N-脱烷基、2-位脱硫(2)巴比妥药物代谢:与药物作用时间关系

现在是36页\一共有82页\编辑于星期一(2)巴比妥药物代谢:C-5取代基的氧化反应在巴比妥结构C-5上，支链或不饱和取代基易被氧化成羟基，与葡萄糖醛酸形成结合物，溶于水后被排泄；直链饱和或苯环取代基不容易被氧化，代谢慢，停留时间长。长效：巴比妥和苯巴比妥中效：异戊巴比妥和环己烯巴比妥短效：司可巴比妥和戊巴比妥超短效：海索比妥和硫喷妥钠易代谢作用时间短不易代谢作用时间长现在是37页\一共有82页\编辑于星期一N上H以甲基取代起效快。C2的氧以硫取代，起效快。R1、R2为氢则无活性，应有2-5个碳链取代，或有一苯环取代；总碳数为4-8为最好。长效：直链烃或芳烃短效：支链烃或不饱和烃现在是38页\一共有82页\编辑于星期一解离度脂水分配系数

现在是39页\一共有82页\编辑于星期一2现在是40页\一共有82页\编辑于星期一3现在是41页\一共有82页\编辑于星期一现在是42页\一共有82页\编辑于星期一4现在是43页\一共有82页\编辑于星期一

本品主要作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮质细胞的兴奋性下降，产生镇静、催眠和抗惊厥作用。可产生依赖性，久用成瘾，肝功能严重减退者慎用。现在是44页\一共有82页\编辑于星期一现在是45页\一共有82页\编辑于星期一何首乌现在是46页\一共有82页\编辑于星期一地西泮去甲地西泮替马西泮奥沙西泮其他苯二氮卓药物见课本p14图2-1苯二氮卓药物结构通式由苯环和七元亚胺內酰胺环并合的母核第二代镇静催眠药代表药物-苯二氮卓药物R4现在是47页\一共有82页\编辑于星期一现在是48页\一共有82页\编辑于星期一现在是49页\一共有82页\编辑于星期一现在是50页\一共有82页\编辑于星期一现在是51页\一共有82页\编辑于星期一现在是52页\一共有82页\编辑于星期一现在是53页\一共有82页\编辑于星期一现在是54页\一共有82页\编辑于星期一现在是55页\一共有82页\编辑于星期一现在是56页\一共有82页\编辑于星期一现在是57页\一共有82页\编辑于星期一现在是58页\一共有82页\编辑于星期一母环具有内酰胺和亚胺结构，在酸碱溶液中受热易水解，生成2-甲氨基-5氯-二苯甲酮和甘氨酸。a.母环水解，开环反应，发生在七元环的1,2位和4,5位，两过程平行进行。其中4,5位开环反应可逆。b.其中4,5位开环反应可逆，口服本品，在胃酸中开环，当开环化合物进入碱性肠道环境中，又闭合成原药。因此4,5位开环反应不影响药物的生物利用度。现在是59页\一共有82页\编辑于星期一现在是60页\一共有82页\编辑于星期一代谢产物仍有活性奥沙西泮现在是61页\一共有82页\编辑于星期一现在是62页\一共有82页\编辑于星期一现在是63页\一共有82页\编辑于星期一现在是64页\一共有82页\编辑于星期一现在是65页\一共有82页\编辑于星期一神经细胞超极化而产生中枢抑制作用。现在是66页\一共有82页\编辑于星期一苯二氮卓药物作用，靶向性强，安全系数高，优于巴比妥药物放射配体结合试验证明，脑内有地西泮的高亲和力的特异结合位点苯二氮卓受体。其分布以大脑皮质为最密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓。发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症苯二氮卓药物的作用强弱、持续时间与水解开环反应发生的位置、难易程度有关。与代谢关系不大。现在是67页\一共有82页\编辑于星期一可能与减少1,2位开环有关4,5位双键被饱和或被并入四氢恶唑环，能增加抗抑郁作用1.2位被并入五元氮杂环，能增加1,2位稳定性和受体靶向性，增强镇静催眠作用现在是68页\一共有82页\编辑于星期一现在是69页\一共有82页\编辑于星期一现在是70页\一共有82页\编辑于星期一现在是71页\一共有82页\编辑于星期一现在是72页\一共有82页\编辑于星期一地西泮的经典合成路线自学1：地西泮合成路线的关键步骤？中间体？自学2：苯二氮卓药物的其他合成路线？现在是73页\一共有82页\编辑于星期一现在是74页\一共有82页\编辑于星期一苍耳子现在是75页\一共有82页\编辑于星期一3第三代镇静催眠药代表药物-非苯二氮卓药物唑吡坦现在是76页\一共有82页\编辑于星期一唑吡坦：N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪