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文档简介
第十一章化学治疗药抗菌和抗病毒真菌第1页,共144页,2023年,2月20日,星期二第一节磺胺类药物及抗菌增效剂(SulfonamidesandAntibacterialSynergists)第2页,共144页,2023年,2月20日,星期二开创了用化学药物治疗感染疾病的新纪元建立了抗代谢学说磺胺药物及其增效剂对医药的两大贡献第3页,共144页,2023年,2月20日,星期二从副作用发现新药,30年代发现了具有磺胺结构的-利尿作用-降血糖作用第4页,共144页,2023年,2月20日,星期二代表药物-磺胺嘧啶sulfadiazine第5页,共144页,2023年,2月20日,星期二★早为合成偶氮染料中间体,1908年合成,无人注意它的医疗价值★1932年,Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(盐酸盐为百浪多息,Prontosil),可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染,并次年报告了第一例用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症,引起了世界范围的极大兴趣★为克服其水溶性小,毒性大缺点,又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble),取得较好治疗效果。一、发现-百浪多息第6页,共144页,2023年,2月20日,星期二发现-基本结构推断prontosil在体内代谢成sulfanilamide而产生抗菌作用有且只有含磺酰胺的偶氮燃料有抗链球菌的作用无论是protosil或prontosilsoluble在体外无效,只有在体内有效从服药病人的尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺第7页,共144页,2023年,2月20日,星期二基本结构1932年发现染料百浪多息有抗葡萄球菌作用认为是-N=N-作用其代谢物:体内外均有活性第8页,共144页,2023年,2月20日,星期二发现-磺胺和飞速发展早在1908年就被合成—专利落空仅仅作为合成偶氮染料中间体至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物20余种在临床上使用磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺噻唑等磺胺嘧啶在脑脊液中浓度较高,对预防和治疗流行性脑炎有突触作用,使其在临床上占有一席之地第9页,共144页,2023年,2月20日,星期二作用机制微生物生长过程二氢喋啶焦磷酸酯二氢叶酸四氢叶酸嘌呤、嘧啶蛋白质细菌磺胺TMP对氨基苯甲酸PABA二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶第10页,共144页,2023年,2月20日,星期二磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶—×—二氢叶酸TMP抑制了二氢叶酸还原酶—×—四氢叶酸磺胺与PABA(对氨基苯甲酸)竞争二氢叶酸合成酶,为什么(竞争性拮抗)分子大小、电荷分布相似性第11页,共144页,2023年,2月20日,星期二选择性磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢人体作为微生物的宿主,可以从食物中摄取PABC微生物对磺胺类药物都敏感微生物靠自身合成PABA一旦叶酸代谢受阻,生命不能继续第12页,共144页,2023年,2月20日,星期二代谢拮抗与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物,使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子,导致致死合成(lethalsynthesis),从而影响细胞的生长第13页,共144页,2023年,2月20日,星期二抗代谢物的设计采用生物电子等排理论代谢拮抗的概念已钢钒应用于抗菌、抗虐或抗癌药物设计中第14页,共144页,2023年,2月20日,星期二理化性质酸碱性钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳,析出磺胺嘧啶的沉淀稀盐酸、强碱中溶解第15页,共144页,2023年,2月20日,星期二理化性质鉴别反应磺胺嘧啶银具有抗菌作用和收敛作用,用于烧伤、烫伤创面的抗感染,对绿脓杆菌有抑制作用磺胺嘧啶锌用于烧伤、烫伤创面的抗感染第16页,共144页,2023年,2月20日,星期二磺胺类药物的构效关系第17页,共144页,2023年,2月20日,星期二1、基本结构:2、磺酰氨基N上H不可同时被取代3、芳胺N上H被取代,进入体内可代谢游离出
NH2才有作用4、苯环上无其他取代基磺胺类药物的构效关系第18页,共144页,2023年,2月20日,星期二
抗菌增效剂TMP(甲氧苄啶):磺胺增效剂,使细菌生长受双重阻止作用磺胺增效剂--甲氧苄啶(trimethoprim)第19页,共144页,2023年,2月20日,星期二作用机制可逆性地抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻影响辅酶F的形成从而影响微生物DNA/RNA及蛋白质的合成,使其生长繁殖受到抑制第20页,共144页,2023年,2月20日,星期二作用机制第21页,共144页,2023年,2月20日,星期二增效机制与磺胺类药物联用,使细菌代谢受到双重阻断从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍P1*P2=0.1*0.1=0.01使对细菌耐药性减少(剂量小)第22页,共144页,2023年,2月20日,星期二代谢口服几乎完全迅速吸收分布于全身组织和体液在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度,多高于血药浓度脑脊液中也可达到血药浓度1/4-1/2可通过胎盘和进入乳汁长效原药代谢,仅10-20%肝中代谢第23页,共144页,2023年,2月20日,星期二第二节、喹诺酮类药物QuinoloneAntimicrobialAgents第24页,共144页,2023年,2月20日,星期二★30-40年代磺胺药物的上市,开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元.合成5500个化合物,20余种药物上市★
40年代抗生素的发现,成为一类治疗感染疾病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种★在抗虐药氯喹的结构改造中,于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性,开创了化疗药物的新领域。至78年合成十几万化合物,上市10余种药物一、发展第25页,共144页,2023年,2月20日,星期二★70年代吡哌酸临床用于治疗由G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。★
1978年诺氟沙星(氟哌酸)的上市加速了含氟喹诺酮的发展,使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现,成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物——喹诺酮类药物,含氟喹诺酮药物上市10余种。第26页,共144页,2023年,2月20日,星期二
NNCOOHHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOCH3
GatifloxacinPefloxacin
NNCOOHNFOH3CONNCOOHHNFOFNH2H3CCH3
ofloxacinSparfloxacin
加替沙星诺氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3目前临床使用的药物第27页,共144页,2023年,2月20日,星期二
NNNCOOHFOH2NNH3CO
Gemifloxacin
NNCOOHFOOCH3NHHH
NCOOHFONHNH3CCH3
MoxifloxacinGrepafloxacin
格帕沙星吉米沙星莫西沙星△环丙沙星结构改造得到的药物第28页,共144页,2023年,2月20日,星期二代表药物-诺氟沙星Norfloxacin氟哌酸第29页,共144页,2023年,2月20日,星期二结构和化学名1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-呱嗪基)-3-喹啉羧酸第30页,共144页,2023年,2月20日,星期二结构特点第31页,共144页,2023年,2月20日,星期二发现-先导化合物1962年发现萘啶酸具有新的结构类型的抗菌药用合成方法比用发酵法制备抗生素的价廉第32页,共144页,2023年,2月20日,星期二定量构效关系QSAR第33页,共144页,2023年,2月20日,星期二6-位取代基研究考查π,σm,σp,F,R,Es,MR等参数,发现Es与生物活性有显著相关(最小抑菌浓度)第34页,共144页,2023年,2月20日,星期二1位和七位同样1-乙基7-呱嗪6-氟Lg(1/MIC)预计值为6.38实测值为6.63第35页,共144页,2023年,2月20日,星期二理化性质酸碱性在醋酸,盐酸或氢氧化钠中易溶稳定性室温稳定光照分解,可检出分解产物脱羧反应2mol/L盐酸中回流50小时,可生成69%脱羧物第36页,共144页,2023年,2月20日,星期二理化性质鉴别反应叔胺反应与丙二酸,醋酐反应显红棕色有机氟化物的鉴别反应第37页,共144页,2023年,2月20日,星期二作用机制第38页,共144页,2023年,2月20日,星期二作用机制第39页,共144页,2023年,2月20日,星期二吸收口服吸收迅速1-2小时,血药浓度达到峰值食物能延缓吸收第40页,共144页,2023年,2月20日,星期二分布吸收后,在体内分布较广较好地进入泌尿生殖系统高于对多数病原微生物的最小抑制浓度(MIC)值第41页,共144页,2023年,2月20日,星期二代谢代谢物是3-位羧基和葡萄糖酸结合物呱嗪环很容易被代谢,其代谢物活性减少代谢物结构差别较大Norfloxacin约30%以原药由尿排出第42页,共144页,2023年,2月20日,星期二抗菌谱广:G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌,分支杆菌(抗结核)等尿道和肠道第43页,共144页,2023年,2月20日,星期二抗菌作用:和β-内酰胺类比,对G+弱药物相互反应:p450皮肤及光敏毒性:引起红斑,瘙痒皮肤病,发生率<1%,
暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用,因与Mg发生螯合,儿童缺Mg,关节软骨生长受阻(与金属络合)胃肠道副作用:恶心,呕吐等,加替沙星副作用小中枢神经系统副作用:头痛,眩晕等(GABA受体结合)缺点:第44页,共144页,2023年,2月20日,星期二喹诺酮类分类A、B环稠合而成A环:芳香杂环,4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X:C原子或杂原子N1:有取代基B环:芳环、杂环(含取代基)1、结构通式第45页,共144页,2023年,2月20日,星期二1)作用G-:吡咯酸为代表作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构,属第一代,用于肠道、泌尿系按抗菌谱分类第46页,共144页,2023年,2月20日,星期二2)作用G+:吡哌酸泌尿系、肠道感染,对绿脓杆菌有作用属二代类代表,为吡啶并嘧啶酸结构1974年上市第47页,共144页,2023年,2月20日,星期二3)作用G+、G-
、支原、衣原等病菌氟哌酸、环丙沙星为代表,对G-作用强用于G-引起的全身系统感染属三代类代表,为喹啉羧酸类结构80年代上市第48页,共144页,2023年,2月20日,星期二左氧氟沙星对G+,G-,支原,衣原等病菌全身各系统感染有效NNCOOHNFOH3COCH3
NNCOOHHNFOH3COCH3加替沙星抗菌谱同三代但光敏毒性小,称四代第49页,共144页,2023年,2月20日,星期二①萘啶酸类
(Naphthyridinicacids)②噌啉羧酸类
(Cinnolinicacids)③吡啶并嘧啶羧酸
(Pyridopyrimidinicacid)④喹啉羧酸类
(Quinolinicacids)喹诺酮类药物按化学结构分类第50页,共144页,2023年,2月20日,星期二吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸
NNNCH3COOHON喹啉羧酸类:诺氟沙星
NNHNOFCOOHCH3
结构类型
NNH3CCOOHOCH3萘啶酸类:依诺沙星
NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸类:西诺沙星第51页,共144页,2023年,2月20日,星期二吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸
喹啉羧酸类:诺氟沙星
NNNCH3COOHON
NNHNOFCOOHCH3
结构分类
NNH3CCOOHOCH3萘啶酸类:依诺沙星
NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸类:西诺沙星第52页,共144页,2023年,2月20日,星期二1、4-酮-3羧酸必须基团2、A、B环必须稠合3、C-5被NH2取代,活性增加4、C-6引入F,活性增加5、C-7引入侧链,抗菌谱广其中哌嗪活性最强6、C-8引入不同基团,毒性不同,F大;OCH3小7、C-1为乙基或其电子等排,活性强喹诺酮类构效关系第53页,共144页,2023年,2月20日,星期二1974-90年全球上市喹诺酮药7个氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等1991-2000年9个司帕、左氧、氟罗、曲伐等目前临床研究中50余种:方向增加对G+作用改善药动学,提高生物利用度降低光敏毒性,如04年上市的加替沙星研究新结构:N-1非N;C-6非F;C-7连C新药研究概况第54页,共144页,2023年,2月20日,星期二50年代:四环素大量使用,出现四环素牙,儿童孕妇禁用56-60年:反应停在日本,欧美用于妊娠反应,
产生大量海豹胎儿。70-80年代:庆大霉素大量使用,造成耳聋患者01年:感冒药中含PPA(苯丙醇胺),引起心血管疾病曲伐沙星的退市:07年鱼腥草等中药制剂,因过敏性停产医药界药品不良反应事件所以新药上市后的再评价,不良反应检测的重要性第55页,共144页,2023年,2月20日,星期二第四节抗真菌药物(AntifugalDrugs)第56页,共144页,2023年,2月20日,星期二抗真菌药真菌感染多见皮肤、指甲等浅表部成癣免役功能低下、重感染、重创等大量用抗生素,易产生二重感染,多见真菌感染,是深部感染。第57页,共144页,2023年,2月20日,星期二浅表层真菌感染常见病由于居住环境较差、气候潮湿卫生习惯不好,生活质量低下的人群更易发生表现在皮肤、粘膜、皮下组织第58页,共144页,2023年,2月20日,星期二深部脏器的真菌感染深部脏器的真菌感染发病率愈来愈高,严重抗生素的大量使用或滥用(共存细菌-菌群失调)免疫抑制剂的大量应用(器官移植,皮质激素的使用)白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力对抗真菌药物重视和发展第59页,共144页,2023年,2月20日,星期二分类-化学结构抗真菌抗生素多烯非多烯唑类抗真菌药物其它第60页,共144页,2023年,2月20日,星期二唑类抗真菌药物-简介近年发展起来的一类合成抗真菌药60年代末问世克霉唑和咪康唑随后大量唑类药物被开发-含氮的五元杂环治疗浅表性真菌感染口服治疗全身性真菌感染第61页,共144页,2023年,2月20日,星期二硝酸益康唑Econazolenitrate第62页,共144页,2023年,2月20日,星期二结构和化学名1-[2-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-(2,4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑硝酸盐第63页,共144页,2023年,2月20日,星期二发现1969年,克霉唑与咪康唑作为抗真菌药用于临床咪康唑可以口服用药抗真菌的新结构类型(先导)治疗外表及体内深度的霉菌感染推动了唑类抗真菌药物的快速发展第64页,共144页,2023年,2月20日,星期二结构特点乙醇的取代物羟基为氯苯醚C1被二氯苯基取代C2与咪唑基连接C1是手性碳消旋体第65页,共144页,2023年,2月20日,星期二合成路线第66页,共144页,2023年,2月20日,星期二作用机制抑制真菌细胞色素p450抑制麦角甾醇第67页,共144页,2023年,2月20日,星期二氟康唑—辉瑞,80年代末第68页,共144页,2023年,2月20日,星期二结构和化学名2-(2,4-二氟苯基)-1,3-双-(1H-1,2,4-三氮唑基-1)-2-丙醇第69页,共144页,2023年,2月20日,星期二发现根据咪唑类抗真菌药物够效关系研究结果三氮唑基替换咪唑环后,得到的抗真菌药第70页,共144页,2023年,2月20日,星期二作用机制对真菌的细胞色素p450有高度的选择性使真菌细胞失去正常的甾醇14a-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积抑制真菌第71页,共144页,2023年,2月20日,星期二吸收和排泄在尿中大量以原型排泄胃的酸性不影响其吸收口服吸收可达90%空腹服药,1-2小时血药浓度达到峰值T1/2维持3-4个小时第72页,共144页,2023年,2月20日,星期二药理特点与蛋白结合率较低生物利用度高可穿透中枢第73页,共144页,2023年,2月20日,星期二抗菌谱新型隐球菌白色念球菌黄曲菌等第74页,共144页,2023年,2月20日,星期二同类药物第75页,共144页,2023年,2月20日,星期二够效关系第76页,共144页,2023年,2月20日,星期二主要学习内容重点药物硝酸益康唑氟康唑唑类抗真菌药抗真菌药分类第77页,共144页,2023年,2月20日,星期二第五节抗病毒药物
AntiviralAgents第78页,共144页,2023年,2月20日,星期二病毒微小有机体能感染所有生物细胞能利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增值循环式感染停留在宿主细胞内被某种因子激活,就可在动物或人体内产生细胞毒性或引起各种疾病第79页,共144页,2023年,2月20日,星期二理想的抗病毒药物选择性高能有效干扰病毒的复制,又不影响宿主细胞代谢至今没有一种抗病毒药物可达到此目的许多抗病毒药物在达到治疗剂量是对人亦产生毒性第80页,共144页,2023年,2月20日,星期二研究抗病毒药物的困难病毒没有自己的代谢系统,必须依靠宿主细胞进行复制大多数病毒又极易变异第81页,共144页,2023年,2月20日,星期二现状还没有真正能完全治愈病毒感染疾病的药物随着病毒分子生物学和病毒宿主细胞相互作用的深入研究,抗病毒药将有新的发展第82页,共144页,2023年,2月20日,星期二第83页,共144页,2023年,2月20日,星期二分类三环胺类核苷类多肽类第84页,共144页,2023年,2月20日,星期二盐酸金刚烷胺三环[3.3.1.13,7]葵烷-1-胺盐酸盐第85页,共144页,2023年,2月20日,星期二金刚烷胺类
Amantadine为对称的三环状胺,可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞,也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入.感冒药第86页,共144页,2023年,2月20日,星期二作用机制堆成的三环状胺抑制病毒颗粒传入宿主细胞抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入第87页,共144页,2023年,2月20日,星期二抗菌谱A型流感毒株具有一定的活性德国水瘟病毒B型流感病毒一般流感病毒呼吸合胞体病毒某些RNA病毒第88页,共144页,2023年,2月20日,星期二临床应用在48小时内对A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效对B型流感病毒引起的呼吸道感染无效第89页,共144页,2023年,2月20日,星期二代谢口服吸收好,可通过血脑屏障T1/2为15-20小时尚无它的代谢产物的有关报道第90页,共144页,2023年,2月20日,星期二利巴韦林Ribavirin化学名:★1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺★
1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide★又称为三氮唑核苷★病毒唑(Virazole)第91页,共144页,2023年,2月20日,星期二1972年发现核糖核苷抗生素有抗菌活性外,在体外有一定抗病毒活性但抗病毒活性小,抗病毒谱很窄结构改造合成一系列β-D-呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷的衍生物体外动物实验表明:Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用,是一种效果良好的广谱抗病毒药物发现第92页,共144页,2023年,2月20日,星期二Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化,其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂,抑制肌苷单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鸟苷转移酶,从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少,损害病毒RNA和蛋白合成,使病毒复制与传播受抑制。X-射线晶体衍射也表明,Ribavirin的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。作用机制第93页,共144页,2023年,2月20日,星期二代谢口服全吸收肝内代谢第94页,共144页,2023年,2月20日,星期二临床第95页,共144页,2023年,2月20日,星期二构效关系第96页,共144页,2023年,2月20日,星期二齐多夫定Zidovudine叠氮胸苷,克度
1964年合成,曾做抗癌剂后研究有抗鼠逆转录酶活性1972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究1984年发现对人免疫缺陷病毒(HIV)有抑制作用1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市
第97页,共144页,2023年,2月20日,星期二
名称:9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤(2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6H-purin-6-one)结构改造(因生物利用度低):C-9位侧链,P334;更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦为衍生物伐昔洛韦为前药结构:为开环的核苷类阿昔洛韦第98页,共144页,2023年,2月20日,星期二开环的核苷类抗病毒药物第99页,共144页,2023年,2月20日,星期二第六节抗寄生虫药—了解
AntiparasiticDrugs第100页,共144页,2023年,2月20日,星期二概述★寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病★抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病的综合治理措置中必不可少★常见寄生虫:肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见★理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生虫,又对宿主体作用小,安全
第101页,共144页,2023年,2月20日,星期二抗血吸药驱肠虫药抗疟原虫药分类第102页,共144页,2023年,2月20日,星期二★常见肠道寄生虫:蛔虫、钩虫、蛲虫、涤虫及鞭虫★作用机理:麻痹肠道寄生虫的神经肌肉,使虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外★理想的驱肠虫药:选择性作用于肠壁、人体吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小一、驱肠虫药第103页,共144页,2023年,2月20日,星期二
咪唑类——左旋咪唑、阿苯达唑哌嗪类——枸橼酸哌嗪萜类——川柬素嘧啶类——噻嘧啶按结构分类第104页,共144页,2023年,2月20日,星期二单环编号(含2个杂原子):O-S-NH-N顺序稠杂环:
母环确定:杂环/芳环----杂环杂环/杂环----N-O-S顺序含多杂原子---杂原子种类多稠边编号:母环各边以a、b、c标记取代环各边以1、2、3、4标记命名:取代环名称并[数字-字母]母环名称杂环命名规则第105页,共144页,2023年,2月20日,星期二取代环稠边的表示:顺序相同,数字由小到大顺序相返,数字由大到小举例第106页,共144页,2023年,2月20日,星期二盐酸左旋咪唑命名:S(-)-2、3、5、6-四氢-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐结构第107页,共144页,2023年,2月20日,星期二阿苯达唑名称N-[5-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯[5-(Propylthio)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethylester结构第108页,共144页,2023年,2月20日,星期二二、抗血吸虫病药物(一)概述其在世界流行,影响人类健康的重要疾病血吸虫分为曼氏、埃及、日本血吸虫,中国多见后者。第109页,共144页,2023年,2月20日,星期二血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统产卵后随粪便排出,遇水孵出毛蚴毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发育成尾蚴进入水中人下水时,尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内,发育成虫疾病防治:灭钉螺切断转播途径第110页,共144页,2023年,2月20日,星期二锑剂:酒石酸锑钾,1918年发现,疗效确切;后开发三价葡萄糖酸锑钾、没石子酸锑钾等均因毒性大,被淘汰非锑剂:1962年我国合成的呋喃丙胺用于治疗日本血吸虫病德国研发的吡喹酮为广谱的驱虫药,对日本血吸虫作用最强(二)分类:第111页,共144页,2023年,2月20日,星期二呋喃丙胺(三)吡喹酮1.结构第112页,共144页,2023年,2月20日,星期二4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉2H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉哌嗪吡嗪异喹啉2.杂环命名第113页,共144页,2023年,2月20日,星期二3.名称2-环己烷甲酰基-1.2.3.6.7.11b-六氢-4H-吡嗪并[2.1-a]异喹啉-4-酮第114页,共144页,2023年,2月20日,星期二4.合成1、Reissert反应反应历程
亲电1,2加成第115页,共144页,2023年,2月20日,星期二还原、重排反应一步三反应:一个双键还原成单键使-C≡N还原成-CH2-NH2第116页,共144页,2023年,2月20日,星期二发生分子内重排反应,R-C+=O转入C1位1,4重排第三步:异喹啉环上的N成酰胺,ClCH2COClP339第四步:环合.脱HCl第五步:H+侧链酰胺水解第117页,共144页,2023年,2月20日,星期二为什么Reissert反应用苯甲酰氯,而不用环己烷甲酰氯,因是亲电反应,后者的亲电性差第六步:酰化反应第118页,共144页,2023年,2月20日,星期二三、抗疟药疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取的奎宁,其产于美洲,其的发现开辟了抗疟药的化学研究.第119页,共144页,2023年,2月20日,星期二喹啉类:奎宁(Quinine)
氯喹(Chloroquine)青蒿素类:蒿甲醚(Artemether)嘧啶类:乙胺嘧啶(Pyrimethamine)(一)按结构分类按结构分类第120页,共144页,2023年,2月20日,星期二(二)喹啉类抗疟药物4-喹啉甲醇类:奎宁(Quinine)4-氨基喹啉类:氯喹(Chloroquine)8-氨基喹啉类:伯氨喹(Primaquine)喹啉类抗疟药物历史悠久,种类较多在抗疟药物中举足轻重按结构进一步分为第121页,共144页,2023年,2月20日,星期二新药研究合成4位或8位含碱性脂肪链的喹啉衍生物,得到
4-氨基喹啉衍生物氯喹8-氨基喹啉衍生物伯胺喹(三)奎宁结构改造奎宁第122页,共144页,2023年,2月20日,星期二
★以氯喹为先导物,保留7-氯喹啉部分,改造发现咯萘啶和哌喹,临床用H3PO4盐,P343
具有高效、速效、低毒特点,是我国自创药★因疟原虫生长所需叶酸靠自身合成据2,4-二氨基嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶设计合成的一类阻断疟原虫合成叶酸的嘧啶衍生物其中乙胺嘧啶作用强第123页,共144页,2023年,2月20日,星期二以芴环取代喹啉环,研制出苯芴醇(Benflumetol)为我国自创药P3421971年我国从植物黄花蒿中得到青蒿素。1983年全合成,开辟了不含氮的新型抗疟药结构研究奎宁体内代谢,喹啉环2位易被氧化,活性降低引入性质稳定的-CF3,并简化C-4位喹核碱环开发了甲氟喹(Mefloquine),WTO认为是安全,低毒,活性高的新抗疟药P342第124页,共144页,2023年,2月20日,星期二(四)奎宁2.性质:1)遇光变色
2)含*C,3、4、8、9;有光学活性,左旋体活性强
3)碱性:二元碱,喹核碱的碱性>喹啉的临床用硫酸盐SP3杂化SP2杂化喹啉环喹核碱1.结构第125页,共144页,2023年,2月20日,星期二3.C9-OH与氯甲酸乙酯(ClCOOC2H5)成奎宁碳酸乙酯消除奎宁苦味,是前药,称无味奎宁,适合儿童4.奎宁与四环素成复合制剂,治疗疟疾,效果好5.从金鸡纳树皮得到四种光学异构体:P341
奎宁奎尼丁辛可尼丁辛可宁(3R,4S,8S,9R)(3R,4S,8R,9S)(3R,4S,8S,9R)(3R,4S,8R,9S)第126页,共144页,2023年,2月20日,星期二
奎宁奎尼丁辛可尼丁辛可宁(3R,4S,8S,9R)(3R,4S,8R,9S)(3R:4S:8S:9R)(3R:4S:8R:9S)第127页,共144页,2023年,2月20日,星期二结构三个碱性中心,a、b、c。碱性:a>c>b临床用H3PO4对三日疟原虫效果好(五)磷酸氯喹
化学名:N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺二磷酸盐第128页,共144页,2023年,2月20日,星期二(六)青蒿素类抗疟药物开发:青蒿素(Artemisinin)是我国科学家1971年发现来源:从菊科植物黄花蒿中分离提取得到结构:具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药作用:对疟原虫有高度的杀灭作用对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种缺点:口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短1.青蒿素结构O第129页,共144页,2023年,2月20日,星期二青蒿素结构改造ArtemisininDihydroartemisininArtemetherC10=O还原成-OH:二氢青蒿素,活性增加C10-OH成醚:-OCH3,蒿甲醚
-OC2H5,蒿乙醚.活性增加C10-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,钠盐粉针,为前药第13
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