风险管理与验证()

2023/4/15李宏业136011192401风险管理与验证

主讲人：李宏业欧美GMP认证高级咨询师北京宏汇莱科技有限公司总经理天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师国家食品药品监督管理局高级研修学院培训讲师

重点议题什么是验证及确认法规要求验证目的验证的组织与一般程序常见的验证项目风险管理变更和变更控制验证工作成功的关键2023/4/15李宏业136011192402什么是验证及确认？验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。2023/4/15李宏业136011192403新版GMP的法规要求第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。2023/4/15李宏业136011192404新版GMP的法规要求第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。2023/4/15李宏业136011192405新版GMP的法规要求第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。2023/4/15李宏业136011192406新版GMP的法规要求第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。2023/4/15李宏业136011192407新版GMP的法规要求第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。2023/4/15李宏业136011192408新版GMP的法规要求第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。2023/4/15李宏业136011192409新版GMP的法规要求第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。2023/4/15李宏业1360111924010新版GMP的法规要求第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。2023/4/15李宏业1360111924011验证的目的验证＝质量质量、安全性以及有效性必须予以设计并贯穿于产品当中；产品质量不能够依靠产成品检验确定；工艺过程的每一个步骤均须进行控制，以使得产品能够有效符合其一切品质特性及设计规范要求。理解设备、系统和工艺过程容易：故障查询、工艺过程改进、产品转移、后续相关产品的投入生产2023/4/15李宏业1360111924012验证的目的降低成本效率提高废品减少延长设备寿命（在设备规定的指标下）法规要求产品质量一项有效的检查方法产品批准的重要依据产品出口能力2023/4/15李宏业1360111924013验证组织及一般程序

提出验证要求：验证要求可以由各有关部门或项目小组以书面的方式提出

建立验证组织：完整健全的验证组织有以下两种形式：一种是常设机构，一种是兼职机构。也可以根据不同的验证对象，分别建立由各有关部门组成的验证小组

2023/4/15李宏业1360111924014验证组织及一般程序常设机构有以下几个特点负责验证管理的日常工作规程的制定与修订年度计划的制订及监督验证方案的起草与协调验证文档管理兼职机构主要针对管理基础好，生产非无菌产品的制药企业2023/4/15李宏业1360111924015验证组织及一般程序验证小组的职责

负责验证方案的起草或审核

负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施

负责验证数据及结果的审核

负责对验证中出现的异常情况进行处理，并报请验证管理常设机构批准

负责对验证工作作出评价和建议

负责提出再验证周期

负责做出验证结论

企业进行验证前，应该先建立验证组织机构图，以便明确分工与流程

2023/4/15李宏业1360111924016验证组织及一般程序提出验证项目

验证前必须有一个总的验证计划，以确定待验证的对象（验证项目）、验证范围及时间进度表2023/4/15李宏业1360111924017验证组织及一般程序验证主计划介绍验证总体情况，为整个验证工作实施提供政策和导向，制定验证实施所需的人力、物力、资源及各阶段时间安排。可针对所有验证活动制定，亦可针对某一重点项目制定。2023/4/15李宏业1360111924018验证组织及一般程序制定验证方案验证方案主要内容有：简介、背景、风险评价，验证范围、实施验证的人员、试验或检查的项目、试验的方法和程序、实施所需的条件、合格标准、验证时间进度表

验证方案的制定方式

由外单位提供草案，本厂会签。外单位通常指设计单位或委托的咨询单位。由于设计与实际之间存在差距，往往在实施设计方案的过程中需要变更修改。验证草案经本厂验证委员会讨论、修订，变得切实可行。由本厂某一部门起草，由本厂质量管理部门或有关部门会签。验证方案起草程序为：通过查阅文献资料，确定验证实施时需要的各种标准，确定检查及试验范围，确定验证实施步骤、方案审批

2023/4/15李宏业1360111924019验证组织及一般程序审批验证方案

书面的验证方案在正式实施以前必须经过够格的人员审查、分析和批准

证实验证方案所有书面文件的内容完整和清晰

要审查书面的检验规程；证实其与质量标准吻合

验证试验对GMP的遵循情况，对每一份有关的SOP、质量标准和有关参考资料都要进行审查

审查人员还要全面审查整个方案，以消除方案中可能为操作人员、技术人员或药品监督员误解的可能性

审查认可的验证方案要由批准人签名并署以日期

2023/4/15李宏业1360111924020验证组织及一般程序组织实施

验证实施须由几个职能部门共同参与，验证方法及步骤按验证方案进行

验证报告

验证工作完成后，各成员单位将结果整理汇总，验证负责人收到全部报告后，要与总负责人审查各份报告，此时可以以一个简单的技术报告的形式汇总验证的结果，并根据验证的最终结果作出结论。在准备验证报告时，应当按照验证方案的内容认真加以核对和审查。2023/4/15李宏业1360111924021验证组织及一般程序检查主要的验证试验是否按计划完成

检查验证方案在实施过程中有否修改，修改的理由是否明确,并有批准手续

重要试验结果的记录是否完整

验证结果是否符合设定的标准，对偏离标准的结果是否作过调查，是否有适当解释并获得批准

审批验证报告

验证报告必须由验证方案的会签人加以评论和批准。在最终由验证总负责人批准以前，须按照GMP要求进行审查，然后出具合格证明

2023/4/15李宏业1360111924022验证组织及一般程序发放验证证书

根据GMP要求进行验证和审批验证报告，确信已达到GMP要求，由企业领导人发放验证证书

验证文件管理

验证过程中的数据和分析内容均应以文件形式保存，验证结束后，有关资料由主管验证的常设机构或兼职机构归档

2023/4/15李宏业1360111924023常见的验证项目确认主要针对厂房，设施，公用工程系统，设备，检验仪器等；如：厂房设施确认，空调系统确认，水系统确认，压缩空气系统确认，各种生产设备确认，各种检验仪器的确认；2023/4/15李宏业1360111924024常见的验证项目验证主要考察生产工艺，操作规程，检验方法和清洁方法。如：产品生产工艺验证，无菌灌装验证，更衣程序验证，清洁规程验证，消毒效果验证，各种检验方法的验证等。2023/4/15李宏业1360111924025风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应2023/4/15李宏业1360111924026风险管理确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。通常，风险被定义为危害出现的可能性和危害严重性的结合。使用质量风险管理（QRM）方法能够促使我们主动的确认并控制研发和生产过程中潜在的质量问题，进一步保证和加强产品和工艺的质量，进而避免产品的报废或影响患者的用药安全。2023/4/15李宏业1360111924027为什么要进行风险管理？GMP理念发展进程质量控制质量保证过程控制设计质量被动性控制风险管理系统主动控制风险管理“风险”是指危害发生的可能性和严重性的组合，企业风险管理的目的是按照一个完整有效的风险管理流程，使风险发生的可能和危害降低到可接受程度或者提高风险发生的可预测性。2023/4/15李宏业1360111924029风险管理的流程风险审阅Risk

Communication风险评估

风险评价风险不接受风险控制风险分析

风险下降风险确认审阅风险接受质量风险管理过程风险管理结果Risk

Management

tools风险管理的流程风险评估风险评价风险分析风险确认风险确认：关注于将会出现的问题是什么？风险分析：关注于问题发生的可能性有多大？问题发生的后果是什么？风险评价：是指根据预先确定的风险标准对已经确认并分析的风险进行评价，即确定风险的高低。风险的计算时间概率可检测性严重性xx过去今天未来数据参照影响你是否发现？=风险优先数风险的评价－严重性首先对问题的严重性进行评估，例如：可以对所有的问题进行分类，对每类问题制定1-5分的打分标准，分数越高问题越严重。通常问题类别包括：审计缺陷类、产品质量类、产品供应类、客户满意度类、项目管理类和车间与公用设施类等类别。以下举例说明几类可以参考的打分标准：风险的评价－严重性产品质量类：风险的评价－严重性审计缺陷类：风险的评价－严重性客户满意度类：风险的评价－可能性其次对发生的可能性进行评估，例如：可以将发生的概率分成五个级别，对应1-5分，分数越高说明发生的可能性越大。可以参考的打分标准为：风险的评价－可识别/预测性

再次对发生的可识别/预测性进行评估，例如：可以将发生的可识别/预测性分成五个级别，对应1-5分，分数越高说明越难识别。可以参考的打分标准为：风险管理的流程风险降低主要是回答：可以采取什么样的措施来降低、控制或消除风险？在控制已经确认的风险时是否会产生新的风险？风险控制风险降低风险接受风险控制－风险降低的措施风险降低主要致力于：消除风险发生的根本原因；风险结果最小化；

减少发生的可能性；风险管理的流程风险接受主要是回答：在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？风险是否在可以被接受的水平上？风险控制风险降低风险接受风险管理的流程风险管理的接受标准：正确的识别了企业所有的风险；对于高风险分析出了根本原因；有具体的消减风险解决方案；已确定补救、纠正和预防行动计划；行动计划有效;行动有负责人和目标完成日期；按计划进行/完成预定的行动。风险管理工具之一

FailureModeEffectAnalysis

失败模式分析它是一个用来确认和评估某一过程（生产工艺或产品生产过程）潜在失败的分析工具。2023/4/15李宏业1360111924044该工具适用于：

保证顺利进行的重大变更；

新方法/工艺的实施。例如：工厂某车间的整体技术、布局改造、环境改造等。它使你确定某一过程或系统的变化过程中：

哪里会出错；

这些错会有哪些影响；

这些影响是否重要；

采取哪些行动来保证不会出错。FMEA适用范围和目的2023/4/15李宏业1360111924045FMEA用来加速改进/变更或加强过程可靠性的行动。FMEA从顾客的角度将现状中的弱点显现出来，并将变更行动按优先次序排列。使用该工具需要问两个基本的问题：

工艺/系统或变化过程中哪些步骤会失败？

如果某些步骤失败，其失败的原因？何时使用FMEA？FMEA表格FMEA的分析过程1.确定研究对象，例如：变更相关的过程/产品/问题区域/系统。2.采用脑力激荡/经验/数据/鱼骨图等方法列出可能的失败步骤或原因。3.评估(打分)：失败的严重性，失败发生的可能性，失败的可识别性。FMEA的分析过程4.算出风险指数：RPN=严重性X发生的可能性X可识别性5.按照乘积得分排序。6.制定行动计划来降低风险。7.确定每项行动的责任人并且追踪效果。失败的严重性打分标准差 5违法或伤害顾客或员工。

4客户不能使用该产品或服务。

3顾客不满意可能导致投诉。

2绩效略降。

好 1不被注意；不影响或轻微影响绩效。失败发生可能性打分标准

打分时间段可能性差 >30%

5 每天一次/或大于一次

<30%4 每周一次

<1%3 每月一次

<6/1000002 每年一次或几次 好<6/百万1 几年一次 发现可能性打分标准

差 5 不能发现或偶然能发现

4 使用系统方法进行取样检测。

3 手工检验并有防错修正。

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