抗病毒和寄生虫药物

第二十章抗病毒和抗寄生虫药物antiviralandantiparasiticdrugs第一节

抗病毒药物

antiviralagents1886年，德国的农艺化学家麦尔（Mayer）首先发现并命名了烟草花叶病。1892年，植物学家伊凡诺夫斯基发现烟草花叶病的致病因子能通过当时各类细菌所不能通过的细菌过滤器的微孔。1898年，荷兰细菌学家贝杰林克（Beijerinck）指出，引起烟草花叶病的致病因子有三个特点：1.能通过细菌过滤器；2.仅能在感染的细胞内繁殖；3.在体外非生命物质中不能生长。根据这几个特点他提出这种致病因子不是细菌，而是一种新的物质，称为“有感染性的活的流质”，并取名为病毒，拉丁名叫“Virus”。病毒的发现病毒是一类具有遗传、复制等生命特征而不具有细胞结构的微生物，是一种体积微小，结构极其简单的生命形式，寄生于宿主细胞内，依赖宿主细胞代谢系统进行复制增殖。其核心是核糖核酸（RNA）或脱氧核糖核酸（DNA），外壳是蛋白质。病毒在病毒基因提供的遗传信息调控下合成病毒核酸和蛋白质，在胞浆内装配为成熟的感染性病毒体，以各种方式自细胞释出而感染其他细胞。金刚烷胺类核苷类其他类：如利巴韦林按化学结构分类理想的抗病毒药物应有高度的选择性，在能阻断病毒复制的同时，又要能避免对正常细胞的影响。一、金刚烷胺类（amantadines）

盐酸金刚烷胺（amantadinehydrochloride）于1976年在美国上市，用于治疗和预防A型流感病毒，抗病毒谱较窄，对其它病毒无效，易产生耐药性。该药主要作用于病毒复制的初始阶段，但其确切机理还不清楚，可能是干扰RNA病毒穿入宿主细胞，抑制病毒脱壳及核酸释放。盐酸金刚烷乙胺（rimantadinehydrochloride）是金刚烷胺的衍生物，对A型流感病毒作用强于金刚烷胺，且中枢神经副作用较小。该药在欧洲应用广泛。二、核苷类（nucleosides）

病毒在复制过程中有一个很重要的步骤，就是将RNA逆转录为DNA，而这种逆转录过程，需要依赖RNA的DNA聚合酶（逆转录酶）的参与，而核苷类抗病毒药物正是基于这样的代谢拮抗原理设计的。碘苷

idoxuridine

化学名为2-脱氧-5-碘尿苷2-deoxy-5-iodouridine又名5-碘去氧尿苷、5-iododeoxyuridine、IDU.本品为嘧啶类抗病毒药物，其化学结构与胸腺嘧啶脱氧核苷相似，与其竞争性抑制磷酸化酶，特别是DNA聚合酶，从而抑制病毒DNA中胸腺嘧啶核苷的合成，或代替胸腺嘧啶核苷渗入病毒DNA中，产生有缺陷的DNA，使其失去感染力或不能重新组合，使病毒停止繁殖或失去活性而得到抑制。本品体外无活性，体内在胸腺嘧啶核苷激酶（TK）的作用下转化为其三磷酸酯形式（三磷酸碘苷）而发挥抗病毒作用。三氟胸苷（trifluorothymidine）又名曲氟尿苷（trifluridine），是胸腺嘧啶核苷的三氟化衍生物。其作用机制与碘苷相似。阿糖胞苷（cytarabine）又名胞嘧啶阿拉伯糖苷（cytosinearabinoside），是一种嘧啶类抗代谢药，主要作用于S期的周期特异性药。阿糖腺苷（vidarabine,adeninearabinoside）及其单磷酸酯（vidarabinemonophosphate）均属嘌呤核苷，其作用机制是抑制病毒DNA聚合酶的活性，对DNA病毒（如痘疹病毒、疱疹病毒）有显著抑制作用。阿昔洛韦

acyclovir化学名为9-[(2-羟乙氧基)甲基]鸟嘌呤9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanine又名无环鸟苷它能被病毒的胸腺嘧啶核苷激酶选择性地磷酸化转化为单磷酸酯（在未被感染细胞中不被磷酸化），后者受细胞酶的作用再转化为二磷酸酯和三磷酸酯。本品的三磷酸酯可干扰DNA的聚合酶，特别是能干扰疱疹病毒DNA酶，而抑制病毒DNA的复制。本品是1981年全球首次上市第一个特异性抗疱疹类病毒的开环核苷类药物，在病毒感染细胞中能选择性地阻断疱疹病毒复制，且毒性较小。用于治疗单纯疱疹病毒所致的各种感染，也可用于初发或复发性皮肤、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者发生的单纯疱疹病毒（HSV）感染。本品对单纯疱疹病毒的抑制作用分别比阿糖腺苷和碘苷大100倍和10倍。

本品的合成方法较多，工业化生产中多以鸟嘌呤为原料，经醋酐酰化后再与二氧戊环缩合，最后再经氨解脱去乙酰基得到。自本品广泛用于临床后，为进一步克服其口服生物利用度低、代谢快、水溶性差、不良反应多等缺陷，利用生物电子等排原理和前药设计原理对其进行结构改造，先后发现了地昔洛韦（desciclovir）等一系列核苷类抗病毒药物。三、其它药物（others）利巴韦林ribavirin化学名为1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺1-β-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide又名三氮唑核苷、病毒唑

本品为人工合成的非核苷类抗病毒药，其作用机制认为是单磷酸次黄嘌呤核苷（inosinemonophosphate,IMP）脱氢酶的抑制剂。其进入病毒感染细胞后被转化成三磷酸酯，抑制单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶，阻止IMP转变为鸟苷酸，阻碍病毒核酸的合成，从而达到抗病毒作用。第二节抗艾滋病药物

anti-AIDSagents艾滋病全称为“获得性免疫缺陷综合症(acquiredimmunedeficiencysyndromes,AIDS)”，是由人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV,又称艾滋病病毒）所导致的传染病。目前抗艾滋病药物的作用主要针对HIV的复制的各个阶段，一般包括逆转录酶抑制剂（reversetranscriptaseinhibitors）和HIV蛋白酶抑制剂（HIVproteaseinhibitors）两大类。一、逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂按其化学结构可分为:1.核苷逆转录酶抑制剂（nucleosidesreverse

transcriptaseinhibitors,NRTIs）2.非核苷逆转录酶抑制剂（non-nucleosides

reversetranscriptaseinhibitors,NNRTIs）

1.核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）

该类药物的化学结构为脱氧核苷衍生物，其本身无抗HIV活性，需在体内被宿主的酶系统活化成各自的核苷5-三磷酸核苷衍生物后，与天然三磷酸脱氧核苷竞争性地与HIV逆转录酶（RT）结合或作为可替换底物，抑制RT的作用，阻碍前病毒的合成。齐多夫定

zidovudine,AZT3-叠氮基-3-脱氧胸苷3-azido-3-deoxythymidine本品为2,3-双脱氧核苷衍生物，即以叠氮基代替3-位的羟基。在病毒感染的细胞内转变成二磷酸和三磷酸齐多夫定，后者可竞争性抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）的逆转录酶，阻碍病毒DNA的合成。本品对人的α-DNA聚合酶影响小，不抑制人体细胞增殖。齐多夫定于1987年上市，是第一个抗AIDS药物，也是唯一被美国FDA批准用于预防HIV-1母婴传播的药物。本品上市后，采用生物电子等排原理，对2,3-双脱氧核苷的核糖部分做进一步修饰，陆续发现了扎西他滨（zalcitabine）等核苷类逆转录酶抑制剂。通过对天然核苷结构的核糖和碱基部分做双重修饰，先后发现了阿巴卡韦（abacavir），恩曲他滨（emtricitabine）等核苷类似物。阿巴卡韦（abacavir）

为碳环2'-脱氧鸟苷核苷类药物，1999年7月上市，是葛兰素-史克公司推出的全球唯一的抗逆转录病毒治疗三联复方药物的一种，与齐多夫定、拉米夫定共同组成“三协唯（trizivir）”制剂，患者只需早晚各吃一片，就能达到以前吃几十片的疗效。

2.非核苷类逆转录酶抑制（NNRTIs）

非核苷类逆转录酶抑制剂结合于HIV-1逆转录酶上一个非底物结合的变构部位，形成一种蝴蝶状的构型（butterflylikeconfiguration），这一构型正好嵌入到RT上变构部位的袋状结构中。该类药物与酶结合后可以削弱酶亚基的聚合作用，从而阻断酶活性，最终抑制HIV的复制。

奈韦拉平

nevirapine11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b,21,31-e][1,4]-二氮卓-6-酮11-cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b,21,31-e][1,4]-diazepine-6-one.本品能抑制多种HIV-1型病毒株，但对其它逆转录病毒如HIV-2型病毒的逆转录酶及人体内源性DNA多聚酶没有抑制作用，对某些病毒株与核苷类药物具有协同作用。以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶为原料，与2-氯烟酰氯进行酰胺化反应，再与环丙胺进行亲核取代和闭环反应制得。目前已上市的NNRTIs还有地拉韦啶（delavirdine）和依非韦伦（efavirenz）等，另外有多个NNRTIs处于临床试验阶段，有望成为新的抗HIV药物。二、HIV蛋白酶抑制剂HIV蛋白酶抑制剂包括肽类、拟肽类和非肽类化合物。其中拟肽类和非肽类HIV蛋白酶抑制剂是根据HIV蛋白酶三维空间结构而设计出来的小分子化合物，在保留肽类抑制剂的基本活性部位同时，使分子结构大为简化，降低了人工合成的难度，目前已经成为HIV蛋白酶抑制剂研究和应用的重点。沙奎那韦

saquinavir(2S)-N-[(1S,2R)-3-[(3S,4aS,8aS)-3-[(叔丁基氨基)甲酰]八氢-2(1H)-异喹啉基]-2-羟基-1-苄基丙基]-2-[(2-喹啉甲酰)氨基]-丁二酰胺((2S)-N-[(1S,2R)-3-[(3S,4aS,8aS)-3-[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]octahydro-2(1H)-isoquinolinyl]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-[(2-quinolinylcarbonyl)amino]-butanediamide本品是一种小分子多肽衍生物，与其它核苷类药物合用治疗严重的HIV感染。合成较为复杂，一般通过手性中间体经不对称合成法制得。第三节抗寄生虫病药物antiparasiticagents疟疾是由疟原虫引起的寄生虫病，是世界上最严重的虫媒传染病，表现为周期性规律发作，全身发冷、发热、多汗，长期多次发作后可引起贫血和脾肿大。寄生于人体的疟原虫有四种：间日疟原虫（P.lasmodium）、恶性疟原虫（P.falciparum）、三日疟原虫（P.malarial）和卵形疟原虫（P.ovale），我国以前二种最为常见。一、抗疟疾药物

一、抗疟疾药物

按化学结构，抗疟药可分为喹啉类青蒿素类嘧啶类1.喹啉类喹啉类抗疟药物主要杀灭红细胞内期疟原虫。奎宁（quinine）是从金鸡纳树皮中提得的一种生物碱，金鸡纳树原产南美洲，自古当地居民即用其树皮治疗疟疾。1820年分离出奎宁后迅即用于临床，曾是治疗疟疾的主要药物，在治疗和预防疟疾中起到了重要作用。奎宁

quinine(8α,9R)-6-甲氧基-辛可宁-9-醇

(8α,9R)-6-methoxycinchonan-9-ol

本品系二元生物碱，其中奎宁环上的氮原子（1位）碱性较强（pKa8.8），喹啉环上的氮原子（1位）碱性较弱（pKa4.2）；其分子结构中有4个手性碳，即C-3、C-4、C-8和C-9，其各异构体间的活性有所不同。临床上一般使用奎宁的硫酸盐或二盐酸盐。本品对各种疟原虫红细胞内期裂殖体都有杀灭作用，能较快控制疟疾发作症状，其中对间日疟作用最强。本品与氯喹间无交叉耐药性，可用于治疗耐氯喹虫株所致的感染。本品口服后吸收迅速，蛋白结合率70％奎宁于肝中被氧化分解，迅速失效，其代谢物（主要为喹啉环2位和奎宁环6位的羟基化产物）及少量原形药（约10％），均经肾排出，无蓄积性。优奎宁（euquinine）

又称无味奎宁，是奎宁的碳酸乙酯型前药，在体内经水解释放出奎宁，保持奎宁作用而无苦味，用于抑制或杀灭良性间日疟、三日疟及恶性疟原虫的红内期，能控制疟疾症状，适用于小儿服用。

磷酸氯喹

chloroquinephosphateN4-(7-氯-4-喹啉基)-N,N-二乙基-1,4-戊二胺二磷酸盐N4-(7-chloroquinolin-4-yl)-N,N-diethylpentane-1,4-diaminebisphosphate本品为4-氨基喹啉类抗疟药，对疟原虫红细胞内期裂殖体起作用，虽然其分子结构中有一个手性碳，但光学异构体间的活性差别不大，临床上用其内消旋体。其主要机制可能是干扰了疟原虫裂殖体DNA的复制与转录过程或阻碍了其内吞作用。用于治疗恶性疟、间日疟及三日疟，也用于治疗肠外阿米巴病、结缔组织病、光敏感性疾病等。本品具备优良的药代动力学性质，口服吸收快而充分，服药后1～2h可达血药浓度峰值，约55%的药物在血中与血浆成分结合。血药浓度维持较久，半衰期为2.5～10日。本品在肝内代谢转化，其主要代谢产物是去乙基氯喹，仍有抗疟作用。10～15%氯喹以原形经肾排泄，其排泄速度可因尿液酸化而加快，碱化而降低；约8%随粪便排泄，氯喹也可由乳汁中排出。以4,7-二氯喹啉为原料，与N,N-二乙基-1,4-戊二胺缩合后在与磷酸成盐即得。2.青蒿素类青蒿素（artemisinine）是从菊科植物黄花蒿（ArtemisiaannuaL.）中提取得到的活性成分，是一种含有过氧键的倍半萜内酯。青蒿素是上世纪70～80年代我国多个系统的科研人员大协作的杰出成果，曾在国际上产生了重大影响，是中国对人类应对全球健康挑战做出的重大贡献。结构改造：1）将其结构中的C-10位羰基还原成羟基得到二氢青蒿素（dihydroartemisinin），其抗疟活性是青蒿素的二倍；2）二氢青蒿素的C-10羟基进行醚化得到抗疟新药蒿甲醚（artemether），克服了青蒿素在临床试验中存在的复发率高、溶解性差、疗效尚不够理想等缺点，3）将C-10羟基进行酯化得到青蒿琥酯（artesunate），作用强度与青蒿素相当，但可制成钠盐供注射使用。结构改造产物蒿甲醚

artemether(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-十氢-10-甲氧基-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二噻平(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-decahydro-10-methoxy-3,6,9-trimethyl-3,12-eposy-12H-pyrano[4,3-j]-1,2-benzo-dioepin.二氢青蒿素的醚化衍生物，于上世纪90年代问世，是由我国自行研制的一类抗疟疾药物，也是我国第一个被国际公认的首创新药。目前蒿甲醚被世界卫生组织列为治疗凶险型疟疾的首选药品，1997年列入世界药典，现已出口到全球几十个国家和地区。

3.嘧啶类乙胺嘧啶（pyrimethamine,息疟定）和硝喹（nitroquine）都是二氢叶酸还原酶抑制剂，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，最后使核酸合成减少，抑制细胞核的分裂而使疟原虫的繁殖受到抑制。对恶性疟及间日疟原虫红细胞前期有效，常用作病因性预防药。二、抗血吸虫病药物

上世纪70年代发现了吡喹酮（praziquantel）为代表的非锑制剂抗血吸虫病药物，具有高效、低毒、疗程短、口服有效等优点，是血吸虫病防治史上的一个重大突破，目前仍为首选药物。另外，该类药物还有呋喃丙胺（furapromide）、硝硫氰胺（nithiocynanamine）、硝硫氰酯（nitroscanate）等药物。furapromideO2NOHNOCH3CH3吡喹酮

praziquantel