来适可药代动力学

来适可药代动力学第1页/共19页第一个人工合成的他汀类药物独特的结构使其具有卓越的药代动力学特性来适可第2页/共19页HMG-COA还原酶抑制剂BlumCB,etal,1994;73:3D洛伐他汀OOOOHOHHHCH3H3CH3CH3C普伐他汀HOCH3CH3OHOHCOONaOO辛伐他汀OOOOH3CH3CCH3CH3H3CHOHHHHMG-COAHOCOOHOS-CoA氟伐他汀HOFCOONaOHNCH(CH2)2第3页/共19页来适可—作用机制胆固醇3-甲醛-3.5一二羟基戊酸来适可HMG-CoALDL受体活性LDLVLDL组织DeslypereJP.,etal.,1995VLDLLDL第4页/共19页来适可药代动力学特点DeslypereJP.,etal.,1995吸收：口服吸收迅速且完全分布：集中在靶器官—肝脏代谢：特殊的代谢途径—CYP4502C9同功酶排泄：大部分经胆汁排泄，少部分经肾脏排泄。第5页/共19页

来适可吸收快速血药浓度（ng/ml）氟伐他汀放射标记物口服[3H]氟伐他汀10mg，0.8小时后达最大血药浓度51ng/ml时间(小时)605040302010002468101224Tseetal,1992a第6页/共19页来适可直接作用于靶器官—肝脏浓度（mg/kg)大剂量口服(大鼠，10mg/kg)静脉给药(大鼠，0.24mg/kg)1614121086420血液肝脏肺肾脏心脏脾脑肌肉皮肤Tseetal.,1990第7页/共19页蛋白结合率%血浆浓度（ng/ml)101001,00010,000100,000来适可与血浆蛋白紧密结合100999897960Tseetal,1993大鼠人小鼠第8页/共19页来适可很少通过血脑屏障累积清除容积氟伐他汀洛伐他汀(微血管内皮细胞，37ºC)ml0102030405060分钟Guillotetal.,1993第9页/共19页来适可的排泄途径放射活性的排泄%100806040200粪便尿健康志愿者[3H]氟伐他汀，40mg24487286120小时Blum1994第10页/共19页肝药酶（CYP450）的特性肝药酶可被诱导药物降解加快肝药酶可被抑制药物降解减慢，不良反应出现遗传因素第11页/共19页50%以上药物的代谢通过CYP450其中50%通过-CYP450

3A425%通过-CYP450

2D618%通过-CYP4502C9Rertz&Granneman.1997第12页/共19页他汀药物所依赖的P450同功酶他汀药物氟伐他汀辛伐他汀普伐他汀西立伐他汀3阿托伐他汀4P450同功酶类型3A4±1+1±1++2C9+2±2±2？？2D6±+±？？1A2-？？？？1Vyaskp.1990.2TransonC1996.3BobergMetal.19974WductMonograph第13页/共19页其他药物所依赖的P450同功酶CYP2C9双氯芬酸地西泮CYP2D6阿米替林可达因丙咪嗪CYP3A4环孢素A红霉素非洛地平硝苯地平伊曲康唑R-华法令胺碘酮奎尼丁EvansW.E.,(eds.),1992第14页/共19页他汀类药物与其他药物间的相互作用法华令地高辛烟酸红霉素心得安环孢素来适可------辛伐他汀++--++普伐他汀-----+洛伐他汀+-++-+BasedonJokubaitis1994第15页/共19页联合用药可引起横纹肌肌病洛伐他汀：烟酸、红霉素、吉非罗齐、环孢菌素辛伐他汀：环孢素A（兔实验）、吉非罗齐普伐他汀：吉非罗齐龙启才.1998来适可自上市以来，尚未见与药物有关的肌病、横纹肌溶解的报道。第16页/共19页他汀类药代特性比较

吸收肾排泄肝排泄(口服吸收%)半衰期(小时)洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀>90%31%34%90%70%60%71%<85%20%6%13%1.2215.61530%资料备索蛋白结合率（%）>99959843-48亲水性xx通过血脑屏障xx活性代谢产物无有有有依赖CYP4503A4代谢—+++来适可第17页/共19页药代动力