曾小峰非甾体抗炎药

曾小峰非甾体抗炎药第1页/共77页非甾体类抗炎药第2页/共77页非甾体类抗炎药（Non-SteroidAnti-InflammtoryDrugs.NSAIDS)治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。作用快，称一线药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药第3页/共77页

1853年法国化学家戈尔哈特（CharlesF.Gerhardt）以柳树皮为原料提取出性能不稳定的原始乙酸水杨酸11899年拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售性能稳定的乙酰水杨酸制剂11964年推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。11971年科学家范尼（JohnVane）提出阿司匹林及相关的非甾体抗炎药的作用机理在于阻止环氧酶的产生，从而抑制前列腺素的产生，进而终止了发炎过程。范尼爵士由于这项发现而荣获诺贝尔奖。11989-1990尼德尔曼博士和他在华盛顿大学的同事们提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常功能。而COX-2会对炎症的刺激（如与前列腺素相关的关节炎）作出反应，加重炎症。NSAID的历史第4页/共77页机制：目前的NSAIDs花生四烯酸环氧化酶前列腺素保护胃肠道粘膜维持肾脏和血小板功能炎症和疼痛X｛抗炎止痛胃肠道毒性肾毒性目前的NSAIDs第5页/共77页花生四烯酸代谢感染或理化因素细胞膜花生四烯酸趋化性脂磷脂酶活化皮质激素O2紫外线,H2O2等)(O2202,环氧化酶NSAIDS内过氧化物(PGG2PGH2)血栓素A2前列腺素前列环素(PGI2)(PGE1,PGE2)(TXA2)脂氧化酶脂氧化物血小板白细胞白三烯羟基二十碳烯酸自由基第6页/共77页

前列腺素和白三烯主要是从花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被称为类二十烷酸，因为他们是含有20个碳原子的脂肪酸的衍生物。类二十烷酸几乎存在于所有的组织和体液中，许多刺激可以增加他们的形成，这些化合物也具有许多生理功能。许多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列环素(PGI2)和前列腺素D2(PGD2)在炎症中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎症中起重要作用，引起血管扩张和加重水肿、增加血管的通透性，他们也能增加伤害感受器对疼痛刺激的敏感性

PGE2和PGI1对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用抑制前列腺素合成是非甾体抗炎药(NSAIDs)的主要作用机制。前列腺素第7页/共77页NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还有抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬胃肠道和肾副作用常见第8页/共77页NSAIDs对细胞周期可能的影响可能停止前列腺素刺激的细胞增生可能通过改变基因表达诱导细胞凋亡有丝分裂细胞周期开始细胞凋亡sG1G2PGsDDCIANSAIDs第9页/共77页NSAID作用于免疫系统PGs（前列腺素）能抑制细胞介导的免疫反应在抗恶性肿瘤的宿主防御系统中，PGE2可能起到免疫反应反馈抑制剂的作用一些肿瘤产生前列腺素（PGs）第10页/共77页疼痛和炎症满足的医学需求

NSAIDs无可争议的疗效

NSAID胃病和危险因素预防和处理NSAID胃病的可选方案第11页/共77页NSAID的应用十分普遍

每天全世界有约3千万人使用NSAID

每年的处方量达5亿

40%NSAID使用者年龄超过40岁

NSAID用量正在增加非处方药的增加人口老龄化对于其它疾病作用的认识第12页/共77页

NSAIDs药物甲酸类

乙酰水杨酸（阿司匹林）乙酸类吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛丙酸类布洛芬、萘普生苯乙酸类双氯芬酸（双氯灭痛）昔康类吡罗昔康（炎痛喜康）非酸类尼美舒利环氧化酶-2特异性抑制剂：塞来昔布、罗非昔布第13页/共77页常用非甾体类抗炎药（NSAIDS）第14页/共77页常用非甾体类抗风湿药（NSAIDS）第15页/共77页NSAIDs之间在化学、药动学上有差别，在药效学上也有一定程度的差别。他们之间的重要差别包括：化学分类相对酸度蛋白结合率半衰期滑液渗透能力代谢剂型药物相互反应NSAIDs之间的差别第16页/共77页

可以根据化学分类、相对酸度、蛋白结合程度、半衰期、渗透滑液的情况、代谢、剂型和药物相互作用区别不同的NSAIDs大多数NSAIDs是弱酸。药物的非离子形式易于在细胞内聚集。Pka低的NSAIDs更易聚集在细胞内

NSAIDs可以分为半衰期短和半衰期长的药物二类，半衰期并不一定与服药的频率相关大多数NSAIDs都与蛋白广泛结合NNSAIDs主要在肝脏代谢成无活性的代谢产物，再经肾脏排出无活性的代谢产物而从体内清除。肾或肝脏功能衰竭可以延长一些NSAIDs体内的清除时间

NNSAIDs扩散入和扩散出滑液的速度都较慢，NSAIDs在滑液中浓度的波动不如血浆浓度明显的服用NSAIDs时间是获得最大程度症状缓解的重要因素医生认为大多数NSAIDs的疗效是相同的NSAIDs分类差异第17页/共77页

GGI溃疡和不能耐受肾功能减低阻阻断血小板聚集CCNS不良反应，如头痛和头脑不清醒肝肾毒性和抑抑制子宫收缩NSAIDs的常见不良反应第18页/共77页危险因素年龄大于60岁动脉硬化，或同时服用利尿剂者血肌酐2.0mg/d1，肾功下降者肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综合症，充血性心衰，使用利尿剂等第19页/共77页胃上皮组织PH7胃小凹粘液层HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃内PH1-2粘液层的厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流PG提供的保护作用正常胃肠道的保护机制第20页/共77页

高龄既往溃疡病史既往GI出血史心血管疾病病史

同时合用糖皮质激素致残的程度共存疾病(其他疾病)

幽门螺杆菌感染

发生与NSAIDs有关的上消化道并发症的危险因素包括第21页/共77页NSAIDS时导致胃肠道副作用的危险

因素原有溃疡及其并发症者喝酒(腐蚀作用);吸烟(抑制前列腺素和碳酸氢盐分泌)同时使用皮质激素,或用华法林抗凝者大于60岁的老年人;儿童;孕妇大剂量或长期使用者对NSAIDS不耐受者近期出现的上腹痛合并有心血管、肾、高血压、肝病等病者第22页/共77页与NSAIDs相关的严重胃肠病变*58%42%81%19%N=141N=1，921Armnstrong,Blower.Gut.1987;28:527?32.Singhetal.ArchInternMed1996;156:1530?536.*出血，穿孔，及胃幽门梗阻大多数病人为无症状无症状有症状第23页/共77页胃肠道副作用的防治选用合适的药物和剂量。副作用与用药剂量成直线关系,与用药时间成几何关系抗溃疡药物并用:H2受体阻断剂(雷尼替丁,西咪替丁);抗酸药物(次水杨酸铋等)二线药物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制剂与NSAIDS合用可防止溃疡发生。“金”能抑制幽门螺旋菌的生存第24页/共77页NSAIDS对肾的副作用因抑制前列腺素的合成，使肾血流减少，影响了体液和电介质紊乱。从轻微的水纳潴留，高血钾到可逆性的急性肾功不全；间质性肾炎；肾乳头坏死等。第25页/共77页NSAIDS其他副作用肝毒性：转氨酶升高（可逆性）；过敏反应，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失，头痛，无菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶性贫血第26页/共77页NSIAD所致严重上消化道并发症（住院或死亡的预测）ARAMES数据库危险因素年龄（岁）

NSAID胃肠道副反应病史

HAQ 残疾指数（0-3）或ACR等级减1NSAID剂量（推荐剂量分数）同时使用强的松第27页/共77页与NSAID应用有关的三类消化道副反应

不适症状胃烧灼感、恶心、消化不良、呕吐、腹痛

内窥镜发现粘膜病变严重消化道并发症穿孔、出血、胃梗阻第28页/共77页NSAID所致的胃十二指肠溃疡的发病率010203040506070阿司匹林(57)

酮洛芬(59)依托度酸(25)氟比洛芬(35)吡罗昔康(226)吲哚美辛(180)

不洛芬(173)

舒林酸(43)

萘普生(247)

双氯酚酸(461)

非诺洛芬(41)>1NSAID(170)

其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%溃疡糜烂含病变病人的百分比Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991第29页/共77页NSAID所致的严重胃肠道并发症NSAID会导致严重的胃肠道并发症如：穿孔溃疡/梗阻严重的出血在6个月MUCOSA研究中的安慰剂组并发症发生率为0.95%

与FDA估计的每年2-4%相近1.Silversteinetal.19952.F-D-CReports,November30,1987第30页/共77页发生NSAID诱导严重上消化道并发症的危险因素Corhort研究ARAMIS数据年龄有NSAID胃肠道副作用胃肠道疾病住院史关节炎相关的望残疾

NSAID剂量同时使用强的松同时使用H2拮抗剂，其它胃肠道药物Fries.JRheumatol,1991.Singhetal.ArchlnternMed,1996.SilverSteinetal.AnnlnternMed,1996.Simonetal.FamMed,1996MUCOSA研究年龄

PUD史上消化道出血史心血管疾病史男性同时使用抗酸药物

mHAQ评分增加第31页/共77页NSAID引起的严重上消化道并发症的发病率MUCOSA研究中危险因素联合作用危险因素数*联3种危险因素013*42468100.41.03.84.35.39.0Silversteinetal.19956个月并发症发病率（%）第32页/共77页NSAID所致胃病在美国的发病率和死亡率疾病暴露人数住院人数/年RA2百万30,000可疑OA3百万21,000OA/其它8百万56,000

每年总住院人数：107,000

每年死亡人数：16,500Singh:AmJMed.1998;105(suppll1B):31s-38s第33页/共77页NSAID的不耐受性

上消化道（UGI）的不耐受性是制约NSAIDs使用的主要因素大约15—20%病人曾有耐受症状

UGI症状非常常见

NSAID使用者发生消化道症状的情况是非

NSAID使用者的1.8倍第34页/共77页NSAID不耐受的结果

NSAID不耐受经常需要家用第二种药物治疗其症状

NSAID的更换很常见

10—20%接受NSAID处方者在2—4月内会使用另一种NSAID，其中25%主要是因为NSAID不耐受

25%关节炎病人在治疗9—12月内因消化不良症状接受内窥镜检查Larkai.JClinicalGastroenterology1989;11(2):158-162Talley.DigestiveDiseasesandSciences1995;40(6):1345-50第35页/共77页使用NSAID所致死亡与其它原因导致的死亡的比较024681012141618宫颈癌哮喘恶性黑NSAID相关色素瘤胃肠道并发症白血病糖尿病AIDS

45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000死亡率/100,000死亡人数SinghG.andRamey,19981994年美国每百万人死亡率数据来自全国健康统计中心和ARAMIS数据库第36页/共77页应用NSAID与其它原因导致的死亡比较00.050.10.150.20.250.30.350.40.360.30.20.0240.0110.005Friesetal.1991;Wilson&Couch1987吸烟癌症眼用NSAID车祸家庭意外飞机失事年死亡危险度（%）第37页/共77页NSAIDs对致癌作用的影响

通过对环氧化酶的抑制（COX），NSAIDs阻断了致癌作用环氧化酶可能

直接激活致癌原产生MDA（诱变原和致癌原）形成自由基第38页/共77页NSAIDs尚不能满足医疗的需要

广泛地用于关节炎和疼痛的长期治疗显著的副作用胃肠道毒性（严重并发症每年达成2-4%）在肾功能损害的病人降低肾功能降低血小板功能（大出血极少，但增加了消化道出血的死亡率）第39页/共77页FDA建议NSAID产品说明书

既使短期使用NSAID治疗也不是没有危险的在5个发生严重上消化道并发症的病人中只有

1个是有症状的消化道危险因素：有消化道溃疡及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝剂，长期使用NSAID治疗，老年，吸烟，酗酒；一般健康情况差第40页/共77页不同的NSAID制剂能减少胃肠道并发症的危险性吗？非乙酰水杨酸或布洛芬胃肠道并发症减少，可能因为使用小剂量阿司匹林肠溶片和非酸性片与普通阿司匹林有相同的胃肠道毒性其它给药途径（肌肉注射，直肠给药）不减少溃疡并发症的危险性药物前体不减少溃疡并发症的危险性第41页/共77页提高NSAID治疗的胃肠道耐受性

与食物同时服用与水同时服用直位服用减少诱发胃炎的因素

如：酒，烟第42页/共77页预防NSAID所致上消化道溃疡/并发症H2拮抗剂奥美拉唑硫糖铝米索前列醇否/是是否是否否否是药物溃疡并发症第43页/共77页小结剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用选用一种药，渐加量。在足量2-3周后无效可更改另一种，有效后渐减。不推荐两种NSAID同时使用，因疗效不增加，而副作用增加第44页/共77页小结有2-3个胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病的药物有2个以上肾危险因素时，避免使用注意与其他药物的相互作用。如受体阻断剂氨酰心安可降低NSAID效应，应用抗凝剂，避免服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用，防止洋地黄中毒NSAID不能根治炎症，也不能防止组织损伤第45页/共77页NSAIDs具有止痛、抗炎和退热作用，治疗炎症引起的疼痛尤其有效NSAIDs作为一类药物，其不良反应包括GI溃疡和不耐受、抑制前列腺素对肾功能的影响、阻止血小板聚集、CNS不良反应、肝毒性和抑制子宫收缩5％使用NSAIDs达1年的患者发生GI穿孔、溃疡和出血(PUBs)。在老年人和有溃疡病史的患者发生重度GI不良反应的危险性增加在许多研究中，20％至51％的长期使用NSAIDs的患者出现经内镜证实的GI病变在易感患者，NSAIDs可以降低肾血流或诱发急性肾衰

NSAIDs阻断血小板凝聚，延长出血时间总结第46页/共77页环氧化酶-2（COX-2）的发现

发现白介素(IL-1)能诱导细胞合成COX蛋白

Razetal,1989

糖皮质激素能抑制(IL-1)诱导的COX活性增加

Fuetal,1990

糖皮质激素不能抑制基础COX活性

Masferreretal,1990假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX第47页/共77页环氧化酶-2（COX-2）的发现

假说：COX存在两种异构体基础性环氧化酶（COX-1；维持正常生理功能）诱导性环氧化酶（COX-2；引起炎症）Needleman,1990

克隆出诱导型COX（COX-2）：

Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;oanionetal,1992;Hla,1992COX-2表现为：

60%与羊的cox(cox-1)相同可被细胞因子诱导受糖皮质激素调节（-）用X线衍射获得COX-1和COX-2结构

Picotetal1994,kurumbailetal1996

确定COX-1和COX-2构效关系设计出高度选择性COX-2抑制剂塞来昔布（Celecoxib)Kurumbailetal1996第48页/共77页COX-1和COX-2的结构COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的[侧袋][封闭]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的氨酸(valine)让亲水的[侧袋]可以形成亲水的[侧袋]N端颉AdaptedfromKurumballetal,1996第49页/共77页第一界国际COX-2研讨会COX-2抑制剂的分类无选择性COX-2抑制剂对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别倾向性（选择性）COX-2抑制剂COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响COX-1在高剂量时，出现有临床意义的与COX-1相关的副反应特异性COX-2抑制剂（COXIB）>>100倍COX-2选择性在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1（无胃肠溃疡或血小板作用）第50页/共77页环氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX-1要素酶，管家酶；维持胃肠道，肾，血小板，巨噬细胞分化等正常生理功能COX-2诱导酶；在调节失衡（活性增强）时，局部PG升高而导致：急性炎症：血管改变，组织损伤慢性炎症：血管形成，基质金属酶（包括胶原酶）释放，细胞增殖IL-1，TNF和使COX-2活性升高糖皮质激素和IL-4使COX-2活性降低第51页/共77页COX-2/COX-1的临床意义对COX-1抑制力越强则胃肠道耐受性就越差COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃肠道耐受性就越好对胃肠道及肾脏损伤很小的选择性，COX抑制剂（Celebrex,Vioxx)已开始用于临床选择性COX-2抑制剂抗炎最强，但胃肠道和肾脏不良反应小第52页/共77页理论特异性的COX-2抑制剂（CSI）将具有抗炎、镇痛等疗效、而没有NSAIDs诱发的副作用*CSI=SpecificCOX-2InhIbitor第53页/共77页特异性COX-2抑制的标准

体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制对人体有抗炎和镇痛作用在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据（胃肠、血小板）第54页/共77页抗炎药的新目标：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃肠道肾血小板COX-2（诱导的）前列腺素发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞NSAIDs非甾体抗炎药（—）第55页/共77页抗炎药的新目标：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃肠道肾血小板COX-2（诱导的）

X前列腺素发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞NSAIDs非甾体抗炎药（—）糖皮质激素（封闭mRNA的表达）（—）特异性COX-2抑制剂第56页/共77页血小板的环氧化酶(COX)血小板COX-1COX-1的抑制剂

血栓素出血增加血小板聚集(-)第57页/共77页胃粘膜的环氧化酶(COX)COX-1抑制剂增加了胃肠道溃疡的危险胃粘膜的COX-1PGE2andPGI2粘膜的保护(?第58页/共77页COX-2在治疗和预防癌症中的机理

在结肠直肠癌和FAP的动物模型（MINmouseandAOMrat）中，COX-2的表达增高在人类结肠腺瘤息肉和结肠癌，COX-2表达增高在结肠癌的动物模型，COX-2抑制剂具有化学预防作用SearleAOM-inducedaberantcryptmodel（CancerRes.Oct96）MerckMINmouse（Cell,Nov96）流行病学的初步资料显示，NSAIDs在人和动物降低结肠直肠癌发生率达50%

西尔公司开始COX-2抑制剂在癌症治疗的应用的研究第59页/共77页COX-2抑制剂在癌症预防中的未来应用

结肠癌的化学药物预防在1983年发表了第一篇报告：舒林酸减少了结肠息肉病

NSAIDs调整了腺瘤性息肉的生长方式正常腺瘤病结肠粘膜息肉癌对乙酰氨基酚及激素不能降低危险

COX-2在息肉和肿瘤高水平表达，COX-2可能遏制了细胞凋亡流行病学资料提示化学药物预防取决于剂量和时间因素第60页/共77页COX-2抑制剂的临床应用

关节炎

类风湿性关节炎骨关节炎

其它类型关节炎疼痛

与关节炎有关的疼痛其它类型的疼痛癌症的预防结肠癌中枢神经系统的疾病阿尔茨海默症第61页/共77页阿尔茨海默症（AD）回顾性分析McGreer（1990）报道：在老年病人中，类风湿关节炎的病人同时患AD的发生率降低

Lucca（1994）报道：参加AD临床药物验证的病人几乎无使用非甾体抗炎药的过去史

Rich（1995）报道：服用NSAID的病人发病晚，病情轻以及

AD病情进展缓慢第62页/共77页在危险人群中结肠癌的发病趋势121086420FAPFanHisUCN0Risk%

FAP：家族性肠腺瘤息肉病

UC：溃疡性结

肠炎FamHis：家族史AdaptedFrom:Phamacotherapy1998;18(2):437第63页/共77页阿尔茨海默症的基础科学研究发现

免疫和慢性炎症的机制：

AD病人的细胞因子活性增加，如白介素-1B、白介素-6及肿瘤坏死因子等细胞因子是细胞损伤时，急性期反应物的介导因子初步的资料提示：在AD病人的脑脊液中IL-6

&

TNF（肿瘤坏死因子）升高FillitH.Nurosci1991;129:318-20AisenPS.AmJPsychiatry1994;151:1105-13第64页/共77页抑制COX-2在阿尔茨海默症中的作用

炎症的系列过程引起局部产生炎前细胞因子,

这些是COX-2强有力的诱导剂

COX-2可能对维持AD病变中的炎症起作用体外和动物试验资料提示COX-2的过度表达可能与神经细胞的凋亡机制有关ToccoGetal.ExperimentalNeurology1997;144:339.第65页/共77页

NSAIDs可以分为非特异性的、COX－2选择性或

COX－2特异性抑制剂NSAIDs对COX－1和COX－2的抑制活性以IC50值的形式来表示COX－2的选择性以COX-2/COX-1IC50的形式表达对COX－2选择性较强的药物如尼美舒力，与其他

NSAIDs相比，在产生同等抗关节炎疗效的剂量下，引起的胃肠道不良反应发生率较低

总结第66页/共77页（品名和结构式）商品名：赛扑达正式品名：尼美舒利颗粒英文名：NimesulideGranules

化学名：4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺分子式：C13H12N2O5S分子量：308.32

性状：本品为黄色混悬颗粒,味甜。ONO2NHSO2CH3第67页/共77页尼美舒利抗炎作用机制

1、选择性抑制前列腺素合成

2、降低被多形核白细胞激活而产生的活性过氧化物（氧自由基O2-）

3、抑制被活化细胞中的血小板凝集因子的合成

4、消除次氯酸的作用，可将次氯酸限制在细胞外，防止弹性蛋白酶破坏结缔组织

5、防止α-1-蛋白酶抑制剂失活

6、抑制蛋白酶（例如弹性蛋白酶、胶原蛋白酶）7、抑制组胺释放

8、通过抑制IV型磷酸二酯酶而抑制蛋白激酶C生成

9、通过抑制金属蛋白酶（Metalloprotease）合成而减轻骨基质的降解

10、弹力抑制诱导性血小板凝集作用第68页/共77页尼美舒利作用机制的新进展【M.Bevilacqua.E.MagniDrug46（Suppl.1）:40-47】

抗炎作用1.抑制由巴豆醇二酯激活的蛋白激酶C产生的氧自由基产物,从而抑制炎症的反应。2.与其他NSAIDS相反，尼美舒利能抑制人类嗜碱性粒细胞组织胺的释放，因而可应用于治疗慢性哮喘。

3.抑制血小板活化因子的释放，抑制炎症反应的扩大。

退热作用☆抑制同型和异型多形核白细胞的聚集，减轻炎症反应。抗蛋白酶效应☆尼美舒利能抑制基质溶解