药理学（全套课件上535P）

药理学pharmacology

药理教研室第一章绪论药理学（pharmacology）研究药物与机体（包括病原体）相互作用及作用规律的学科药物效应动力学（pharmacodynamics药效学）研究药物对机体的作用及作用机制。药物代谢动力学（pharmacokinetics药动学)研究药物的体内过程及体内药物随时间变化的规律。用于防治和诊断疾病的物质。包括天

然药、合成药、基 因工程药。一、基本概念二、药理学的性质及任务性质:基础医学与临床医学及药学的桥梁。医学生 学习药理学的主要目的:掌握药物的作用及机制、 用途、主要不良反应。任务:阐明药物的作用、机制和体内过程及代谢规律，为 临床合理用药、发挥药物最佳疗效、防治不良反应 提供理论依据；研究开发新药，发现药物新用途；为探索细胞生理、生化及病理过程提供实验资料。生理学生化学病理学微免学

药理学作用、作用机制临床应用、体内过程、不良反应临床各科合理用药 药学三、学习药理学的方法联系基础医学理论：学习每类药之前，有针对性地复习相关的基础知识,有助于理解和记忆药理作用，如：抗心律失常药--电生理；抗心衰药--心衰的病理生理;抗菌药--微生物学。掌握药物的共性和个性：如以吗啡为代表药，掌握麻醉性镇痛药的作用、机制、用途及主要不良反应,再与哌替啶、可待因等比较。找出其在镇痛强度、时间、成瘾性等方面与吗啡的异同点。重视实验课四、了解药理学的发展史及分支学科(自学)随着自然科学技术及生理、生化、细胞生物及分子生物学的发展,促使药理学出现许多新的分支如：生化药理学、分子药理学、免疫药理学、遗传药理学、时辰药理学、心血管药理学、数学药理学、中药药理学、受体药理学等。临床药理学：以人为研究对象研究药物的药效学、药动学，并对药物疗效和安全性进行评价，确保合理用药。

五、新药开发与研究新药：指未曾在中国境内上市销售的药品。临床前研究：药物的合成工艺、理化性质及纯度、剂型选择、制备工艺、质量指标、动物实验（药效学、药动学、毒理等）。临床研究(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）售后调研小结1.药物、毒物、药理学、药效学、药动学的基本概念。2.药理学的性质及任务药理学pharmacology长治医学院药理教研室郭春花第二章药物代谢动力学

§1药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式滤过(filtration):药物借助流体静压或渗透压通过膜的水性信道到达另一侧。被动转运。简单扩散(simplediffusion):非极性药物以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过膜。属被动转运，其扩散速度与膜两侧药物浓度差和药物脂溶性成正比。但药物必须先溶解于体液才能抵达细胞膜，水溶性太低同样不利于通过细胞膜，故药物仍需要有一定的水溶性才能迅速通过细胞膜。药物跨膜转运主动转运易化扩散简单扩散脂质扩散滤过水溶性扩散被动转运细胞外细胞膜细胞内载体转运绝大多数药物为弱酸性或弱碱性电解质，在体液内有 不同程度解离,非解离型药物疏水而亲脂,易通过细胞 膜；离子型药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层， 该现象称离子障。影响药物通透细胞膜的因素：除受药物的解离度和体 液pH影响外，药物分子跨膜转运速度还符合Fick定律：通透量（单位时间内分子数）=（C1-C2）×膜面积×通透系数

膜厚度血流量的改变可影响细胞膜两侧的药物浓度差-lgKa[A—-]10pH-pKa=——10pKa-pH=———Handerson-Hasselbalch公式酸性药物HAH++A+碱性药物BH+H++B

[B]-lg[H+]-lg————= [BH+]

[BH+]pKa-pH=lg——

[B] [BH+] [B]-lg[H+]=pH-lgKa=pKa pH-pKa=lg— [HA] [A-] [HA]

[H+][B]————=Ka [BH+]

[A-]-lg[H+]-lg——=-lgKa HA

[H+][A-]—————=Ka HApKa（解离常数的负对数）弱酸（碱）性药物 在50%解离时的溶液的pH值,各药有固定pKa， 当pKa与pH的差值以数学值增减时，药物的离 子型和非离子型浓度比值以指数值变化。酸（碱）性很弱的药物，在体液pH值变化范围 内大多数是非解离型,酸（碱）性很强的药物大 多数是解离型,pH值变化对其影响不大;而pH值 影响大的药物是：pKa为3～7.5的弱酸性和7～

10的弱碱性药物。规律:酸性药物在酸性环境中，非离子型药浓增 加，易于跨膜转运,碱性药物在碱性环境中易于 跨膜转运。（三）载体转运特点：选择性；饱和性；竞争性主动转运：药物从低浓度侧向高浓度侧转运，需要耗能。易化扩散：是一种被动转运，不需要耗能,不能逆电化学差转运，可加快药物转运速率。§2药物的体内过程一、吸收（absorption）

口服：饮水量、是否空腹、胃肠道的pH值、 药物颗粒大小、胃肠道内容物的理化性质及胃 肠道的酸和酶均可影响吸收。胃肠道pH值：分子型药物比离子型药物易于吸收，一般胃液pH为1.0左右，受水和食物影响。餐后pH可增至3～5，小肠pH为5～7胃排空速率：胃排空速率主要受内容物影响首关效应：首关消除（firstpasselimination）药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。又称首关代谢或首关效应或第一关卡效应。舌下含服：可使脂溶性药物按简单扩散的方 式从舌下静脉或口腔粘摸吸收,面积虽小,但 吸收速度较快且不经过首关消除，适用于高 效能的药物。直肠给药：直肠中、下段的毛细血管血液下痔和中痔静脉下腔静脉，其间不经过肝脏，直肠上段的毛细血管血液上痔静脉门静脉;上和中痔静脉间有广泛的侧枝

循环,故直肠给药仅50%可绕过肝脏。局部用药：眼、鼻、咽喉和阴道给药可产生 局部作用；直肠、皮肤给药即可产生局部也 可产生全身作用，如硝酸甘油软膏。注射给药：静脉注射动脉和鞘内注射肌肉和皮下注射：局部血流量和药物制剂。药 物水溶液既以简单扩散方式通过毛细血管上皮 细胞的脂质层，又以滤过方式经上皮细胞间隙 进入血液，故吸收快；将药物溶于油内注射可 减慢药物吸收而起存储作用。吸入：肺泡表面积大，血流丰富，只要具有一定溶解度的气态药物可经肺迅速吸收。静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤二、分布（distrbution）血浆蛋白结合率：弱酸性药物主要与白蛋白结合,弱碱性药物除与白蛋白结合外,还常与

脂蛋白及α1-酸性糖蛋白结合。特点：分子量变大，不能进行跨膜转运；暂时失去药理活性;可逆性,结合型与游离型药物之间保持动态平衡,故药物与血浆蛋白结合就成为药物在血液中的暂存形式;特异性低，多种药物合用时可发生竞争性置换现象。如华法林（99%）与保泰松（90%）合用。器官血流量：组织细胞结合：药物与某些组织细胞成分有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度。体液的pH：生理情况下,细胞内液为7.0,细胞外液为7.4，弱碱性药在细胞内较多,弱酸性药在细胞外较多,利用该原理可输入碳酸氢钠碱化血液和尿液,使脑细胞中的苯巴比妥向血浆转移并加速自尿排出。体内屏障血脑屏障:指血液和脑脊液、血液与脑细胞、脑细胞与脑脊液之间的屏障。脑内毛细血管内皮细胞之间无间隙，外表面几乎为星形胶质细胞包围，故只有脂溶性高的药物才能通过；但有炎症时通透性可增加。胎盘屏障:胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。血眼屏障：血中药物难进入房水、晶状体和玻璃体等组织，故眼病以局部用药为好。三、代谢（metabolism）（一）药物代谢部位及酶部位:多数药物在肝,少数在胃肠道、肺、皮

肤及肾。代谢酶：专一性酶：如胆碱酯酶——Ach肝药酶：肝脏微粒体混合功能氧化酶系（二）代谢步骤Ⅰ相反应：氧化还原水解，使药物生成极性较高的的产物，多无活性（灭活）；少数药物仍有活性甚至活性增加（活化），环磷酰胺——磷酰胺氮芥。Ⅱ相反应：原药或代谢物与体内葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等结合，生成具有高度极性结合物经尿排泄。（三）细胞色素P450单氧化酶系（cytochrome，CYP450）CYP450为一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，在哺乳动物主要存在于微粒体和线粒体中;在人类有功能意义的约50种。CYP1，YP2，CYP3家族各有8～10个同工酶,介导人体内绝大多数药物的代谢,尤其是CYP3A代谢50%以上的药物,其他家族在类固醇激素、脂肪酸、维生素和其他内源性物质的合成和降解中起重要作用。（四）药物代谢酶的诱导和抑制肝药酶诱导剂：能使药酶活性增强或合成加速的药物。如：苯巴比妥肝药酶抑制剂：能使药酶活性减弱或合成减慢的药物。如：西咪替丁四、排泄（excretion）（一）肾脏排泄1.肾小球滤过和重吸收：游离型药物及代谢 物均可经肾小球滤过，部分药物在远曲小管 以被动扩散的方式被重吸收,但只有非离子 型药物才能被重吸收,仍然遵循“药物跨膜转 运规律”。2.肾小管分泌：有些药物在近曲小管由载体 主动转运入肾小管，有两个分泌通道：酸性 和碱性。经同一载体分泌的药物可竞争转运 载体而发生竞争性抑制。(二)消化道排泄1.胆汁排泄：被分泌到胆汁内的药物及代谢 物经由胆道及胆总管进入肠腔，部分药物 可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血 液，这种肝、胆汁、小肠间的循环称——

肝肠循环※（enterohepaticcycle）2.胃肠道排泄：当碱性药物在血内浓度很高 时，经扩散进入胃内，几乎完全解离，吸 收很少，洗胃可清除胃内药物，如进入肠 道内可重新被吸收。粪中药物多是口服未 吸收的。（三）其他途径排泄：药物也可经汗液、唾液、泪液、乳汁、皮肤和头发排泄。

§3房室模型概念房室模型：为了定量地分析体内药物的动力 学过程，通常用房室模型模拟人体，将人体 分为若干房室。只要体内某些部位的转运速 率相同，均可归为一个房室，房室的划分与 解剖位置或生理功能无关。在多数药代动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统(opensystems)。

一室模型(one-compartmentmodel)：假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡。X0给药量机体

K消除速率常数二室模型(two-compartmentmodel)：假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，据各组织器官的血流情况不同，可分为分布速率较大的中央室（血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑、腺体等血液供应充沛的组织）和分布速率较小的周边室（脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等血流供应较少的组织）。X0K12

K21K10V1V2dC dt=-kCnn=1时，为一级动力学n=0时，为零级动力学一、零级消除动力学（zero-ordereliminationkinetics，恒量消除）单位时间内消除恒定数量的药量。dC dt=-kCt=C0-kt当Ct/C0=1/2时t1/2=0.5C0/k由于血药浓度过高超出机体消除能力极限,而以最大速率自体内消除.特点t1/2随血药浓度高低变化。§4药物消除动力学特点:t1/2是一个恒定值，不随血药浓度变化，说明 机体消除能力有余，大多数药物按恒比消除。二、一级消除动力学(first-ordereliminationkinetics,

恒比消除)单位时间内消除恒定比例的药量。

dCdt=-keCCt=C0e-ketlnCt=lnC0-ketlgCt=lgC0–ket/2.303

当Ct=1/2C0时

t=lgC0/Ct×2.303/ket1/2=lg2×2.303/ke=0.693/ke三、米-曼氏速率过程

dcdt=Vmax·C Km+C当Km》C时，即体内药物消除能力远大于药物量时，C可以忽略不计，此时，Vmax/Km=Ke而成为一级动力学。当C》Km，即体内药量超过了机体的消除能力，则Km可以忽略不计，此时dc/dt=-Vmax表明机体在以最大能力消除药物，即为零级动力学。一、时量关系：指血浆药浓随时间而发生变化的规律。起效吸收分布过程代谢排泄过程药-时曲线§5体内药物的药量-时间关系二、药动学常用参数及意义血浆半衰期t1/2(halflife)意义确定给药次数；估计停药后药物消除的时间；预计连续用药后达到稳态血药浓度的时间；药物分类的依据。AUC（areaundercurve）即药浓-时间曲线 下所覆盖的面积，其大小代表药物进入血液 循环的总量。生物利用度(bioavailability，F)指能被机体 吸收进入体循环的药物相对量和速度，与药 物作用的强度和速度有关；是药物制剂质量 的一个重要指标。生物利用度（F）=A D×100%

绝对生物利用度=相对生物利用度=AUC血管外给药AUC静脉给药

AUC受试药物AUC标准药物×100%

×100%某药剂量相等的三种制剂的F比较F相等,但Tpeak及Cmax不等生物等效性（bioequivalence)如果药品含有 同一有效成分，且剂量、剂型和给药途径相 同，则它们在药学方面等同。两个药学等同 的药品，若它们所含的有效成分的F无显著 差别，则称为生物等效。血浆清除率（clearance，CL）：指单位时 间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。 它是肝、肾和其它所有消除器官清除药物的 总和。CL=A/AUC0→∞表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）

指血浆和组织内药物分布达到平衡后，按此时 的血浆药浓推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。Vd=A/C0意义：进行血药浓度与药量的换算可推测药物在体内的分布情况,Vd值越大，药 物进入组织越多 如体重70kg的人，总体液约为42L(占体重60%)

5L—血浆中;40L—全身体液;10-20L—细胞外液100L—某一器官或组织间接反映药物与血浆蛋白的结合情况；

稳态血药浓度（stead-stateconcentration）按恒比消除的药物，以恒速恒量给药后，体内药物总量逐渐增加，直至从体内消除的药量等于进入体内的药量时，体内药量不再明显增加而达到稳定状态，一般需4～5个半衰期。增加剂量或缩短给药间隔时间均不能提前达到稳态，只能提高药物浓度；若急需达到稳态控制病情时，可加大首次药量（负荷量），然后给维持量。一级动力学消除与累积量半衰期体内残留被消除反复用药个数

1 2 3 4 5 6 7药量(%) 50 25 12.5 6.25 3.12 1.56 0.78药量(%) 50 75 87.5 93.5 96.88 98.44 99.22累积量（%）

50 75 87.5 93.5 96.88 98.44 99.22连续恒速给药时的药-时曲线约经5个半衰期血药浓度达到稳态。给药间隔越短，血药浓度波动越小。给药剂量越大，血药浓度越高A.静脉滴注，Dm/t1/2B.肌肉注射，Dm/t1/2C.肌肉注射，1/2Dm/2t1/2。思考题1.简述pH对药物吸收、分布和排泄的影响。2.比较恒比消除和恒量消除的特点。3.何为肝药酶、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂？有何临床意义？4.解释t1/2、F、Vd、CL、Css、enterohepaticcycle、firstpasselimination、first-ordereliminationkinetics、zero-orderliminationkinetics概念及意义。药理学pharmacology长治医学院药理教研室郭春花第三章药物效应动力学

§1药物的基本作用一、药物作用与药理效应药物作用（drugaction）：指药物对机体 的初始作用。如adr与α-R（+）相互反应。药理效应（pharmacologicaleffect）：指药 物作用的结果。如adr引起血管收缩，血压 升高。二、药理效应的基本类型1.兴奋2.抑制三、药物作用的特性特异性（specificity）多数药物是通过化学反应 产生药理效应的,这种化学反应的专一性使药物 的作用具有特异性,其物质基础是药物的化构。选择性（selectivity）药物并非对所有组织发生等同作用，多数药物只对某些组织产生明显作用,而对其它组织作用小或无作用。原因①药物与组织亲和力不同②组织生化差异③细胞结构差异。特异性与选择性不一定平行，如阿托品特异性阻断M-R，但选择性不高，对心血管、平滑肌、眼及腺体等都有影响。二重性:⑴治病⑵不良反应(致病)四、治疗效果治疗效果（therapeuticeffect治疗作用）即符合用药目的，达到防治效果的作用。分为：对因治疗（etiologicaltreatment）对症治疗（symptomatictreatment）原则：急则治其标，缓则治其本，标本兼治。用药的目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病（治本）如:抗生素用药的目的在于改善症状（治标）如:镇痛、退热、抗休克五、不良反应（adversereaction）凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。难以恢复的严重不良反应称为药源性疾病。如链霉素——耳聋。1.副反应（sidereaction）：指药物在治疗量时出现与治疗目的无关的作用，较轻。原因药物选择性低，是药物本身所固有的，可预料，有时可与治疗作用互变。2.后遗效应（residualeffect）指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如长期服用巴比妥类后次晨出现的乏力、困倦等宿醉现象。3.毒性反应（toxicreaction）指在剂量过大或

用药时间过久,药物在体内蓄积过多时发生的危 害性反应,一般比较严重。可分为:急性毒性:多损害循环、呼吸及神经系统功能；慢性毒性:多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能三致反应致畸（teratogenesis）致癌（carcinogenesis）致突变（mutagenesis）4.停药反应(withdrawalreaction)突然停药后原 有疾病加剧，又称回跃反应。如久服可乐定 降压,突然停药次日血压将明显回升。5.变态反应（allergicreaction）即过敏反应， 药物作为抗原或半抗原进入机体后所引起的 病理性免疫反应，反应性质与药物原有效应 无关，临床症状及严重程度差异很大，与剂 量无关，从轻微的皮疹、发热甚至休克等。 停药后可消失，再用时可再发生，常见于过 敏体质的病人。6.特异质反应（idiosyncrasy）：少数特异体质 病人对某些药物特别敏感，反应性质与药物 固有的药理作用基本一致，严重程度与剂量 成比例，药理性拮抗药救治可能有效，属于 先天性遗传异常所致，如红细胞内缺乏G-6- PD所致的溶血等。7.继发反应(secondaryreaction治疗矛盾):继发 于治疗作用出现的不良后果,如二重感染。§2药物剂量与效应关系一、概念量-效关系：药物剂量与效应在一定范围内成 比例，以效应为纵坐标，剂量或浓度为横坐 标作图，得量-效曲线。量反应：药理效应是连续增减的量变，如血压的升降等。质反应：药理效应只能用全或无、阴性或阳性表示，如生存与死亡等。是测定药物在某一剂量下某种效应发生频数的指标，必须用多个动物或实验标本进行实验。二、量反应的量效曲线0

E100 5010.110pD230C最小有效量：指刚能引起效应的剂量或浓

度，亦称阈剂量或阈浓度。效能（efficacy）：随着剂量的增加效应逐 渐增加,达到一定程度后,剂量增加而效应不 再继续增强，即达最大效应。半最大效应浓度(EC50)指能引起50%最大效 应的浓度。效价强度（potency）：指能引起等效反应 （一般采用50%效应量）的相对浓度或剂 量，其值越小则强度越大。注意:效能与效价强度含意完全不同，二者并 不平行。mmol各种利尿药的效价强度及最大效应比较20050 00.10.31310301003001000每日尿150排钠量（100）

环戊

噻嗪

呋 噻咪

氢 氯 噻嗪

氯 噻嗪剂量（mg）三、质反应的量效曲线0100 50571020-100()３累加量效曲线反应数（％）100 80 60 40 205070100200频数分布曲线

剂量（对数尺度）ED50累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线频数分布曲线：个人的有限剂量分布情况常态分布图３质反应的频数分布曲线和累加量效曲线半数有效量（medianeffectivedoseED50）能 引起50%的实验动物或实验标本出现反应的 浓度或剂量。半数致死量（medianlethaldoseLD50）即引 起半数动物死亡的剂量，数值越小，说明毒性 越大。治疗指数（therapeuticindexTI）即LD50/ ED50的比值。值越大越安全，但要注意ED和LD两条曲线的首尾重叠问题。化疗指数:即化疗药物的LD50/ED50的比值。ED95ED50ED99LD1LD5LD50%

效应

死亡剂量(mg)501002004008000100反应率（）50可靠安全系数：即LD1/ED99，LD1/ED99＞1，说明药物安全。安全范围:5%致死量与95%有效量之间的距离。极量（最大治疗量）：能引起最大效应而又发生中毒的剂量，除特殊需要，一般不用。治疗量：最小有效量与极量之间，可产生治疗效果而又不容易引起中毒的剂量。最小中毒量：大于极量,刚刚引起中毒的剂量。致死量:中毒加剧,能引起死亡的剂量。§3药物与受体一、基本概念受体（receptor）是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质（可存在于细胞膜、浆和核），能识别并结合周围环境中特异性化学物质，通过中介的信息放大系统引起生物效应。配体（ligand）能与受体特异性结合的物质，也称第一信使，包括：递质、激素、自体活性物质及药物。二、受体的特性：灵敏性(specificity)：只需与微量配体结合就能产生明显效应。特异性(specificty)：能准确识别及结合与其相适应的配体，产生特定的效应。饱和性(saturability)：受体的数目是有限的，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象。可逆性(reversibility)：配体与受体可以解离，解离后得到原来的配体而非代谢物。多样性：同一受体可分布到不同细胞而产生不同效应，是受体亚型分类的基础。K2E[RT]EmaxK+[D]当[D]≥KD时——=100%三、受体与药物的相互作用Clark于1926年，Gaddum于1937年分别提出占领 学说，认为：D+RDR------E

K1K2

[D][R]KD=——=———

K1[DR]

[DR][D]———=——=———

D[DR] [RT]

[DR]当—— [RT]=50%时即50%受体与药物结合时，则KD=[D]

引起最大效应一半时 所需的药物剂量。当两药亲和力相等时，其效应强度取决于α

强弱，当α相等时，则取决于亲和力大小。Emax亲和力（affinity）即药物与受体的结合力， 用KD表示，单位为摩尔,KD越大，药物与受 体的亲和力越小，成反比。亲和力指数（pD2）即-logKD=log1/KD与亲 和力成正比。内在活性(intrnsicactivity)：药物与受体结合 时能激动受体的能力。通常0≤α≤1 [DR]

——[RT]100 50pD2

a b c-lgCE(%)A图亲和力：a=b=c；内在活性：a>b>c三种激动药与受体亲和力及内在活性的比较50100E(100%)pD2XpD2ypD2zXYZ-LgCB图亲和力：x>y>z；内在活性：x=y=z四、作用于受体的药物分类激动药(agonist)：与受体既有亲和力又有内 在活性的药物，它们能与受体结合并激动受 体产生效应，依其α大小又可分为：完全激动药：α=1如吗啡部分激动药：0＜α＜1单独使用时对受体有较 弱的激动作用，与激动药合用时，则拮抗激动药 的部分效应。如喷他佐辛拮抗药(antagonist)：与受体有亲和力而无内 在活性（α=0）的药物,它们本身不产生作 用，但可拮抗激动药或内源性配体的效应。 又分为：非竞争性拮抗:与激动药不是作用在同一受体或与受体形成共价键，使内在活性和亲和力都降低，不仅使激动药的量效曲线右移，且降低其最大效能。竞争性拮抗药:与激动药可逆性地竞争同一受 体,降低亲和力但不降低内在活性,故可使激 动药的量效曲线平行右移,但最大效应不变。可用拮抗参数pA2表示。050100E（%）

Lg[D]非竞争性拮抗药050100E（%）

Lg[D]竞争性拮抗药B10BpA2:当激动药与拮抗药合用时,使激动药浓度增加一倍而效应与浓度未增加时一样，此时所用的拮抗药的摩尔浓度的负对数值。pA2值越大，表示药物的特异性拮抗越强，可区分特异和非特异性拮抗药，一般特异性拮抗药的pA2在6以上；比较不同组织受点的性质，如将去甲肾上腺素和酚妥拉明用在不同组织上,若得出的pA2

值相近,表示这些组织的受点性质相同；判断一组激动药是否作用在同一受点。五、受体学说占领学说:1926年Clark提出受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数目成正比，当受体被全部占领时出现最大效应，但一些高活性的药物只需占领部分受体就能产生最大效应，常有95%～99%受体未被占领，剩余的未结合受体称为—储备受体，拮抗药必须完全占领储备受体后，才能发挥拮抗效应。该学说不完善之处在于不能解释药物占领受体但不产生效应的问题。1954年Ariens修正了占领学说，提出药物必须有内在活性才能激动受体产生效应。二态模型学说：受体蛋白有两种可以互变的构型状态:活动态（Ra）和静息态（Ri）。平衡趋向的改变，主要取决于药物对Ra和Ri亲和力大小。激动药与Ra的亲和力大于Ri，可激动受体产生效应；完全激动药对Ra有充分的选择性，在有足够药量时，可以使受体构型完全转为Ra。部分激动药对Ra的亲和力仅比Ri大50%左右,即便有足够量，也只能产生较小效应。拮抗药对Ra和Ri亲和力相等，并不改变两种受体状态平衡。另有些药物（苯二氮卓类）对Ri的亲和力大于Ra，药物与受体结合后引起与激动药相反的效应，称为反向激动药。六、受体类型根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，大致分为5类：G蛋白耦联受体:由GTP结合调节蛋白组成的受体超 家族,可将配体带来的信号传至效应器。最多，包括 生物胺、激素及神经递质等,G蛋白调节的效应器包 括酶类如AC、PLC等及某些离子通道。G蛋白有许多类型,常见的有:兴奋型（Gs)、抑制型（Gi）、磷脂酶C型（GP）、转导素（Gt）及G0(在脑内最多，参与Ca2+及K+离子通道的调节）。一个受体可激活多个G蛋白,一个G蛋白可转导多个信号给效应器,调节许多细胞的功能。①配体门控离子通道受体:(ligand-gated channelreceptors)由配体结合部位和离子通 道两部分组成，当L与其结合后,R变构使通 道开放或关闭，包括N受体、γ-GABA受体 等。②电压门控离子通道。细胞内受体：如甾体激素等受体是可溶性

DNA结合蛋白,其作用是调节某些特殊基因 转录。甾体激素受体在胞浆内，甲状腺激 素受体在胞核内。配体门控离子通道受体：按生理功能分为：酪氨酸激酶受体由三部分组成,细胞外侧与L结合,接受外部的 信息;与之相连的是一段跨膜结构；细胞内侧 为酪氨酸激酶的活性区,能促进自身酪氨酸残 基的磷酸化而增加此酶的活性,又可使细胞内 底物的酪氨酸残基磷酸化,激活胞内蛋白激酶,

增加DNA和RNA合成，加速蛋白合成，产生 细胞分化等效应。如胰岛素和一些细胞生长因 子等。其他酶类受体:如GC也是一类具有酶活性的受体，有两类，一类为膜结合酶，另一类存在于胞浆中。如心钠肽可兴奋GC，使GTP转变为cGMP而产生效应。七、细胞内信号转导第一信使：指激素、递质、细胞因子等细胞外信使物质、药物。第二信使：为第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子。包括:cAMP:β、D1、H2受体等激动药通过Gs作用使AC活化;α、D2、M2受体、阿片受体等激动药通过Gi作用抑制AC，cAMP被磷酸二酯酶水解而灭活。cGMP：作用与cAMP相反。也受PDE灭活。肌醇磷脂：α、H1、5-HT2、M1、M3等受体激动药与其受体结合后，通过G蛋白介导激活PLC,使PIP2水解为DAG和IP3。DAG在细胞膜上激活PKC,使许多靶蛋白磷酸化而产生效应;IP3能促进细胞内钙池释放Ca2+。Ca2+：对细胞功能有重要调节作用。第三信使:指负责细胞核内外信息传递的物质,

如转化因子等,参与基因调空、细胞增殖和分 化及肿瘤的形成等过程。八、受体的调节受体脱敏（recepotdesensitization）:长期使用激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如只对一种类型激动药的反应性下降，称为特异性脱敏，可能与受体磷酸化或受体内移有关；如对其他类型激动药也不敏感，则称为非特异性脱敏，可能是由于所有受影响的受体有一个共同的反馈调节机制，也可能受到调节的是它们信号转导通路上的某个共同环节。如受体密度下降,称为下调（down-regulation）。受体增敏（receptorhypersensitization）:可因激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。如受体密度增加，称为上调（up-regulation）。思考题1.简述药物效应的基本类型.2.药物的不良反应包括哪些?解释各种不良反应的概念。3.解释概念及意义:受体激动药、受体阻断药、部分激动药、pA2、pD2、内在活性、效能、效价强度、LD50、ED50、

治疗指数、安全范围、极量、药物的二重性4.何谓受体脱敏？增敏？有何临床意义？药理学pharmacology长治医学院药理教研室郭春花皮肤第四章影响药物效应的因素

§1药物因素

药物制剂注射液:水>油>混悬口服:溶液>散剂>胶囊>

片剂控释制剂:控制药按零 级动力学恒速恒量释放缓释制剂:控制药物按

给药途径注射:静脉>肌注>皮下胃肠:舌下>直肠>口服吸入

抗惊厥降压硫酸镁:注射口服一级动力学恒速释放。

导泻利胆二、药物相互作用1.体外配伍禁忌沉淀：20%SD钠（pH为9.5-11）+10%GS（pH为3.5-5.5），则溶液pH＜9，可使SD析出结晶；有些溶解度小的药物，其制剂中加入增溶剂，若将其加入到任何一种静脉输液中可因增溶剂浓度被稀释而析出药物结晶。不明显的沉淀药一旦注入血管内就能引起意外。失效或减效：各种氨基酸液中不能加任何药物；因药在酸性中易降解，青霉素不但可降解还可能产生过敏物质；GS液中禁加：氨茶碱、氢考、卡那、磺胺药。2.影响体内药效学:影响药物对靶位的作用:竟争受体作用于同一生理或生化代谢系统3.影响体内药动学吸收：胃肠道pH络合物胃排空肠蠕动分布：血浆蛋白结合代谢：药酶诱导剂抑制剂排泄：尿液pH值、分泌通道§2机体因素一、年龄小儿：体液多、血浆蛋白量少、肝肾功能弱、血脑屏障不完善；老人：体液少、脂肪多、肝肾功能↓、并发症多、用药种类多二、性别女性：月经期、妊娠期、分娩期、哺乳期。三、遗传异常基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性及功能表达的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素，其突变可引起编码的药物代谢酶、转运蛋白和受体蛋白的氨基酸序列和功能的异常，成为产生药物效应个体差异的主要原因。四、疾病状态肝肾功能↓→药动学、药效学改变→药物蓄积心衰→肠黏膜水肿→药物吸收↓五、心理因素对精神、情绪和自主神经控制的功能影响较大。

安慰剂(placebo)通过影响人的心理因素而对疼 痛、睡眠、神经官能症等可获得30%～50%的疗 效。指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉六、长期用药引起的机体反应性变化耐受性（tolerance）连续用药后机体对药物的反

应性降低。耐药性（drugresistance）指病原体和肿瘤细胞 对药物的敏感性降低(抗药性)。依赖性（dependence）反复用药所引起的人体心 理和/或生理上对药物依赖状态，表现出强迫、 连续或定期用药的行为和其他反应。精神依赖性（心理依赖性）反复使用某药物停药 后强烈要求继续服药,以达到精神上欣快感。身体依赖性（生理依赖性）反复用药造成机体 对药物的适应状态，建立了新的药物存在下的内 环境平衡。一旦停药，就会失去平衡，出现生理 功能紊乱，产生戒断综合征。思考题影响药物作用的因素有哪些?解释耐药性、耐受性、依赖性、安慰剂第五章传出神经系统药理概论长治医学院药理学教研室郑王巧概述第一节传出神经系统主要由自主神经系统和运动神经系统组成。自主神经系统传出神经系统按神经末梢释放的递质不同，又分为两类神经：1、胆碱能神经2、去甲肾上腺素能神经交感神经副交感神经传出神经系统的递质和受体分类第二节NS外周一、传出神经系统的解剖学分类

脑

CNS

脊髓传出N传入N（感觉N） 运动N（支配骨骼肌）

植物性N（自主神经）

交感N副交感N支配心肌、平滑肌、腺体二、传出神经系统的结构与功能突触（synapse)—上一级神经元与下一级神经

元或神经元与效应器之间的接头。可分突触前 膜、突触间隙、突触后膜。运动神经—不更换神经元，直接支配骨骼肌。植物神经—分节前神经和节后神经传出NAchNA运动NS自主N(植物N）交感N副交干N（一）传出神经按递质分类：1.胆碱能神经：神经末梢释放的递质是Ach包括：（1）运动神经（2）副交感神经的节前和节后纤维。（3）交感神经的节前纤维。（4）少数交感神经的节后纤维（支配汗腺、竖毛肌、骨骼肌血管）。2.肾上腺素能神经：包括:绝大多数交感神经的节后纤维，神经末梢释放的递质是NA。胆碱乙酰化酶催化（二）传出神经系统递质合成与代谢胆碱+乙酰辅酶AAch合成:在神经末梢.ACh转运至囊胞与ATP共同存在囊胞中,然后进行释放(见图4--3)，有量子释放和胞裂外排。

NA：合成：酪氨酸

羟化酶（TH）多巴

脱羧酶（DD）

多巴胺（DA）

β—羟化酶（DH）

NANA与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合,然后储存于囊胞.灭活:75-90%被神经末梢再摄取（摄取1）—部分进入囊泡储存，部分被线粒体单胺氧化酶（MAO）破坏。

其余被非神经组织（心肌、平滑肌）摄取（摄取2）-被MAO、COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶）破坏。NNβ2胆碱能受体：三、传出神经系统受体分类和效应：M（1—5）心、腺、平、瞳

N1神经节N2肾上腺素能受体αα1皮肤、黏膜α2中枢、突触前膜ββ1心脏 支、骨骼肌、突触前膜运动终板胆碱能-RM-RN-R平滑肌虹膜环状肌收缩 睫状肌收缩支气管收缩胃肠道平滑肌收缩 膀胱平滑肌收缩N2-R骨骼肌——收缩血压心肌：心率↑、心力↓输出量↓通气量↓呼吸困难蠕动↑ 排尿血管平滑肌（次要）舒张N1-R副交感神经节 肾上腺髓质—分泌肾上腺素腺体—分泌↑ 交感神经节

缩瞳近视肾上腺素-Rα-Rβ-Rβ1-R心肌：心率↑心力↑输出量↑血压↑支气管平滑肌舒张

皮肤、黏膜、内脏血管收缩—血压↑α1-R虹膜辐射肌收缩—扩瞳 胃肠和膀胱扩约肌收缩

腺体分泌—手脚心汗腺、唾液腺α2-R突触前膜，起负反馈作用。

胃肠、膀胱平滑肌舒张β2-R骨骼肌冠状动脉血管舒张 骨骼肌—收缩 突触前膜，起正反馈作用。

β3-R四、传出神经系统受体结构

1、配体门控离子通道型受体它的开关直接 受配体的控制， 特点是：本身既是受体，又是离子通道。他们又分：阳离子通道（N胆碱受体）

阴离子通道（GABA）。N胆碱受体：由两个α亚基和β、γ、δ亚基组成的5聚体。2、G蛋白藕联受体有：M-胆碱受体、肾上腺素受体、5—HT受体、DA受体、神经肽受体。这些受体有400多个氨基酸残基组成。特点：这些受体均有7次跨膜区段结构，每一个跨膜区均有20个氨基酸残基组成的亲脂性螺旋结构，细胞外侧N端为糖基化位点；C端位于细胞内侧。1.M-胆碱受体M-受体激动后与G蛋白藕联→激活磷脂酶C→cAMP↑→产生一系列应生物效应.2.N-胆碱受体属门控离子通道开放使Na+、Ca2+入细胞，产生动作电位，导致肌肉收缩。 （Nm、Nn）3.肾上腺素受体属G蛋白藕联受体，其中α1受体激动可激活磷酯酶C、D、A2→第二信使产生效应。α2受体激动时是抑制腺苷酸环化酶→使cAMP。4.β受体激动后均能兴奋腺苷酸环化酶→使cAMP↑→产生不同的生理效应.5、多巴胺受体（DA）DA受体有5个亚型。两个家族：D1受体家族（D1、D5）

D2受体家族（D2、D3、D4）D1家族存在于外周效应器，D2家族分布于突触前膜和平滑肌。两者在中枢均有分布。第三节传出神经系统药物作用机制一、传出神经系统药物作用方式

1、直接作用于受体

2、影响递质。 ①影响递质的生物合成 ②影响递质释放 ③影响递质的转运和储存 ④影响递质的灭活二、传出神经系统药物分类1．拟似药——拟胆碱药和拟肾上腺素药2．拮抗药——抗胆碱药和抗肾上腺素药作用类似Ach、NA递质的效应的药物称为----拟似药。作用与Ach、NA效应相反的药物称为----拮抗药。所以分为：胆碱受体激动药1．M，N-受体激动药 （氨甲酰胆碱）2．M-受体激动药（毛果云香碱）3．N-受体激动药（烟碱）4.抗胆碱酯酶药（新斯的明）肾上腺素受体激动药1．-受体激动药（去甲肾上腺素）2.、-受体激动药（肾上腺素）（多巴胺）（麻黄碱）3．-受体激动药（异丙肾上腺素）拟似药胆碱受体阻断药1．M-受体阻断药（阿托品）（哌仑西平）2．N-受体阻断药（琥珀胆碱）（筒箭毒碱）肾上腺素受体阻断药1.-受体阻断药（酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪）2.-受体阻断药（普萘洛尔、吲哚洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔）拮抗药传出神经系统药理学概论1.传出神经按递质分类2.递质的生物化学乙酰胆碱（Ach）去甲肾上腺素（NA）3.受体的分类4.受体的功能及机制5.药物的基本作用及分类小结第六章胆碱受体激动药长治医学院药理学教研室郑王巧（拟胆碱药）一、胆碱受体激动药1、M、N胆碱受体激动药：乙酰胆碱、氨甲酰胆碱2、M胆碱受体激动药：毛果芸香碱、毒扁豆碱、二、抗胆碱酯酶药。1、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明、比斯的明、毒扁豆碱等2、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类药（敌敌畏、敌百虫、乐果、对硫磷等）三、促乙酰胆碱释放药第一节胆碱受体激动药Ach是中枢和外周神经系统的内源性神经递质，主要激动M、N胆碱受体而发挥作用。一、M、N胆碱受体激动药乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱。乙酰胆碱（acetylcholine,Ach）是胆碱能神经递质药理作用:M样作用：当M-受体激动时可引起心率减慢、血管舒张、血压下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加等。N样作用：产生与兴奋全部植物神经节和运动神经相似的作用。还能兴奋肾上腺髓质的嗜铬组织，使之释放肾上腺素。在胃肠道、膀胱平滑肌和腺体是以胆碱能神经占优势，而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素能神经占优势。结果是：胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加，心肌收缩力加强，小血管收缩，血压升高。Ach还激动运动神经终板上的N2胆碱受体，表现为骨骼肌兴奋。过大剂量的Ach能使神经节从兴奋转入抑制。3、中枢作用ACh在体内迅速水解，水溶液不稳定。不易透过血脑屏障，尽管中枢存在Ach受体，但也很少产生作用。而且选择性低，作用广泛，副作用多，所以在临床上无使用价值。二、M胆碱受体激动药毛果芸香碱（pilocarpine,匹鲁卡品）1、作用机制：直接激动M受体2、药理作用：对眼睛和腺体作用明显。⑴眼睛：①缩瞳虹膜有两种平滑肌，一种受动眼神经支配的瞳孔括约肌，兴奋时瞳孔缩小；另一种受肾上腺素能神经支配的瞳孔开大肌，兴奋时瞳孔开大。毛果芸香碱激动扩约肌上的受体，使瞳孔缩小。②降低眼内压因为房水是由捷状上皮细胞分泌及血管渗出而产生→经瞳孔进入前房角间隙→进入静脉窦→最后进入血液循环。毛果芸香碱通过缩瞳使虹膜向中心方向拉动，虹膜变薄，前房扩大，易于房水进入静脉窦，使眼内压降低。③调节痉挛睫状肌(环状肌)M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。

调节痉挛:睫状肌(环状肌)M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。睫状肌悬韧带晶状体⑵腺体：可使汗腺、唾液腺分泌明显增加。3、临床应用：闭角型青光眼和虹膜炎的治疗。4.不良反应：过量可至M受体过度兴奋，必要时可用阿托品对抗。因为晶状体富有很强的弹性，所以，形状的改变而调节曲光度（平时处于扁平状）。睫状肌M-R悬韧带毛果芸香碱阿托品兴奋收缩 抑 制 松 弛

放 松晶 状 体拉紧变凸 变 凹

增曲加光 减度小看近清看远糊 看近糊 看远清第二节N胆碱受体激动药烟碱(尼古丁)可兴奋自主神经节和神经肌肉接头处的N胆碱受体.对神经节的兴奋为双相性,开始为短暂兴奋,继后为抑制.故烟碱作用广泛、复杂、但无临床使用价值，仅具有毒理学意义。所以，长期吸烟可引起多种疾病：癌症、冠心病、溃疡病、中枢神经系统和呼吸系统疾病。小结1、了解乙酰胆碱的作用。2、掌握毛果芸香碱的药理作用和临床用途。3、了解烟碱对人体的危害性。第七章抗胆碱酯酶药长治医学院药理学教研室郑王巧胆碱酯酶复活药第一节抗胆碱酯酶药胆碱酯酶是一种糖蛋白，在体内有真假之分，而且特异性高，活性极强，水解速度迅速，有很强的分解Ach的能力。在胆碱酯酶表面有两个活性中心，一个是带负电荷的阴离子部位，含有一个谷氨酸残基；另一个是酯解部位，含有丝氨酸的羟基构成的酸性和碱性结合点与Ach结合。一、胆碱酯酶水解Ach三步骤：1、Ach分子结构中带正点荷的季铵阳离子头以静电引力与AChE的阴离子保卫结合；同时Ach分子中的羰基碳与AChE的酯解部位的丝氨酸的—OH以共价键形式形成Ach与AChE的复合物。2、Ach的酯键断裂，乙酰基转移到AChE的丝氨酸的-OH上，生成乙酰化的AChE，从而使Ach释放出来。3、乙酰化的AChE极不稳定，很快水解，分离出乙酸，并使AChE游离，而恢复活性。抗胆碱酯酶分为：1、易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等. 2、难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。二、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（Neostigmine,Prostigmine）特点：不易透过血脑屏障，无中枢作用，对心血管腺体、眼和支气管平滑肌作用弱，对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用；而对骨骼肌的兴奋作用最强。作用机制：新斯的明以季铵阳离子与AChE的阴离子部位结合，同时分子中的羰基碳与AChE的酯解部位的丝氨酸的—OH形成共价键，生成新斯的明与AChE的复合物；然后新斯的明中的二甲氨基甲酰基转移到丝氨酸-OH，生成二甲氨基甲酰化AChE，最后形成二甲氨基甲酸和复活的AChE。药理作用：⑴产生M样和N样作用⑵对骨骼肌兴奋作用特别强大其原因是：①抑制ChE活性②直接激动骨骼肌N2受体③促进运动神经末梢释放Ach临床应用：①重症肌无力②腹胀气和尿潴留③阵发性室上性心动过速④非去极化型肌松药过量中毒不良反应：副作用较小，过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等，其M样作可用阿托品对抗。禁忌症：机械性肠梗阻、尿路梗塞和支气管哮喘患者。其它抗胆碱酯酶药1.毒扁豆碱（physostigmine）又名依色林（eserine），主要局部用于治疗青光眼。因易透过BBB→脑内Ach→治疗老年性痴呆。2.吡啶斯的明（pyridostigmine）作用较新斯的明稍弱。主要用于治疗重症肌无力，因肌力改善作用维持较久，故适于晚上用药。3.安贝氯铵（ambenonium,酶抑宁mytelase）：抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用都较新斯的明强，作用续时间也较长，可口服给药。4.加兰他敏（galanthamine）用于重症肌无力，但疗效较差，口服可治疗重症肌无力。三、难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类有机磷酸脂类（organophosphate）与胆碱酯酶牢固结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂，有的可用作环境卫生杀虫剂，如敌百虫（dipterex）、乐果（rogor）、马拉硫磷（malathion）、敌敌畏（DDVP）和内吸磷（E1059）等。有些毒性更大如塔朋（taben)、梭曼(soman),用于战争。毒性作用机制：有机磷酸酯与胆碱酯酶（ChE）牢固结合，持续抑制ChE的活性,使体内Ach大量堆积，产生一系列M样和N样症状。P+O2共价键结合

中毒机制及解毒机制难以水解的磷酰化AchE失去活性造成Ach大量堆积中毒反应M

临床表现N药物PAM导致单烷氧基断裂单烷氧基磷酰化AchE酶“老化”永久失活时间长中毒途径：胃肠道、呼吸道、皮肤和黏膜均可吸收。急性毒性：轻度中毒—以M样症状为主中度中毒—以M样+N样症状为主重度中毒—以M样+N样+CNS症状为主1．M样症状（1）眼：瞳孔缩小、视力模糊者。（2）腺体：分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。（3）呼吸系统：支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。（4）胃肠道：由于胃肠道平滑肌的兴奋和有机磷酸酯类对胃肠道粘膜的刺激作用，可引起恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。（5）泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩而引起小便失禁。（6）心血管系统：M样作用可引起心率减慢和血压下降，but同时有N样作用，故有时也可引起血压升高。2．N样症状神经节兴奋（交感和副交感神经节N1受体都被激动）。其症状在胃肠道、腺体、眼等方面，以胆碱能神经占优势；因此结果和M样作用一致。在心血管，则去甲肾上腺素能神经占优势，故常表现为心收缩力加强、血压上升。N2受体激动:表现为肌束颤动，常先自小肌肉如眼睑、颜面和舌肌开始，逐渐发展至全身；严重者可因呼吸肌麻痹而死亡。3．中枢症状有机磷酸类可使脑内乙酰胆碱含量升高，从而影响神经冲动在中枢突触的传递。表现为先兴奋、不安、谵语以及全身肌肉抽搐；进而由过度兴奋→抑制→昏迷，并因血管运动中枢抑制而血压下降及呼吸中枢麻痹而呼吸停止。四、胆碱酯酶复活药是一类肟结构的化合物，能使失活的胆碱酯酶恢复活性。碘解磷啶、碘氯解磷啶作用：1、直接对抗游离的有机磷酸酯类。2、与磷酰化的ChE结合成无毒的物质排出体外，使被抑制的ChE恢复活性，从而解除临床中毒症状。体内过程：该药T1/2=1小时，故应每小时反复给药，才能达到预期疗效；该药对自主神经感性差，对骨骼肌敏感。Iv在心、肝、肾、脾＞肺、骨骼肌＞脑。少部分在肝代谢，大部分从肾排泄。临床用途：对内服磷、马拉硫磷、对硫磷效果好；对敌百虫、敌敌畏效果差；对乐果几乎无效。对N样作用明显；对M样作用效果差。同时还可促使中毒昏迷的病人恢复意识。一般在使用足量的阿托品后再用此类药物可产生协同作用。碘解磷啶必须静脉给药，副作用较多，剂量过大时，可直接和胆碱酯酶结合，抑制胆碱酯酶的活性，家具中毒程度。而且药物含碘，有时可引起咽痛和腮腺肿大。所以剂量有一定限制。碘氯磷啶溶解度大，溶液稳定，无刺激性，故可肌肉注射或静脉注射。所以，使用方便。适用于紧急情况的使用。同时肾脏排泄快，T1/2为1.5h，副作用小，可替代碘解磷啶。五、有机磷酸酯类中毒的防治1、预防：严格管理制度，加强劳动保护措施。2、急性中毒的解救⑴首先切断中毒源，以免继续吸收。⑵皮肤中毒者，用肥皂水清洗皮肤。⑶经口服者，应用2%碳酸氢钠、1%生理盐水或凉开水反复洗胃直到无味后用硫酸镁导泻。但敌百虫不能用碱性液体洗胃，否则毒性更大。⑷积极使用解救药①及早、足量、反复使用阿托品②同时使用ChE复活药3、慢性中毒一般发生在从试这项工作的人员，血中胆碱酯酶活性持续下降。目前缺乏有效的治疗措施，所以治疗较为困难,必要时可改变工作环境.小结1、掌握新斯的明的药理作用及临床用途。2、熟悉有机磷酸酯类中毒的机理及解救的机理。3、掌握有机磷酸酯类中毒的防治。第八章M-胆碱受体阻断药长治医学院药理学教研室郑王巧概述胆碱受体阻断药能于胆碱受体结合而不产生或产生微弱的拟胆碱作用，并能妨碍Ach或胆碱受体激动药与胆碱受体结合，从而产生与递质（ACh）或拟胆碱药相反的作用。分类：1、M受体阻断药（平滑肌解痉药）阿托品2、N受体阻断药①Nn受体阻断药美加明、六甲双铵②Nm受体阻断药琥珀胆碱筒箭毒碱第一节M受体阻断药此类药物能阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，从而拮抗拟胆碱作用，但是对N胆碱受体作用很弱。阿托品（Atropine）作用机制：竞争性拮抗Ach对M（1-5）受体的激动作用，大剂量对N1受体也有微弱的阻断作用。药理作用：⑴对腺体作用（汗腺、唾液＞泪、支＞胃液分泌，胃酸小。⑵对眼睛的作用①散瞳（M受体阻断后，α受体占优势）②眼内压升高③调节麻痹⑶松弛平滑肌①取决于平滑肌的机能状态②不同部位松弛程度不同（胃肠＞泌尿＞胆管＞支气管＞子宫）。⑷心血管系统①较大量加快心率②改善传导③扩张血管⑸中枢兴奋：焦虑不安、多言、谵妄、常致幻觉、定向障碍、运动失调和惊厥。⑹血管及血压：治疗量不明显，大量可解除血管痉挛→改善微循环抗休克。扩张机理：①对血管直接扩张②对抗α受体的缩血管作用③温度升高，代谢性散热→扩血管临床应用：①解除平滑肌痉挛②麻醉前给药③眼科用药④缓慢型心律失常⑤休克（暴发性流脑、细菌痢疾、中毒性肺炎的休克）⑥有机磷酸酯类中毒不良反应：口干、便秘、乏汗、视力模糊、心悸、皮肤潮红，呼吸加快加深，出现谵妄、幻觉、惊厥等。严重中毒时，可由中枢兴奋转入抑制，产生昏迷和呼吸麻痹等。超出10mg易致CNS反应，致死剂量80mg～130mg，但解毒剂量较大。一般先用较大剂量至阿托品化后再用较小的维持剂量。多数病人剂量的个体差异性较大。“阿托品化”——瞳孔散大；皮肤干燥，颜面潮红；肺部罗音减少或消失；意识好转。禁忌症：青光眼、前列腺肥大、心动过速。中毒的解救：对中枢兴奋者可用镇静药、抗惊厥药或毒扁豆碱药对抗；呼吸可采用人工呼吸和吸氧。山莨菪碱（anisodamine)（654-2）作用与阿托品相似，稍弱，其特点是对中枢无明显作用，毒性低；对胃肠道和血管平滑肌解痉作用选择性较高，能降低血黏度，抑制血小板聚集，有效改善微循环。主要用于：感染性休克和内脏平滑肌绞痛。东莨菪碱(scopolamine)对中枢作用最强，小剂量就有明显的镇静作用，较大剂量产生催眠。外周作用与阿托品相似，对眼和腺体作用较阿托品强。可用于：晕动病、麻醉前给药及震颤麻痹的治疗。二、阿托品的合成代用(一)、合成扩瞳药后马托品（homatropine）和托吡卡胺（tropicamide）：扩瞳作用与调节麻痹短暂，适用于一般眼科一般检查和调节麻痹。特别是对于儿童。托吡卡胺的特点是起效快而持续时间最短。（二)、合成解痉药丙胺太林（普鲁本辛，propanthelinebromide）口服给药吸收较差，不易透过血脑屏障，很少发生中枢作用；对胃肠道平滑肌M胆碱受体作用较强，并能不同程度地减少胃液分泌。胃十二指肠溃疡、胃肠痉挛和妊娠呕吐等。胃复康（benactyzinehydrochloride）口服较易吸收，解痉作用较明显，也有抑制胃液分泌作用。此外尚有安定作用。适用于兼有焦虑症的溃疡病、胃酸过多、肠蠕动亢进或膀胱刺激症状的患者。（三）选择性的M受体阻断药哌仑西平主要用于消化性溃疡的治疗。因为可抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌。小结1、掌握阿托品的药理作用及临床用途。2、熟悉同类药物的作用特点。第九章N--胆碱受体阻断药长治医学院药理学教研室郑王巧药理作用：能选择性地与神经节细胞的Nn胆碱受体结合，竞争性地阻断ACh与受体结合，使ACh不能引起节细胞的除极化，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递.一、Nn胆碱受体阻断药（神经节阻断药）神经节阻断药对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用，它对效应器的具体效应则视两类神经对该器官的支配以何者占优势而定。例如交感神经对血管的支配占优势，用神经节阻断药后，则使血管，特别是小动脉扩张，总外周阻力下降，加上静脉扩张，回心血量和心输出量减少，结果常使血压显著下降。

在胃肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体则以副交感神经占优势，因此，用药后常出现便秘、扩瞳、口干和尿潴留等。临床应用：神经节阻断药在过去曾用于治疗顽固性高血压，但由于其作用过于广泛，副作用多，且其降压作用过强过快，故现已少用于治疗高血压，主要用于麻醉辅助药以发挥控制性降压作用.二Nm胆碱受体阻断药（神经肌肉阻断药）（一）除极化型肌松药作用机制：与Nm受体结合，使骨骼肌持续去极化而松弛。特点：①先有短暂的肌震颤②易产生快速耐受性③抗ChE药不能对抗此类药的肌松作用,反能加强其作用④无神经节阻断作用⑤肌松作用有2个时相。琥珀胆碱（司可林，Scoline）药理作用：松弛骨骼肌，作用维持5分钟，肌松顺序是：颈部→肩胛→腹部→四肢，尤其颈部和四肢肌松最明显。面、舌、咽、咀嚼肌松次之。呼吸肌无作用。体内过程：在体内