无菌医疗器械货架寿命验证探讨

无菌医疗器械货架寿命验证探讨第1页/共43页无菌医疗器械货架寿命验证

探讨第2页/共43页无菌医疗器械货架寿命验证1、概述2、相关概念3、货架寿命影响因素4、产品表征和货架寿命的设定5、验证方案6、加速老化试验7、实际老化试验8、无菌医疗器械包装相关标准第3页/共43页应当理解为是指医疗器械的寿命和/或货架寿命（有效期）概述《医疗器械监督管理条例》第二十七条医疗器械应当有说明书、标签。说明书、标签的内容应当与经注册或者备案的相关内容一致。医疗器械的说明书、标签应当标明下列事项：（四）生产日期和使用期限或者失效日期；《医疗器械说明书和标签管理规定》第十条医疗器械说明书一般应当包括以下内容

（十）生产日期，使用期限或者失效日期；第十三条医疗器械标签一般应当包括以下内容

（五）生产日期，使用期限或者失效日期；

第4页/共43页国家食品药品监督管理总局令第15号《医疗器械分类规则》根据产品结构特征的不同，分为无源医疗器械和有源医疗器械；根据是否接触人体分为接触人体器械和非接触人体器械。无菌医疗器械基本都是接触人体器械，即直接或间接接触患者或者能够进入患者体内的医疗器械。根据医疗器械的使用形式无菌医疗器械主要涉及类别为：概述无菌医疗器械概念：《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》中所指的无菌医疗器械是指由生产企业生产并灭菌后以无菌状态供应、医疗单位不需再进行灭菌而直接使用的医疗器械。

无菌医疗器械范围1.无源接触人体器械：液体输送器械：输液（血）器等。改变血液体液器械：体外循环及血液处理器械等医用敷料：不/可吸收外科、创面、包扎等侵入器械：借助手术全部或者部分通过体表侵入人体，，接触体内组织、血液循环系统、中枢神经系统等部位的医疗器械等避孕和计划生育器械：宫内节育器放置器等其他无源接触人体器械：无菌导尿管、无菌检查手套等2.有源接触人体器械：植入器械：如植入式心脏起搏器、人工耳蜗植入体等在无菌医疗器械中植入性无菌医疗器械和一次性使用无菌医疗器械占了绝大部分。而且其中的大部分都属于高风险的医疗器械。

第5页/共43页与普通医疗器械相比，无菌医疗器械的货架寿命更需在其获准上市前经过严格的货架寿命验证，以保证产品在指定的期限内保持稳定性，避免因器械失效而引发的额外风险概述医疗器械货架寿命具有保持医疗器械最终产品正常发挥预期功能的重要作用，一旦超过医疗器械的货架寿命，就意味着该器械可能不再具有已知的性能指标及预期功能，在使用中具有潜在的风险并不是所有的医疗器械均需要有一个确定的货架寿命，当某一医疗器械产品的原材料和包装材料性能随时间推移而不会发生显著性改变时，则没有必要确定一个严格的货架寿命对于无菌医疗器械，制造商必须确定一个经过验证的货架寿命第6页/共43页概述无菌医疗器械的货架寿命（有效期）通常是根据相关标准和法规的要求通过对产品及其包装进行老化试验来确定的。无菌医疗器械的货架寿命与其包装的货架寿命密切相关，作为医疗器械产品的一部分，其货架寿命具有保持医疗器械最终产品正常发挥预期功能的作用，器械性能有效日期的稳定性试验宜与包装稳定性试验一起进行；如果按实际储存时间和实际环境储存条件进行试验需要很长的时间才能获得结果，为了在实时有效期结果获得以前，有必要进行加速老化实验提供确定有效期的实验数据。制造商应证实最终产品和包装至少在医疗器械声称的货架寿命内，在制造商规定的贮存条件下保持产品的质量不应发生任何影响安全性和有效性的变化，保持其包装的完整性，且包装不受损坏或不被打开。第7页/共43页相关概念灭菌：用以使产品无存活微生物的确认过的过程。无菌：产品上无存活微生物的状态。无菌医疗器械：是指满足无菌要求的医疗器械，或指任何标称“无菌”（产品包装或标签或说明书上标有“灭菌”或“无菌”字样或图示）的医疗器。

微生物屏障：无菌屏障系统在规定条件下防止微生物进入的能力。预成形无菌屏障系统：已完成部分装配供装入和最终闭合或密封无菌屏障系统。无菌屏障系统：防止微生物进入并能使产品在使用点无菌取用的最小包装。第8页/共43页长期使用，如寿命期在５年以上的，一般以金属、陶瓷等材料为主，可重点考虑包装与器械的相互作用，宜以包装的货架寿命验证为主相关概念医疗器械货架寿命是指医疗器械形成终产品后能够发挥拟定作用的时间段。货架寿命的终点是产品有效期限。超过此期限后，医疗器械产品将可能不再具有预期的性能参数及功能。有效期：至少用年和月表示的一个日期，此日期前产品可以使用。无菌医疗器械寿命期与货架寿命寿命期＞货架寿命：长期使用（30日（含）以上）

主要为永久植入性的：血管内支架、人工乳房、注射用透明质酸钠凝胶、植入式心脏起搏器等寿命期≥货架寿命：短期使用（24小时（含）以上30日以内）主要为一次性使用或短期植性的：输液器、导尿管、缝合线等寿命期＝货架寿命或：暂时使用（24小时以内）主要为一次性使用的：输（采）血器、注射器、检查手套等长期使用，如寿命期５年以下及短期和暂时使用的，主要是医用高分子（聚合物）材料为主，应对产品和包装的货架寿命同时进行验证。第9页/共43页相关概念加速老化(AA):将样品贮存在某一较高的温度（TAA），以缩短时间来模拟实际时间的老化。加速老化因子(AAF):一个估计的或计算出的与实际时间（RT）条件贮存的包装达到同样水平的物理性能变化的时间比率

。加速老化温度（TAA）:进入老化研究的某一较高温度，它是基于估计的贮存温度、估计的使用温度，或两者来推算出的。

第10页/共43页相关概念加速老化时间(AAT):进行加速老化试验的时间长度。环境温度(TRT):代表贮存条件的实际老化时间（RT）样品的贮存温度。实际老化时间(RT):样品在环境条件下的贮存时间。包装货架寿命:包装在环境条件下或规定的贮存条件下保持其关键性能参数的预期贮存的时间长度。第11页/共43页加速老化技术是基于这样的假定，即材料在退化中所包含的化学反应遵循阿列纽斯反应速率函数。这一函数表述了相同过程的温度每增加或降低10℃，大约会使其化学反应的速率加倍或减半（Q10：10度原则）

通常把玻璃态与高弹态之间的转变，称为玻璃化转变，它所对应的转变温度即是玻璃化转变温度，或是玻璃化温度。物体从固态转变为液态的温度，通常用Tm表示相关概念实际等同时间(RTE):对给定的加速老化条件估计与实际时间的老化时间等同。零时刻(t0):老化研究的开始时间。符号:Q10:温度增加或降低10℃的老化因子。

Tm:材料的熔化温度Tg:玻璃转化温度Tα:阿尔法温度；热变形温度

对高分子材料或聚合物施加一定的负荷，以一定的速度升温，当达到规定形变时所对应的温度。是衡量聚合物或高分子材料耐热性优劣的一种量度。第12页/共43页货架寿命影响因素外部因素主要包括：1.储存条件，例如温度、湿度、光照、通风情况、气压、污染等；2.运输条件，例如运输过程中的震动、冲击碰撞等；3.生产方式，采用不同方式生产的同一医疗器械产品可能具有不同的货架寿命；4.生产环境，如无菌医疗器械生产场所的洁净度、温度和湿度、微生物及悬浮粒子负荷等；5.包装，例如在不同尺寸、材质、型式容器中（有无支撑装置）包装的产品可能具有不同的货架寿命；6.原辅材料来源改变的影响，如采购单位、采购批号改变，可能带来配方、添加剂等的变化；7.其他影响因素，如生产设备改变的影响及设备所用清洗剂、模具成型后不清洗的脱模剂的影响。是货架寿命再验证要考虑的因素。第13页/共43页货架寿命影响因素内部因素主要包括：1.医疗器械中各原材料/组件随时间的推移而发生退化，导致其化学性能、物理性能或预期功能的改变，进而影响医疗器械整体性能。如某些高分子材料和组合产品中的药物、生物活性因子等。乳胶检查手套2.医疗器械中各原材料/组件之间可能发生的相互作用;3.医疗器械中各原材料/组件与包装材料(包括保存介质，如角膜接触镜的保存液等)之间可能发生的相互作用;4.生产工艺对医疗器械中各原材料/组件、包装材料造成的影响，如生产过程中采用的灭菌工艺等;5.医疗器械中含有衰变周期较短的放射性物质，这些物质和其放射性衰变后的副产物对医疗器械中原材料/组件、包装材料的影响;6.医疗器械包装微生物屏障的保持能力。是货架寿命再验证的主要因素。第14页/共43页验证方案其内容至少应包括:目的范围依据产品表征接受准则程序稳定性试验（方法和步骤）结果统计分析综合评估结论第15页/共43页验证方案目的通过加速老化试验和/或实时老化试验，来确定某产品的货架寿命(有效期)。

范围本验证所覆盖的产品及包装的范围本验证方案中包括了加速老化试验和/或实时老化试验依据法规和规范性文件相关国家、行业标准（包括产品技术要求和试）验方法第16页/共43页验证方案产品表征产品与包装材料的组成主要原材料、零部(组、配)件形态学(玻璃态、非结晶质、半晶体、高晶体、%晶体等)热转化点(Tm

、Tg

、Ta)添加剂、过程助剂、残留溶剂等关键工艺(如塑料件的注塑或挤出、粘接方法及粘接剂、包装形成方式、灭菌方法等)接受准则老化后产品与包装的性能指标降低的可接受程度合格或不合格是可接受准则的一种形式加速老化（AA）理论及其应用与产品及包装材料的组成直接相关高分子凝聚态结构，直接决定材料性能，高分子材料的成型条件一般不应低于老化前的80%第17页/共43页一般不少于3个。验证方案程序经过确认的包装、灭菌过程、老化试验、试验

项目及试验检测点及检测项目第18页/共43页应符合标准和试验方法的要求验证方案稳定性试验（方法和步骤）试验条件温度、相对湿度、仪器等检测项目产品按注册或备案时产品技术要求的项目包装物理强度、包装完整性试验样品试验方法产品和包装加速老化和/或实时老化试验结果统计分析综合评估结论老化后允许性能指标值的降低程度如规范或标准有规定，应符合其要求一般不应低于老化前的80%医疗器械货架寿命验证试验所用样品应与常规生产的终产品相同，至少应包括三个代表性批次的产品，而且应设定每一检测项目的最低检测样品数量，以确保检测结果具有统计学意义。涉及产品生物相容性可能发生改变的医疗器械，需进行生物学评价第19页/共43页验证试验中所用样品应是按确认过的生产过程生产、包装并灭菌后的最终产品；包装过程的确认安装鉴定（IQ）：获取设备已按其技术规范提供并安装的证据，并形成文件的过程运行鉴定（OQ）：获取安装后的设备按运行程序使用时其运行是在预期确定的限度内的证据，并形成文件的过程性能鉴定（PQ）：获取安装后并按运行程序运行过的设备持续按预先确定的参数运行，从而使生产出符合其技术规范的产品过程确认的正式批准过程控制与监视过程更改和重新确认第20页/共43页环氧乙烷灭菌过程确认GB18279.1《医疗保健产品灭菌环氧乙烷第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求》a)安装确认(IQ)

核查灭菌器随机文件和附件的完整性，如安装记录、图纸、计算机软件、计量装置的校准等;检查灭菌器工作环境的符合性进行验证；确认灭菌器安装符合设备安装要求。b)操作确认(试运行）(OQ)验证灭菌设备有能力在指定的允差范围内提供特定的过程，如温度分布试验、湿度分布试验、泄漏试验、真空速率试验、空气循环试验

(如果使用

)等。c)性能确认(PQ)包括物理性能确认和微生物性能确认。物理性能确认应书面证明过程的重现性，并且符合所有指定的可接受参数。微生物学性能确认，目的是应书面证明在灭菌过程后，产品的无菌性能已经达到特定的要求

(SAL=10-6)。第21页/共43页验证方案稳定性试验（GB/T19633.1）稳定性试验应证实无菌屏障系统始终保持其完好性；稳定性试验应采用实际时间老化方案来进行；采用加速老化方案的稳定性试验，在实际老化研究的数据出具之前，应被视为是标称有效日期的充分证据；实际时间老化试验和加速老化试验宜同时开始；当依据产品的性能确定有效日期时，有效日期的稳定性试验应与包装稳定性试验一起进行。第22页/共43页为真实反映产品性能随时间推移的变化情况，试验过程中应设立多个检测时间点（一般不少于3个）

加速老化试验当对医疗器械和包装材料的评估资料不充分时，Q10可保守设定为1.8；若在加速老化试验中设定的Q10大于2，则需足够的支持性研究资料。选择Q10值:用阿列纽斯公式，通常取Q10等于2。

根据市场需求、产品需求等确定所期望的无菌医疗器械货架寿命;确定老化试验的时间间隔，包括零时刻;第23页/共43页设定较高的加速老化温度可减少加速稳定性试验的时间。但是，由于较高的温度可能导致医疗器械原材料/组件和包装材料的性质发生改变或引发多级或多种化学反应，造成试验结果的偏差。因此，加速老化温度一般不应超过60℃。如在加速稳定性试验中设定了更高的加速老化温度，亦需足够的支持性研究资料加速老化试验

试验条件:环境温度（TRT）室温或环境温度（TRT）:选择能代表实际产品贮存和使用条件的温度;该温度通常20℃~25℃,25℃的温度被认为是保守值

。加速老化温度（TAA）选择TAA要考虑研究材料的热转化温度，宜选择低于材料的任何转化温度或低于使材料发生扭曲的温度;将TAA保持在或低于60℃，除非证实更高的温度适宜。

仪器（见相关标准）注意：当医疗器械的原材料/组件在高温状态下易发生退化和损坏时，则不宜采用加速稳定性试验验证其货架寿命。第24页/共43页加速老化试验确定试验条件:用Q10、TRT和TAA计算试验持续时间：加速老化因子加速老化时间（AAT）≡预期的（TRT）/AAF计算举例:

Q10

=2，TRT=23℃，TAA=60℃

AAF≡=12

.99取13

AAF

≡365d/13=29d

若有效期定为5年，即：58天等效2年，87天等效3年，116天等效4年，145天等效5年。TAA越高，AAF就越大，加速老化时间就越短。但不能靠提高加速老化温度来缩短加速老化时间。但温度过高材料可能会发生（室温下不会发生的）反应。所以将TAA保持或低于60℃，除非证实更高的温度适宜。不推荐使用高于60℃的温度第25页/共43页YY/T0681.1附录A

（规范性附录）

聚合物的加速老化第26页/共43页加速老化试验第27页/共43页包装稳定性试验包装稳定性验证试验的内容包括：包装完整性染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测医用包装密封完整性和内压法检测粗大泄漏试验等包装强度软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验等微生物屏障性能的评价项目第28页/共43页包装性能试验方法YY/T0681.2《无菌医疗器械包装试验方法第2部分：软性屏障材料的密封强度》

YY/T0681.3《无菌医疗器械包装试验方法第3部分：无约束包装抗内压破坏》

YY/T0681.4《无菌医疗器械包装试验方法第4部分：染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏》

YY/T0681.5《无菌医疗器械包装试验方法第5部分：内压法检测粗大泄漏(气泡法)》YY/T0681.10《无菌医疗器械包装试验方法第10部分：透气包装材料阻微生物屏障分等试验》YY/T0681.14《无菌医疗器械包装试验方法第14部分：透气包装材料干态和湿态生物屏障试验》（报批中）第29页/共43页包装物理强度测量包装密封的强度第30页/共43页包装物理强度

爆破/蠕变试验通过向整个包装内加压至破裂点（胀破）或加压至一巳知的临界值并保持一段时间（蠕变）来评价包装的总体最小密封强度。第31页/共43页包装完整性试验

染料渗透沿每一封口用5ml注射器吸取甲苯胺蓝试验液，分别对包装材料封口部位滴入试验液，保持时间5-20S后，观察颜料渗漏的情况。第32页/共43页包装完整性试验

染料渗透沿每一封口用5ml注射器吸取甲苯胺蓝试验液，分别对包装材料封口部位滴入试验液，保持时间5-20S后，观察颜料渗漏的情况。第33页/共43页包装微生物屏障性能YY/T0681《无菌医疗器械包装试验方法》第10部分：透气包装材料阻微生物屏障分等试验第14部分：透气包装材料干态和湿态生物屏障试验第34页/共43页产品性能检测在老化试验(包括模拟运输试验)完成后,按注册或备案时的产品技术要求进行全性能试验如果全性能检测符合产品技术要求,表明产品经老化试验后仍能满足使用要求。涉及产品生物相容性可能发生改变的医疗器械，需进行生物学评价。第35页/共43页实际时间老化试验实际时间老化试验宜与加速老化试验同时进行,使用同一批产品实际时间老化试验各阶段的试验项目、时间间隔与加速老化试验相同产品包装如果加速老化结果满足要求，只代表产品的货架寿命被有条件确认；实时老化试验结果才是验证产品货架寿命的直接证据。如果实际时间老化结果不可接受，货架寿命必须减少到实际时间试验获得成功的最长的货架寿命。若产品已按加速老化试验寿命投入市场，必须进行认真评审，采取相应的措施（召回）。第36页/共43页无菌医疗器械货架寿命的再验证再验证当影响无菌医疗器械货架寿命的因素发生了变化，这种变化会影响产品和/或包装的老化性能时或发现涉及货架寿命的医疗器械不良事件与产品和/或包装的老化相关时或其他信息渠道反馈表明与产品和/或包装的老化相关时再验证经分析论证和评估，可只进行相关的老化试验（如可行）。第37页/共43页无菌医疗器械包装相关标准GB/T19633.1(ISO11607-1)《最终灭菌医疗器械的包装第1部分：材料、无菌屏障系统、包装系统的要求》GB/T19633.2(ISO11607-2)《最终灭菌医疗器械的包装第2部分：成形、密封和组装过程的确认要求》YY/T1432—2016通过测量热封试样的密封强度确定医疗包装软性包装材料的热封参数的试验方法YY/T1433—2016医疗器械软包装材料热态密封（热粘强度）试验方法第38页/共43页无菌医疗器械包装相关标准YY/T0681《无菌医疗器械包装试验方法》分为以下几个部分:

第1部分：加速老化试验指南第2部分：软性屏障材料的密封强度

第3部分：无约束包装抗内压破坏

第4部分：染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏

第5部分：内压法检测粗大泄漏(气泡法)

第6部分：软包装材料上印墨和涂层抗化学性评价

第7部分：用胶带评价软包装材料上印墨或涂层附着性

第8部分：涂胶层重量的测定第9部分：约束板内部气压法软包装密封胀破试验

第39页/共43页无菌医疗器械包装相关标准YY/T0681《无菌医疗器械包装试验方法》分为以下几个部分:

第10部分：透气包装材料阻微生物屏障分等试验；第11部分：目力检测医用包装密封完整性；第12