肿瘤抑制剂专题分析报告

肿瘤抑制剂专题分析报告

推进民族药种质资源库的建设，系统研究评价民族药的安全性和有效性，完善民族药的生产、加工、制剂等关键技术，提升产品质量，培育特色品种。严格强制性清洁生产审核，鼓励自愿性清洁生产审核。引导企业转变以污染物末端治理为主的管理理念，制定整体污染控制策略，研发和应用全过程控污减排技术，采用循环型生产方式，淘汰落后工艺，规范生产和精细操作，减少污染物生成，提高资源综合利用水平。EGFR抑制剂市场分析表皮生长因子受体（EGFR）属于酪氨酸激酶受体家族，是细胞调控最重要的生物学信号之一。EGFR系列由四种跨膜受体组成，包括EGFR（HER1/erbB1）、HER2（erbB-2/neu）、HER3（erbB-3）和HER4（erbB-4）。七种遗传上不同的配体EGF、转化生长因子-α（TGF-α）、肝素结合EGF、双调蛋白、β细胞蛋白、上皮调节蛋白和神经调节蛋白G2β已被证明能够与EGFR结合。EGFR信号通路在调节细胞增殖、存活和分化中起关键作用。EGFR可以介导的信号转导通路有很多，其中Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路和PI3K/Akt/mTOR通路在NSCLC的发生发展中起重要作用。EGFR在多种器官中均有表达，其异常表达与多种癌症有关。EGFR-TKI作用机制主要是通过竞争性地与酪氨酸激酶（TK）ATP结合位点结合，从而抑制ATP与TK的结合，抑制EGFR自身磷酸化而阻滞传导，抑制肿瘤细胞的增殖，实现靶向治疗。目前市场上已有三代EGFR-TKI，主要针对EGFR敏感突变（即EGFR19号外显子缺失或21号外显子L858R突变）以及EGFRT790M耐药突变的非小细胞肺癌（NSCLC）有效。第一代EGFR-TKI与过表达或过度活化的EGFR上的ATP结合位点可逆地结合，抑制EGFR磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的增殖。第一代EGFR-TKI在有效性和安全性上优于化疗药物，成为EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌的一线用药。第二代EGFR-TKI可实现对EGFR的不可逆抑制，因此相比一代药物，临床治疗中显示出对肿瘤更强的抑制作用，但由于对野生型缺乏选择性，也带来更大的副作用。第三代EGFR-TKI可与EGFR不可逆地结合，其既能靶向EGFR基因敏感突变，也能解决第一代EGFR-TKI产生的T790M突变的耐药问题。同时，第三代EGFR-TKI具有更好的选择性，对野生型EGFR蛋白作用弱，因此皮疹、腹泻等药物副作用更小。此外，第三代EGFR-TKI对于CNS转移有一定的效果。尽管EGFR-TKI在以上EGFR敏感突变及EGFRT790M耐药突变领域已具有显著的治疗地位，但对于EGFR20外显子插入突变类型的肿瘤患者，目前国内尚无已批准的靶向药，EGFR-TKI对其治疗效果均不明显，该领域仍然存在未被满足的治疗需求。从2017年到2021年，中国EGFR-TKI市场总额从31亿元增加到130亿元，年复合增长率为43．1%。未来，中国EGFR-TKI市场将继续保持快速增长。预计到2025年和2030年，中国EGFR-TKI市场总额将分别达到285亿元和522亿元，2021年-2025年的年复合增长率为21．7%，2025年-2030年的年复合增长率为12．9%。代谢抑制剂市场分析过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisomeproliferator-activatedreceptor，PPAR）是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员根据结构的不同，PPAR可分为α、β（或δ）和γ三种类型。其中PPARγ主要表达于脂肪组织及免疫系统，与脂肪细胞分化、机体免疫及胰岛素抵抗关系密切，是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物（Troglitazone，TZDs）作用的靶分子，成为近年来研究热点。截至2022年6月30日，全球尚未有针对糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗的新药，国内暂无针对糖尿病合并NASH适应症正在临床阶段的在研PPAR激动剂。糖尿病是一组由遗传、环境、行为等多因素复杂作用所致，包含多种病因和病理的、高度异质性的临床综合征群体。其特点是由于胰岛素分泌和（或）缺陷所引起慢性血糖水平增高。近年来，国内成人糖尿病患病率持续上升，发病日趋年轻化，2型糖尿病占糖尿病的比重超过90%。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是由肝脏中病的更严重形式，是影响几乎不喝或不喝酒的人的一系列肝脏疾病的总称。如果不及时治疗，NASH会导致肝脏瘢痕形成，从而导致永久性瘢痕形成（肝硬化）和肝癌。成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病治疗是一种综合管理包括生活方式干预（饮食、运动、减重等）、药物和手术治疗、心血管风险因素的监测和防治等。有条件的医疗机构可考虑成立包括内分泌代谢科、消化内科或肝病科、临床营养科、运动康复医学、神经内科、心血管内科、肾内科、眼科等专业医生在内的多学科团队，实现对成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者长期有效的管理。中国成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎患病人数从2017年的3，800万人增加到2021年的4，250万人，复合年增长率为2．8%。预计2025年将进一步增至4，630万人，2030年将进一步增至5，000万人，复合年增长率分别为2．2%和1．6%。推进重点领域发展把握产业技术进步方向，瞄准市场重大需求，大力发展生物药、化学药新品种、优质中药、高性能医疗器械、新型辅料包材和制药设备，加快各领域新技术的开发和应用，促进产品、技术、质量升级。（一）生物药重点开发针对肿瘤、免疫系统疾病、心血管疾病和感染性疾病的抗体药物，如治疗高胆固醇血症的PCSK9抑制剂、肿瘤免疫治疗药物PD-1/PD-L1、治疗骨质疏松的RANKL等临床价值突出的新药。加快抗体偶联药物、双功能抗体、抗体融合蛋白等新型抗体的研发。推动临床需求量大的生物类似药大品种产业化，重点是针对TNF-α、CD20、VEGF、Her2、EGFR等靶点的产品，提高患者用药可及性。重点针对糖尿病、病毒感染、肿瘤等疾病，开发免疫原性低、稳定性好、靶向性强、长效、生物利用度高的新产品。根据我国糖尿病治疗需求，提升长效胰岛素、预混胰岛素产业化水平，加快开发胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物等新品种。推动具有重大需求的重组人白蛋白、基因重组凝血因子等产品的产业化。建立与国际接轨的质量控制体系，积极开拓国际市场。重点开发针对高致病性流感、疟疾、登革热、结核、艾滋病、埃博拉、寨卡、中东呼吸综合征等重大传染病的疫苗，提高疫苗的应急研发和产业化能力。加快十三价肺炎结合疫苗、宫颈癌疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗等临床急需产品的开发及产业化。发展针对肿瘤、免疫系统疾病、感染性疾病的治疗性疫苗以及疫苗新型佐剂和新型细胞基质。发展多联多价疫苗、基因工程疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗等新型疫苗，实现部分免疫规划疫苗的升级换代。重点发展RNA干扰药物、基因治疗药物以及干细胞和免疫细胞等细胞治疗产品，包括CAR-T等细胞治疗产品。重点发展大规模、高表达抗体生产技术，抗体偶联药物、双功能抗体等新型抗体制备技术，重组蛋白质长效制剂技术，基于细胞基质的大规模流感疫苗高产技术，细胞治疗产品制备技术，重组人白蛋白的大规模表达和纯化技术，极微量杂质的分析检测技术。针对重点发展产品，建立与国际先进水平接轨的质量控制技术。提高无血清无蛋白培养基、蛋白质分离纯化介质、稳定剂和保护剂等生产用重要原辅材料的生产水平。（二）化学药紧跟国际医药技术发展趋势，开展重大疾病新药的研发，重点发展针对恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、精神性疾病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病、耐药菌感染、病毒感染等疾病的创新药物，特别是采用新靶点、新作用机制的新药。根据疾病细分和精准医疗的趋势，发展针对我国特定疾病亚群的新药、新复方制剂、诊断伴随产品。加快临床急需、新专利到期药物的仿制药开发，提高患者用药可及性。提高仿制药质量水平，重点结合仿制药质量和疗效一致性评价提高口服固体制剂生产技术和质量控制水平。重点发展脂质体、脂微球、纳米制剂等新型注射给药系统，口服速释、缓控释、多颗粒系统等口服调释给药系统，经皮和粘膜给药系统，儿童等特殊人群适用剂型等，推动高端制剂达到国际先进质量标准。加强罕见病药、儿童用药等临床短缺药物开发，加快临床必需但副作用较大药物的换代产品开发。重点开发应用原料药晶型控制、酶法合成、手性合成、微反应连续合成、碳纤维吸附、分子蒸馏等新技术，发酵菌渣等固体废物的无害化处理和资源化利用技术，提高原料药清洁生产水平；发展高端制剂产业化技术，提高口服固体制剂工艺技术和质量控制水平。（三）中药针对心脑血管疾病、自身免疫性疾病、妇儿科疾病、消化科疾病等中医优势病种，挖掘经典名方，开发复方、有效部位及有效成分中药新药，加快推动疗效确切、临床价值高的中药创新药的研发和产业化。针对已上市品种，运用现代科学技术深挖临床价值，明确优势治疗领域，开发新的适应症。开展药品上市后疗效、安全、制剂工艺和质量控制再评价，实现新药国际注册的突破。重点发展濒危稀缺药材人工繁育技术，推动麝香、沉香、冬虫夏草等产品野生变种植养殖；提升大宗道地药材标准化生产和产地加工技术，从源头提升中药质量水平。推进民族药种质资源库的建设，系统研究评价民族药的安全性和有效性，完善民族药的生产、加工、制剂等关键技术，提升产品质量，培育特色品种。重点发展中药成分规模化高效分离与制备技术，符合中药特点的缓控释、经皮和粘膜给药、物理改性和掩味等新型制剂技术，提升生产过程质量控制水平，提高检验检测技术与标准。自身免疫抑制剂银屑病市场银屑病（Psoriasis，PS）是一种在多基因遗传背景下，由多种致病因子刺激机体免疫系统，而引起的以T细胞介导为主的自身免疫性皮肤病，其发病机制尚未完全阐明，多认为是遗传和环境因素共同作用的结果，除皮肤受累外，还可以侵犯其他系统而引起严重并发症，其基本病理改变表现为角质形成细胞过度角化和角化不全，真皮浅层毛细血管增生、炎性细胞浸润等。根据发病特征不同又可分为斑块状银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、关节病型银屑病等，其中斑块状银屑病（PlaquePsoriasis）是银屑病中最为常见的一种类型。目前，银屑病无法痊愈，银屑病治疗只要是为了控制及稳定病情，减缓发展进程，减轻红斑、鳞屑、斑块增厚等皮损加重及瘙痒等症状，应按照规范、安全和个性化的原则制定合理的治疗方案。国内银屑病治疗方式可分为局部治疗与系统治疗。目前常用的银屑病局部治疗方案包括卡泊三醇、倍他米松和他扎罗汀。目前常用的银屑病系统治疗方案包括甲胺喋呤、环孢素、阿维A、阿达木单抗、依纳西普和英夫利西单抗。大多数银屑病药物都有严重的副作用，因此银屑病的治疗应基于疾病状况和副作用。随着疾病的恶化程度，治疗主要分为四个阶段，其中在最严重的情况下应使用生物制剂进行治疗。中国银屑病的发病率相对稳定。在2017至2021年间，银屑病患者人数的复合年增长率为0．5%。预计中国银屑病患病数2021-2025年和2025-2030年的年复合增长率分别为0．4%和0．2%。预计到2030年时，中国银屑病患者人数将达到685．3万人。肿瘤抑制剂市场分析（一）PI3K/HDAC双靶向抑制剂市场分析1、PI3K/HDAC双靶向抑制剂作用机制介绍PI3K（Thephosphatidylinositol3-kinase）是一类高度保守的酶家族，是胞内PI3K-Akt-mTOR信号通路的重要组成部分。PI3K-Akt-mTOR信号通路中信号转导的很多成员分子，都是癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点。PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K，此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。当接受来自酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体的信号后，PI3K的p85调节亚基到临近质膜的部位，p110亚基通过与p85亚基结合把底物PIP2转化为PIP3。PIP3可以和蛋白激酶B（PKB，Akt）的N端PH结构域结合。使Akt从细胞质转移到细胞膜上。在PDKI和PDK2的辅助下，分别使Akt蛋白上的苏氨酸磷酸化位点（Thr308）和丝氨酸磷酸化位点（Ser473）磷酸化而使其激活。激活后的Akt通过直接和间接两种途径激活其底物雷帕霉素靶体蛋白（mTOR）。肿瘤抑制基因PTEN编码的产物可以使PIP3在D3位去磷酸化生成PIP2，从而实现PI3K/Akt信号通路的负性调节，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。组蛋白去乙酰化酶（Histonedeacetylase，HDAC）是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用，组蛋白的乙酰化水平异常与癌症及免疫类疾病相关。组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）共同调控。由于肿瘤细胞PI3K激活常常伴随Ras-MEK通道激活和PI3K下游致癌基因突变，而PI3K抑制又进一步引起肿瘤细胞多种补偿通路激活，导致PI3K抑制剂疗效受限。HDAC抑制多种肿瘤蛋白表达，稳定P53和增高P21，HDAC抑制剂和PI3K抑制剂有协同抗肿瘤作用。在H460细胞系中，PI3K/HDAC抑制剂诱导P21蛋白，通过抑制PI3K途径，从而剂量依赖性地减少AKT及其下游靶点（如4EBP-1）的磷酸化；通过抑制HDAC，从而抑制RAF-MEK-MAPK信号通路。在RPMI-8226多发性骨髓瘤细胞中，引起p-STAT3和p-SRC的减少。2000年至2017年期间，美国FDA批准了462个新分子实体（NMEs），其中包括86种具有多靶点的新药，体现了多药理学（polypharmacology）的重要性。2020年-2021年国家药品监督管理局（NMPA）共批准了65种化学新药，其中，多靶点抑制剂14个，占比约为22%38。多靶点药物有两种类型，第一种类型原型（prototype）化合物本身对多个靶点具有抑制作用，不是人为设计的多靶点药物，第二种类型是针对特定的靶点人为设计的多靶点药物。第一种类型见于很多抗肿瘤药物，如VEGFR类抑制剂能够抑制肿瘤生成，同时还能抑制血管形成和过多的生长信号，以达到肿瘤消减，如索拉非尼抑制VEGFR2-3、PDGFR、c-Kit、BRAF，卡博替尼抑制MET、VEGFR1/2/3、RET、KIT、FLT3、AXL、NTRK和ROS1，乐伐替尼抑制FLT1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR、PDGFRα、KIT和RET。第二种类型是针对特定的靶点人为设计的多靶点药物。近年来有很多双靶点或多靶点抗体药物获批，如CD3/CD19双抗和PD-1/CTLA双抗治疗肿瘤。双靶点GLP-1/GIP激动剂多肽药物替西泊肽治疗糖尿病和肥胖症获得成功。人为设计的化学药双靶点或多靶点药物成功例子很少，原因是具有两个药能基团的同一分子需同时与两个结构完全不同的靶点蛋白进行分子对接并具有活性的难度非常大。治疗成人精神分裂症新药卡利拉嗪是多巴胺D3/D2和5-羟色胺（5-HT）1A受体部分激动剂，是多靶点小分子化学药的一个成功例子。截至目前，尚未有人为设计的同时抑制两个具有协同作用靶点的小分子靶向抗肿瘤药获批。2、PI3K抑制剂和HDAC抑制剂情况截至2022年6月30日，国内外尚未有PI3K/HDAC抑制剂获批准。目前国内已批准的PI3K抑制剂仅有石药集团引进的度维利塞胶囊（Duvelisib），于2022年3月获批用于治疗以往至少经过两次系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤。西达本胺是国内唯一获批的HDAC抑制剂，也是全球首个获批用于实体瘤的HDAC抑制剂，于2014年和2019年分别获批用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或者难治的外周T细胞淋巴瘤和联合芳香酶抑制剂用于治疗HR+/HER2-、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌。3、在研PI3K抑制剂和HDAC抑制剂情况针对复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤适应症，国内在研的处于临床研究阶段的PI3K抑制剂或HDAC抑制剂仅有徐诺药业的艾贝司他（一种HDAC抑制剂）和百济神州的BGB-10188（一种PI3K抑制剂）。国内PI3K或HDAC抑制剂在复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤适应症的在研产品情况靶点企业药物名称中国最高研发状态血液肿瘤适应症。（二）肿瘤抑制剂血液肿瘤疾病市场血液系统恶性肿瘤（HematologicalMaligcies），又称血液肿瘤，包括各种类型的白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等，是一种以骨髓及髓外造血器官正常细胞恶变成大量肿瘤细胞为特征，可侵袭及转移至全身，进而导致患者死亡，严重威胁人类健康的恶性血液病。淋巴瘤（Lymphoma）起源于淋巴结和淋巴组织，其发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关，是免疫系统的恶性肿瘤。按组织病理学改变，淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤（HodgkinLymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-HodgkinLymphoma，NHL）两大类。非霍奇金淋巴瘤是B细胞或T细胞发生的一组常见的、高度异质性的淋巴系统恶性肿瘤，属于淋巴瘤分型中的主要类别，占比达90%，其中B细胞NHL占比70%以上。根据疾病特点可大致分为惰性和侵袭性。惰性淋巴瘤特点是生存期长，对很多治疗反应迅速，标准治疗难以治愈等。侵袭性淋巴瘤特点是不经治疗进展迅速，标准化疗治愈率高等。非霍奇金淋巴瘤有多种亚型，分型鉴别的依据包括它们的表型、表面蛋白与基因特性等等，不同年龄阶段的临床表现、生物学特点和生存结局均存在较大差异。目前，弥漫大B细胞淋巴瘤的诊疗路径，一线治疗以R-CHOP方案为核心。对于DLBCL而言，大约15%的患者对于R-CHOP治疗方案是原发耐药的。外周T细胞淋巴瘤（PTCL）侵袭性强、预后较差，国际上目前尚缺乏标准的治疗方案。目前国内获批的单药治疗药物为HDAC抑制剂西达本胺。目前滤泡性淋巴瘤的治疗方案主要参考海外（NCCN）标准。免疫治疗联合化疗是目前国内外最常选用的治疗模式。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，在治疗药物方面，传统免疫化疗存在对复发难治患者疗效相对较差等问题。随着如伊布替尼等靶点新药的出现，在丰富治疗手段同时，亦提升治疗效果。目前，伊布替尼已成为慢性淋巴白血病中的1级推荐方案。中国NHL新发病人数预计于2025年和2030年分别达到10．5万人和11．7万人。在中国，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病（CLL/SLL）是所有NHL中最常见的亚型。2021年，中国DLBCL患病人数为22．2万人，占NHL患病人数的41．0%，占比最高，且预期2030年将达到29．9万人；2021年中国MZL患病人数为4．3万人，占NHL患病人数的7．9%，预期2030年将达到5．8万人；2021年中国FL患病人数为3．3万人，占NHL患病人数的6．1%，预期2030年将达到4．5万人；2021年中国CLL/SLL患病人数为2．5万人，占NHL患病人数的4．6%，预期2030年将达到3．4万人。2021年，NHL中以上4种最常见亚型的患病人数占中国NHL患病人数的59．7%。中国淋巴瘤的市场规模在2021年达到142亿元，预计将在2025年达到370亿元，在2030年达到605亿元，2021年-2025年的年复合增长率为27．2%。制药设备（一）高端设备重点发展缓控释、透皮吸收、粉雾剂等新型制剂工艺设备，大规模生物反应器及附属系统，蛋白质高效分离和纯化设备，柔性化无菌制剂生产线，连续化固体制剂生产设备，先进粉体工程设备，异物光学检测设备，高速智能包装生产线，适用于特殊岗位的工业机器人等。（二）装备技术提高制药设备的集成化、连续化、自动化、信息化、智能化水平。发展系统化成套设备，提供整体解决方案。加强在线检测、在线监控、在位清洗消毒、高密闭和隔离等技术的应用，提高设备的自诊断、自适应和网络通信能力，改进设备的开放性和合规性。扩大应用工业以太网技术、数字信号处理技术和可编程控制器，为过程控制、优化操作、智能管理创造条件。推进两化深度融合（一）以信息技术创新研发设计手段支持企业建立基于信息化集成的研发平台，开展计算机辅助药物设计、模拟筛选、成药性评价、结构分析和对比研究，提升药物研发水平和效率；采用过程分析技术（PAT），优化制药工艺和质量控制，实现药品从研发到生产的技术衔接和产品质量一致性。提高医药工程项目的数字化设计水平，建立从设计到运行维护的数字化管理平台，实现工程项目全生命周期管理。（二）提高生产过程自动化和信息化水平改进制药设备的自动化、数字化、智能化水平，增强信息上传下控和网通互联功能。采用工业互联网、物联网、大数据和云计算等信息化技术，广泛获取和挖掘生产过程的数据和信息，为生产过程的自动优化和决策提供支撑。推动制造执行系统（MES）在生产过程中的应用，整合集成各环节数据信息，实现对生产过程自动化控制，打造智能化生产车间。（三）应用信息技术改进质量管理建立生产质量信息实时监控系统，实现质量数据的自动采集、管理和可追溯，保证数据的真实性和完整性。开发应用基于过程分析技术的智能化控制系统，建立质量偏差预警系统，最大限度约束、规范和减少员工操作，促进GMP严格执行，有效保证产品质量稳定。CDK4/6抑制剂市场分析（一）CDK4/6抑制剂作用机制介绍CDK4/6即细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，是人体细胞分裂增殖周期的关键调节蛋白，可触发细胞周期从G1期向S期转变。CDK4/6在很多恶性肿瘤尤其是激素受体（HR）阳性的乳腺癌中过度活跃，表现出高活性，促使癌细胞增殖扩散，而CDK4/6抑制剂则可将细胞周期阻滞于G1期，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用，这些药物的作用机制基于有选择地关闭过度活化的CDK4和CDK6激酶。这些抑制剂药物通过降低CDK4/6的活化而