氟哌酸合成实验

精选精选试验十七氟哌酸〔Norfloxacin〕的合成一、目的要求通过对氟哌酸合成，对药研制过程有一根本生疏。的掌握等，进一步稳固有机化学试验的根本操作，领悟把握理论学问。把握各部中间体的质量掌握方法。二、试验原理-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-〔1-哌嗪基〕-3-喹啉羧酸，1-Ethyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino-linecarboxylicacid，化学构造式为：OF COOHOHN N NCH25溶于水。即硼鳌合物法收率高，操作简便，单耗低，且质量较好。合成路线如下：路线一：Cl

,HSO Cl

Cl

Fe,HCl3 2 4Cl FFF

NO F2OCOOCH

2OF COOCHEMME2Cl NH Cl NH2

25CHBr 2525Cl NCH25OFONaOHCl NCH

COOH HN NH F

COOHHNNONHNNOCH25 25路线二：AcO

OAcBOO OOHNNHF COOCHNNHCl NCH

25(AcO)B F3Cl

ODMSO25 CH25AcO OAcBOOBOOHN N NCH

FHN N NONaOHH+CHONaOHH+

COOH25 25三、试验方法〔一〕3，4-二氯硝基苯的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的四颈瓶中，先参加硝酸51g，水浴冷却下，滴加硫酸79g，掌握滴加速度，使温度保持在50℃以下。滴加完毕，换滴液漏斗，于40~5035g，40min内滴完，升温至602h5倍量水中，搅拌，固化，放30minpH6~7，真空枯燥，称重，计算收率。注释：NO2+，是硝化剂。此硝化反响需到达40℃才能反响，低于此温度，滴加混酸会导致大量混40~50℃。可以承受水蒸汽蒸馏或减压蒸馏的方法。mp.39~41℃，不能用红外灯或烘箱枯燥。思考题：硝化试剂有很多种，请举出其中几种并说明其各自的特点。配制混酸是能否将浓硝酸加到浓硫酸中去？为什么？如何检查反响是否已进展完全？〔二〕4-氟-3-氯-硝基苯的合成在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、氯化钙枯燥管的四颈瓶中，参加3，二氯硝基苯40g、无水二甲亚砜73g、无水氟化钾23g，升温到回流温度1~1.5h5075mL水，4-氟-3-氯-硝基苯。注释：会导致收率大幅下降。中的微量水分带出。进展水蒸气蒸馏时，少量冷凝水就已足够，大量冷凝水会导致4-氟-3-氯-硝基苯固化，堵塞冷凝管。思考题：请指出提高此步反响收率的关键是什么。假设延长反响时间会得到什么样的结果？水溶液中的二甲亚砜如何回收？(三4-氟-3-氯-苯胺的制备51.5g173mL、10min85℃，在快速-3-氯-15g95℃，10min后再参加中参加冰，使产品固化完全，过滤，于30℃下枯燥，得4-氟-3-氯-苯胺，mp.44~47℃。注释：法原料廉价，操作简便，收率稳定，适于工业生产。铁粉由于外表上有氧化铁膜，需经活化才能反响，铁粉粗细一般以60目为宜。影响收率，因此该反响应猛烈搅拌。4-氟-3-氯-4氟-3氯苯胺的熔点低〔40~4℃，故应低温枯燥。思考题：此反响用的铁分为硅铁粉，含有局部硅，如用纯铁粉效果如何？试举出其他复原硝基化合物成胺的复原剂，并简述各自特点。对于这步反响如何检测其反响终点？反响中为何分步投料？请设计除水蒸气蒸馏以外其他后处理方法，并简述各自优缺点。〔四〕乙氧基次甲基丙二酸二乙酯〔EMME〕的制备g12070℃，于70~8020g6g，于0.5h内滴完，然后升温h。冷却至室温，将反响液倾入圆底烧瓶中，水泵减压回收原甲酸三乙酯〔bp.140℃，70℃/5333Pa120~140℃/666.6Pa的馏分，得乙氧基次甲基丙二酸二乙酯。注释：ZnCl2Lewis酸，作为催化剂。减压蒸馏所需真空度要达666.6Pa以上，才可进展蒸馏操作，真空度小，蒸馏温度高，导致收率下降。减压回收原甲酸三乙酯时亦可进展常压蒸馏，收集140~150℃的沸点馏分。蒸出的原甲酸三乙酯可以套用。思考题：减压蒸馏的留意事项有哪些？不按操作规程做的后果是什么？LewisZnCl2外，还有那些可以替代？〔五〕7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯〔环合物〕的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中分别投入4-氟-3-氯-15g、EMME24g，快速搅拌下加热到120℃，于120~1302h。放冷至室温，80mL260~270℃，有大量乙醇30min60℃以下，过滤，滤饼分别用甲苯、丙酮洗至灰白色，枯燥，测熔点，mp.297~298℃，计算收率。注释：EMME分解。260~270℃，为避开温度超过270℃，可在将要到达Could-Jacobs反响，考虑苯环上的取代基的定位效件掌握不当，便会按下式反响形成反环物：ClOOClOFCOOCHF225 F COOCH 2

COOCHCOOCH + 25Cl NH

25Cl N NH Ha.反响温度低，有利于反环物的生成。因此，反响温度应快速到达260260~270℃。b.加大溶剂用3:1时比较适宜。c.用二甲苯或二苯砜为溶剂时，会削减反环物的生成，但价格昂贵。亦可用廉价的工业柴油代替石蜡油。思考题：Could-Jacobs反响历程，并争论何种反响条件有利于提高反响收率。本反响为高温反响，试举出几种高温浴装置，并写出安全留意事项。〔六〕1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯〔乙基物〕制备250mL四颈瓶中，参加30.8g、DMF125g，搅拌，加热到7070~80℃70-80%DMF50200mL水，析出固体，过滤，水洗，枯燥，得粗品，用乙醇重结晶。注释：水碳酸钾需炒过。液面以下，同时留意反响装置的密闭性。结块，不易处理。基〕喹啉〔简称脱羧物，成为氟哌酸中的主要杂质。不同的乙基化试剂，O乙BrEt时较低。O OH

OCHF COOCH F

COOCH F

25COOCH25OH-

25CHBr 25Cl NH

H+ Cl N

25Cl NO OH-H+F COOH HN NH OH-H+

OCOOHO Cl NH

HN N NHK2CO3残留。4倍量的乙醇，加热至沸，溶解。稍冷，参加活性炭，回流10min，趁热过滤，滤液冷却至10℃结晶析出，过滤，洗涤，枯燥，得精品，测熔点(mp.144~145℃)。母液中尚有局部产品，可以浓缩一半体积后，冷却，析晶，所得产品亦可用于下步投料。思考题：对于该反响，请找出其它的乙基化试剂，略述优缺点。该反响的副产物是什么？简述削减副产物的方法。承受何种方法可使溴乙烷得到充分合理的利用？如减压回收DMF后不降温，加水稀释，对反响有何影响？〔七〕1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸〔水解物〕的制备20g〔由5.5g75g配成95~1010minpH620℃，过滤，水洗，枯燥，测熔点〔270℃，需进展重结晶，计算收率。注释：由于反响物不溶于碱，而产品溶于碱，反响完全后，反响液澄清。过量的酸。5DMF思考题：水解反响的副产物有几种，带入下一步会有何后果？浓盐酸调pH值快到6时，溶液会有何变化？为什么？〔八〕氟哌酸的制备150mL10g、13g、吡啶65g，回流反响6h，冷却到10℃，析出固体，抽滤，枯燥，称重，测熔点，mp.215~218℃。pH7，抽滤，得精品，枯燥，称重，测熔点，mp.216~220℃，计算收率和总收率。注释：本反响为氮烃化反响，留意温度与时间对反响的影响。25%。思考题：本反响中吡啶有哪些作用，并指出本反响的优缺点。用水重结晶主要分别什么杂质？设计出几种其他的精制方法，并于本法比较。价。做一张本产品的红外光谱及核磁共振氢谱图，并进展解析。〔九〕硼鳌合物的制备250mL四颈瓶中，参加氯化3.3g及少量醋酐〔1779℃，反响1h，冷却，10g2.5h，冷却到室温，加水，过滤，少量冰乙醇洗至灰白色，枯燥，测熔点，mp.275℃〔分解。注释：79℃临界点时才开头反响，并释放出大量热，温度急剧上升。假设量大，则有冲料的危急，建议承受250mL以上的反响瓶，并缓慢加热。3.由于鳌合物在乙醇中有肯定溶解度，为避开产品损失，最终洗涤时，可先用冰水洗涤，温度降下来后，再用冰乙醇洗涤。思考题：搅拌快慢对该反响有何影响？参加乙基物后，反响体系中主要有那几种物质？〔十〕氟哌酸的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中，参加鳌合物10g、无水哌8310%NaOH20mL2h50mL水稀释，用乙酸调pH7.2，过滤，水洗，100mL水，加热溶解后，冷却，用乙酸pH7，析出固体，抽滤，水洗，枯燥，得氟哌酸，测熔点，