医药行业跟踪报告：创新药系列研究IO+ADC正在开启肿瘤免疫新时代

业研究业研究证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号未经许可，禁止转载创新药系列研究：IO+ADC正在开启肿瘤免口从2014年Keytruda和Opdivo两款PD-1单抗获批以来，肿瘤免疫疗法(IO)成为肿瘤领域的基石，已获批用于20多种癌症治疗，全球年销售额超过400亿美元。但IO单抗仅在少数瘤种(如cHL、黑色素瘤)中应答较高，多数实PDLORRPD1/L1单抗获益的患者始终是少部分。因此，提高IO单抗的应答率、延长应答时间，意味着更大的临床和商业价值。口经历5-10年、穷举式的联合用药临床试验探索，IO联合化疗在一批适应症中取得积极疗效，成为最有效和广泛的选择，其他联用疗法疗效则相对有限。口近年来，随着ADC技术的成熟，ADC作为一类“高效、靶向化疗”，正在显示出与IO联用的潜力。包括Nectin-4ADC、TROP2ADC、CLDN18.2ADC、HER2ADC、B7H3ADC、TFADC等产品有望在一系列实体瘤中和PD-1/L1单抗联合用药，实现疗效的进一步提升，带来更大的临床和商业价值。口我们认为：1)从现在的临床数据来看，IO+ADC有望成为未来5-10年肿瘤免疫的主线。2)现有的IO疗法中，近一半方案可能从IO+化疗升级为IO+ADC，相关适应症市场有望实现100-200%扩容。3)随着中国ADC进入世界第一梯队，未来中国公司有望在IO+ADC浪潮中重点关注：科伦博泰、恒瑞医药、百利天恒等IO+ADC领先标的。究所业编号：S0360520120002联系人：张艺君行业基本数据只)相对指数表现%对表现10%-8%-17%22/0422/0622/0922/1123/0123/04医药沪深300相关研究报告《市场的归市场，行业的归行业——写在中国创赶超的起点》3-04-05《创新药系列研究：如何看待一批传统药企创出历史新高》3-01-287030931.5%证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号2 O 床 ADC全面，IO+有望领先 25证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号3 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号41海外IO单抗药物销售额(亿美元) 62国产IO单抗药物销售额(亿元) 6 图表12Yervoy销售额(亿美元) 10 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号5 V S 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号660402006040200PDL单抗作为广谱免疫抑制剂，在一系列肿瘤中取得了阳性临床结果，开启了肿瘤免疫(IO，Immuno-Oncology)时代。图表1海外IO单抗药物销售额(亿美元)450OpdivoKeytrudaOpdivoKeytruda396ImfinziJemperliImfinziJemperliBavencioYervoyLibtayo338350286300236250686815010764100642642647100201120122013201420152016201720182019202020212022图表2国产IO单抗药物销售额(亿元)100信迪利单抗特瑞普利单抗78.85卡瑞利珠单抗替雷利珠单抗78.8574.3880赛帕利单抗派安普利单抗74.3880恩沃利单抗斯鲁利单抗50.588.79舒格利单抗2019202020212022201920202021业价值。O在开展的PD-1联用疗法临床(截至2022年初)o证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号7(一)IO+化疗：疗效显著提升，全面成为一线疗法图表4PD-1+化疗联合疗法ORR对比图表5PD-1+化疗联合疗法mPFS(月)对比从Keytruda适应症获批以及III期成功的时间轴来看，一线联合化疗逐步替代了二线单KeytrudaIII期成功时间轴证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号8(二)IO+抗血管：少数适应症成功，不良反应限制临床潜力肿瘤免疫反应与肿瘤血管生成的相关通路存在相互影响，通过靶向阻断肿瘤微环境中的VEGF(R)，不仅能抑制肿瘤血管的生成、肿瘤生长和肿瘤转移，而且可以激活一部分免疫细胞，使更多的免疫细胞浸润至肿瘤组织中。D证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号9PD数据(三)IO+IO：仅两个靶点药物获批，疗效提升有限证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号10图表12Yervoy销售额(亿美元)图表13PD-1+CTLA-4单抗安全性数据TIGIT是当前最被寄予厚望的IO新靶点，多项III期试验正在进行当中。CLCIIS券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号11症的中期分析均未取得阳性结果。2022年5月11日，罗氏公布了临床III期研究centriqatezolizumabtiragolumabBMS新管线布局证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号12(四)IO+其他：大多以失败告终IL-2是免疫调节重要的细胞因子，能够激活T细胞免疫，发挥抗肿瘤效果。EGO肾细胞癌的疗效对比，616名患者接受≥1剂治疗，中位随访时间为15.5个月时，IHROSPSTalimogenelaherparepvec(T-VEC，商品名Imlygic)是安进研发的一种溶瘤病毒药物，证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号13卡哚司他(Epacadostat)是Incyte公司研发的一种有效的选择性吲哚胺2,3-双加氧酶1R证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号14用的潜力。(一)PD-1+Nectin-4ADC：一线治疗尿路上皮癌率先获批10vPDL路上皮癌的一线疗法外，还在探索用于膀胱癌新辅助或辅助疗法的疗效和安全性，有望Padcev展的注册临床研究证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号15(二)PD-1/L1+TROP2ADC：广谱潜力，市场巨大IKNSCLC患者中的疗效和安全性。中期分析结果表明，Dato-DXd+K药(二联)和Dato-DXd+K药+含铂化疗(三联)疗法表现出积极疗效。整体耐受性良好，分别有40%TROPIONLung疗效数据ga/mTNBC一线治疗的疗效和安全性。截至2022年7月22日，共有61例患者接受了对于Dato-DXd后续应用场景的拓展，阿斯利康和第一三共计划通过联用在肺癌和乳腺证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号16DatoDXd开展的注册临床研究Trodelvy一项临床I/II期研究评估了在未经治疗且不适用铂类化疗的尿路上皮癌患者中级肺炎证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号17一项在未接受系统性治疗的晚期或转移性TNBC患者中进行的临床II期研究评估了证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号18SKB开展的临床研究(三)PD-1/L1+HER2ADC：HER2阳性实体瘤全面布局阿斯利康在临床Ib/II期研究BEGONIA中评估了度伐利尤单抗联合其他疗法用于DESTINYBreastHER探索T-DXd单药或联合疗法疗效的证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号19等8个组(0-7组)。此外，第一三共还在HER2低表达晚期乳腺癌患者中开展了类似设治疗。其中针对乳腺癌的研究，为一项评价维迪西妥单抗单药或与特瑞普利单抗联合或II单抗疗或维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗及赫赛汀一线治疗HER2表达局部晚期或转移期临床试验。RC到中位OS。最常见的TRAE为ALT/AST升高(65.9%)、外周感觉神经病变(58.5%)、食欲下降(56.1%)、乏力(56.1%)等。(四)PD-1+TFADC：一线及后线宫颈癌中均展现积极疗效证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号20批单药用于治疗在化疗期间或化疗后病情进展的复发性或转移性宫颈癌患者(ORR为DORTF种实体瘤上表达的细胞表面蛋白，与肿瘤生长、血管生成、转移和不良预后相关。inTVKPDLIVADCLadiratuzumabvedotinK药一线治疗TNBC临床Ib/II期临床研究评估了LV联合K药用于TNBC患者一线治疗的安全性和疗效。在2个剂量水平中，最常见的TEAE是恶心(53%)；疲劳(45%)；腹泻(43%)；脱发(33%)；便秘和低钾血症(各占29%)；呕吐(27%)；食欲下降(25%)；腹痛(24%)；体重下降(22%)；以及中性粒细胞减少症和周围感觉神经病变(各占20%)。在2个剂ALT)。最常见的严重不良反应是腹痛和便秘(各占6%)。证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号21uzumabvedotin(六)PD-1+CEACAM5ADC：Tusamitamabravtansine肺癌初步数据积极患者队列(n=64)中ORR为20.3%。CNSCLCnCARMENLC结果者和鼻咽癌中取得了优异的单药疗效。2023年3月21日，百利天恒公告SI-B003证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号22(PD-1/CTLA-4双抗)联合BL-B01D1(EGFR/HER3ADC)治疗实体瘤的临床II期试验Bo状非小细胞肺癌(NSCLC)、去势抵抗性前列腺癌(CRPC)和食管鳞癌(ESCC)患者5.5个月。前列腺癌亚组(n=54)中观察到18例缓解，ORR为33%，前列腺癌亚组的中A联合CLDN18.2ADC(LM-302)针对相关实体肿瘤的一系列临床研究。2021年10月，礼新医药宣布与国内领先的生物制药企业君实生物签署了一项联合用药框架合作协议。根据该协议，礼新医药系列临床阶段创新药品将与君实生物在联合用药研发公司BLBDRHERADCGCBH3ADCenicsGCBH3ADCenicsILM2LDNADC药LM2LDNADC药普利单抗JSLDNADC物I普利单抗ABBV-399CIBA1Ltla利尤单抗BA1LtlaNSCLCBA1RtlaABBV-011IABBV-706I证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号23TARIXryxID华创证券中不同疗法mPFS(月)华创证券创证券TNBCmPFS创证券OADC证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号24资料来源：华创证券整理包括尿路上皮癌(获批)、三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、宫颈癌等一PDADC法潜在适应症之前的标准疗法PD-1+ADC方案上皮癌~7万人~8万人~4万人~6万人PADC癌~12万人~28万人PADC~4万人~12万人BHADC~2万人~40万人DNADC~1.4万人~12万人~6万人~6万人ERADCstatistics,2023’，华创证券ADC司有望在IO+ADC浪潮中占据重要地位，实现国际化价值。证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号25IO示意图资料来源：华创证券整理伦博泰建立了专有的ADC平台OptiDC，其中进度最快的ADC药物A166处于Pre-NDA将2款临床阶段ADC药物APDLNPC(3L)NDAIb/II期HR+/HER2-BC(3L+)、EGFRmNSCLC(TKI无效)Ib/II期EGFRwt(1L)及EGFRm(TKI无效)NSCLCIb/II期尼Ib/II期Ib/II期GCL+)、OC(铂耐药)、NPC(P1-1/L1复发或难治)Ib/II期Ib/II期GC(2/3L)、UC(1L)、OC(2L)、CRPC(2L+)+K药Ib/II期ARHERBC(3L+)pre-NDAIb/II期NIa期Nectin-4胱癌I期(二)恒瑞医药：ADC布局全面，IO+有望领先证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号26研发阶段NSCLC、肝细胞癌、食管鳞癌、鼻咽癌等PDLI临床R乳腺癌;非小细胞肺癌;胃癌;结直肠癌等III临床III期临床/I临床B细胞淋巴瘤I临床I临床/I临床/NI临床/I临床/R/SMA///BH(三)百利天恒：已启动双抗ADC联合PD-1双抗临床试验b3年3月21日，百利天恒公告SI-B003(PD-1/CTLA-4双抗)联合BL-B01D1(BL-B01D1+SI-B003±化疗)治疗实体瘤患者的有效性和安全性。研发阶段II期BLBDNSCLC等I期BLMD1CI期BLMD1RI期证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可(2009)1210号27BLMD1/BLMD1/BLMD1/BLMD1/研发阶段单抗LP2PDLII临床RGRADC上皮癌等III临床RGADCIII临床MRG