爱若华治疗肾病专家共识专家

来氟米特（爱若华）治疗

免疫性肾脏疾病的专家共识《来氟米特（爱若华）治疗免疫性肾病的专家共识》专家组中华医学会肾脏病学分会2011-1-18现在是1页\一共有49页\编辑于星期四1977：德国Hoechst发展农用杀虫剂，合成了一系列含氟的化合物，包括爱若华；1985：Bartlett博士证实爱若华能抑制II型胶原诱导的RA大鼠关节炎炎症；1990：Williams教授（欣凯公司总裁）实验室开展了爱若华移植器官移植排异反应的研究；1998：美国FDA批准Hoechst公司研发的爱若华治疗RA；1999：中国SFDA批准欣凯公司研发的爱若华（爱若华）治疗RA；2009：中国SFDA批准欣凯公司研发的爱若华（爱若华）治疗LN。背景现在是2页\一共有49页\编辑于星期四国内外RA指南推荐，爱若华是治疗RA的一线DMARDs用药。2002年，国内报道第一篇爱若华治疗狼疮性肾炎的文章。2005年，国内报道第一篇爱若华治疗狼疮性肾炎的多中心、前瞻性、Ⅲ期临床研究。2006年，国外首次报道爱若华治疗IgA肾病的RCT研究。2008年，国外首次报道爱若华治疗狼疮性肾炎的多中心、前瞻性、Ⅲ期临床研究。Arth&Rheum2008;59:762-84.中华风湿病学杂志2002;6:282-4.中华内科杂志2005;44:672-6.Nephrology2006;11:113-6.Lupus2008;17:638-44.现在是3页\一共有49页\编辑于星期四现在是4页\一共有49页\编辑于星期四说明《来氟米特（爱若华）治疗免疫性肾脏疾病的专家共识》旨在为来氟米特治疗各种特定疾病提供相应的指导，但临床医生不能据此决定每一个特定患者的治疗方案；临床医生可以自愿选择参考本专家共识，并根据患者的个体情况决定具体的诊疗方案。本专家共识将根据医学知识、科学技术以及实际应用的发展而定期作出修订。现在是5页\一共有49页\编辑于星期四由临床医生和方法学专家组成的工作小组指导完成专家共识的撰写；由中华医学会肾脏病学分会代表组成的复核小组负责对专家共识的意见稿进行审议和修订。专家共识制定核心组成现在是6页\一共有49页\编辑于星期四参考文献筛选英文leflunomide1413篇PubMed截至2010/8/31检索数据库中文来氟米特、爱若华528篇万方、CNKI、维普截至2010/8/31现在是7页\一共有49页\编辑于星期四专家共识指定的五方面内容作用机制药代动力学临床适应症临床疗效的评价药物副作用的监测现在是8页\一共有49页\编辑于星期四概述来氟米特是一种合成的小分子异噁唑类化合物，具有免疫抑制及抗增殖作用。来氟米特化学名为α,α,α-三氟-5-甲基-异噁唑-N-酰基-对甲苯胺，分子式为C12H9F3N2O2，分子量为270.2D。临床研究发现，来氟米特也可治疗其他免疫介导性肾脏疾病，如狼疮性肾炎、小血管炎肾损害、IgA肾病、难治性肾病综合征以及肾移植排异反应等。现在是9页\一共有49页\编辑于星期四作用机制阻断嘧啶从头合成（DHODH）抑制酪氨酸激酶，阻断信号传导抑制树突状细胞抑制间质纤维化其他抑制NF-κB抑制ICAM和VCAM抗病毒：CMV、BK多瘤病毒、HIV-1、HSV-1InflamRes1995;44:317-22.JImmunol1997;159:167-74.AnnRheumDis2009;68:1644-50.ArthResTher2005;7:R694-703.Transplantation1995;60:1065-72.JImmunol1999;162:2095-102.Arth&Rheum2000;43:1820-30.NEngJMed2005;352:1157-8.现在是10页\一共有49页\编辑于星期四爱若华通过抑制酪氨酸激酶的活性，有效减轻狼疮小鼠的淋巴结病变，降低自身抗体滴度现在是11页\一共有49页\编辑于星期四爱若华能有效降低狼疮小鼠的肾脏内炎性细胞浸润和免疫复合物的沉积。在狼疮小鼠模型中，爱若华治疗自身免疫性和淋巴细胞增殖性病变的机制是通过降低淋巴细胞中的酪氨酸磷酸化，而不是通过抑制嘧啶核苷酸的合成。现在是12页\一共有49页\编辑于星期四爱若华能显著抑制TNF和IL-17的合成，呈剂量相关性，且该抑制效应不依赖于嘧啶从头合成途径，而是通过抑制信号传导通路（JAK/STAT通路）的酪氨酸磷酸化现在是13页\一共有49页\编辑于星期四爱若华有效抑制血管内皮细胞和血管平滑肌的增生现在是14页\一共有49页\编辑于星期四爱若华有效降低BK病毒感染患者的血液及尿液中的病毒滴度现在是15页\一共有49页\编辑于星期四吸收：口服吸收后在肝脏和肠壁内迅速转化为活性代谢物－A771726，生物利用度达80%分布：肝、肾和皮肤组织内分布较高，广泛和血浆蛋白结合（99.3%)半衰期：8.79±0.77d(肠肝循环和高血浆蛋白结合率）清除：43%从尿中排出，48%从胆汁经粪便排泄．

药代动力学ActaPharmacolSin2002;23:551-5.AnnPharmacother2002;36:75-7现在是16页\一共有49页\编辑于星期四在免疫性肾病的应用狼疮性肾炎原发性小血管炎肾损害IgA肾病难治性肾病综合征紫癜性肾炎肾移植现在是17页\一共有49页\编辑于星期四狼疮性肾炎（LN）爱若华治疗LN（Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型）可有效降低24小时尿蛋白、狼疮活动指数（SLEDAI评分），提高血清白蛋白和C3，稳定肾功能，逆转部分病理分型；长期治疗，减少复发，稳定肾脏功能，改善患者生存预后首个SFDA批准的“活动性LN”适应症治疗药物诱导及维持全程有效难治性LN仍然有效更适用于育龄期LN患者来氟米特说明书2009AnnRheumDis2006;65:417-8.Lupus2008;17:638-44.现在是18页\一共有49页\编辑于星期四爱若华治疗增殖性LN的多中心临床试验入组患者：110例肾活检证实为活动增殖型狼疮性肾炎（III型或IV型，急性病理活动指数≥4）；试验组（爱若华）70人，对照组（CTX）40人。试验方案：爱若华：口服，前三天1mg/kg/d，以后30mg/d维持；CTX：静注，0.5g/m2/qmonth；均联用等量激素（0.8mg/kg/d，1个月后减为0.5mg/kg/d，5～10mg/d维持）观察时间：6个月现在是19页\一共有49页\编辑于星期四疗效评价标准完全缓解Up<0.3g/d尿沉渣正常血清Alb正常血清SCr及Ccr恢复正常治疗失败Up>3g或下降<50%血清Alb<30g/LScr130-260mol/L时未能恢复到130mol/L以下Scr>260mol/L时下降<50%部分缓解介于二者之间现在是20页\一共有49页\编辑于星期四爱若华治疗LN疗效与CTX类似研究结果：爱若华和CTX均能显著降低患者SLEDAI评分和24小时尿蛋白，提高血清白蛋白和C3水平，稳定肾脏功能，降低血清dsDNA抗体水平爱若华联合激素诱导缓解治疗增殖型狼疮性肾炎的缓解率与CTX类似爱若华CTX治疗前治疗后治疗前治疗后24hUp（g/d）

4.563.641.421.87*3.892.921.381.99*Salb(g/l)

26.456.5838.786.50*26.817.7238.287.89*SLE-DAI

19.26.058.206.04*20.898.687.745.84**与用药前相比有显著性差异P<0.01爱若华（n=70）CTX（n=40）n%n%完全缓解1521718部分缓解36522255总缓解51732973现在是21页\一共有49页\编辑于星期四爱若华治疗LN安全性优于CTX爱若华(No=108)环磷酰胺(No=76)PvalueNo%No%月经不调43.70810.530.065乏力10.9367.890.015胃肠道症状32.782127.63<0.001研究结论：爱若华联合激素诱导治疗增殖型狼疮性肾炎的疗效与CTX类似，月经不调、乏力、胃肠道反应发生率低于CTX组，因此爱若华安全性更佳现在是22页\一共有49页\编辑于星期四爱若华可以逆转肾脏病理分型病理转型人数转为II型7转为III型3III+V→V1IV+V→III+V1合计12随机编号爱若华治疗前爱若华治疗后142IV型III型168IV型+V型III+V型20IV型II型44IV型III型-VI型196V型V型29III型II型33II型+V型II型120IV型II型117III型II型77III型II型57IV型III型67IV型II型150III型+V型III型166III型+V型V型152III型+V型III型+V型爱若华组15例重复肾活检，12例好转现在是23页\一共有49页\编辑于星期四爱若华治疗狼疮性肾炎长期疗效——7年随访结果56人长期随访，20mg/d，最长88个月85.4%达到临床缓解，累积患者存活和肾脏存活率为98%，88%该结果被2010年第9界国际狼疮大会接受为大会发言现在是24页\一共有49页\编辑于星期四入组患者：122例肾活检证实为LN的SLE患者（各种病理分型）试验方案：爱若华：前三天50mg/d，以后20mg/d；雷公藤多苷：60mg/d；两组均联合等量强的松（龙）10mg/d观察时间：；疗程24个月现在是25页\一共有49页\编辑于星期四爱若华维持缓解的疗效、安全性优于雷公藤多苷爱若华（n=47）TW（n=56）复发，n（%）7（14.9）9（16.1）肾脏复发46肾外复发33复发时间（月）9.9±5.512.4±4.3爱若华组闭经的发生率为5.1%，而TW组高达58.1%，显示出爱若华在长期维持治疗中优良的安全性和性腺保护作用爱若华组复发率低于TW组，可有效用于狼疮肾炎的维持缓解治疗现在是26页\一共有49页\编辑于星期四狼疮性肾炎：推荐剂量和疗程推荐来氟米特与糖皮质激素联合用于病理类型为Ⅲ型、Ⅳ型活动性狼疮性肾炎，诱导治疗剂量为20～40mg/d，治疗时间为6～9个月；维持治疗剂量为20mg/d，若长期维持缓解，剂量可酌情减至10mg/d，疗程至少2年。肾功能有损害的患者（SCr超过正常值上限1.5倍），剂量减半或视患者耐受情况决定是否减量。治疗期间，若患者肾外症状复燃，可增加糖皮质激素用量，以控制肾外症状。现在是27页\一共有49页\编辑于星期四原发性小血管炎肾损害国外多中心、随机对照试验和临床观察性研究显示，在ANCA相关性血管炎的维持治疗中，来氟米特能有效预防病情/肾脏复发，降低伯明翰血管炎活动评分（BVAS），其疗效显著优于甲氨蝶呤。国外指南推荐，在诱导缓解期，当环磷酰胺无效或不能耐受时，可以选用来氟米特治疗。Rheumatology2007;46:1615-6.Rheumatology2007;46:1087-91.Rheumatology2004;43:315-20.现在是28页\一共有49页\编辑于星期四目的:与MTX对照，研究爱若华治疗WG肉芽肿维持缓解的疗效和安全性的多中心随机对照研究入组患者：54例成年WG患者，爱若华组26人，MTX组28人试验方案：经CTX+激素诱导缓解，爱若华：100mg/d×3d，以后20mg/d，4周后增至30mg/d；MTX组：1～4周(7.5mg/W)，5～8周(15mg/W)，8周后(20mg/W)，联合叶酸10mg/d；均联合强的松龙：10mg/d观察时间：2年现在是29页\一共有49页\编辑于星期四爱若华疗效显著优于MTX爱若华组主要复发率显著低于MTX组；因MTX组出现7例重要脏器复发，在第21个月时（2003年9月），专家咨询委员会宣布提前终止试验现在是30页\一共有49页\编辑于星期四小血管炎：英国风湿病学会推荐剂量来氟米特20～30mg/d可以替代硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，适用于前二者疗效不佳或不能耐受的维持期ANCA相关性血管炎患者。现在是31页\一共有49页\编辑于星期四爱若华治疗IgA肾病爱若华联合中小剂量激素有效治疗进展性IgA肾病减少激素用量显著降低患者的尿蛋白升高血白蛋白水平稳定肾脏功能爱若华治疗6个月的疗效与霉酚酸酯相当，对难治性IgA肾病也具有一定疗效。中华肾脏病杂志2004;20:176.IntJClinPharmacolTher2010;48:509-13.Nephrology2006;11:113-6.现在是32页\一共有49页\编辑于星期四单中心、随机，对照试验与MMF对照，比较LEF治疗表现为肾病综合征的原发性IgA肾病的疗效和安全性肾活检：IgA肾病肾病综合征（24小时尿蛋白≥3.5g，血清白蛋白水平＜30g/L）40例，观察6个月Lee氏分级（Ⅰ～Ⅴ）LEF：前三天50mg/d，以后20mg/d，激素0.8mg/kg/d，逐渐减量，3个月治疗后，剂量≥起始剂量的50%MMF：前三个月1.5g/d，以后3个月1.0g/d，激素用法同上。现在是33页\一共有49页\编辑于星期四结果LEF组：5例显著有效，7例有效，总体有效率为60%MMF组：5例显著有效，8例有效，总体有效率为65%现在是34页\一共有49页\编辑于星期四IgA肾病：推荐剂量和疗程推荐来氟米特与糖皮质激素联合应用治疗进展性IgA肾病，特别是ACEI/ARB治疗无效或不能耐受的患者，可在服ACEI/ARB的基础上加用来氟米特进行治疗。来氟米特起始剂量20～30mg/d，待达到临床完全缓解后，可改为10mg/d维持治疗，疗程至少6个月。现在是35页\一共有49页\编辑于星期四难治性肾病综合征来氟米特与糖皮质激素联合应用能有效治疗难治性肾病综合征（病理类型包括膜性肾病、FSGS、MsPGN等）显著降低患者的尿蛋白和血脂水平，减少血尿和合并激素用量，升高血清白蛋白，稳定或适度改善肾脏功能治疗6个月的总体疗效与环磷酰胺和霉酚酸酯相当，但安全性优于环磷酰胺。北京医学2004;26:297-9.中国新药与临床杂志2006;25:889-92.山东大学学报（医学版）2007;45:295-8.现在是36页\一共有49页\编辑于星期四难治性肾病综合征：推荐剂量和疗程推荐来氟米特与糖皮质激素联合应用治疗难治性肾病综合征，起始剂量20～30mg/d，疗程至少6个月。现在是37页\一共有49页\编辑于星期四紫癜性肾炎来氟米特单药或与中小剂量糖皮质激素联合应用能有效治疗过敏性紫癜性肾炎，显著降低24小时尿蛋白和尿中红细胞计数，升高血清白蛋白，稳定肾脏功能，治疗6个月的总体疗效显著优于环磷酰胺，与霉酚酸酯的疗效相当。中国药物与临床2004;4:350-2.中国中西医结合肾病杂志2008;9:691-3.现在是38页\一共有49页\编辑于星期四紫癜性肾炎：推荐剂量和疗程推荐来氟米特单药或与中小剂量糖皮质激素联合应用治疗过敏性紫癜性肾炎，起始剂量10～20mg/d，待达到临床完全缓解后，可改为5～10mg/d维持治疗，疗程至少6个月。现在是39页\一共有49页\编辑于星期四肾移植来氟米特联合糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂（环孢素A或FK506）能控制肝、肾移植术后排异反应；服药期间，需监测血药浓度，一般要求控制来氟米特活性代谢产物的血药浓度为50μg/ml。来氟米特具有抗BK多瘤病毒的作用，可使大多数患者血液或尿液中的病毒消失或滴度显著降低。来氟米特还可替代其他免疫抑制剂用于器官移植术后CMV感染的治疗。Transplantation2002;73:358-66.AmJTransplant2002;2:867-71.中华器官移植杂志2007;28:756-7.Transplantation2010;90:419-26.Transplantation2010;90:362-3.NEngJMed2005;352:1157-8.现在是40页\一共有49页\编辑于星期四爱若华的药物安全性国内人群主要的不良事件包括腹泻、瘙痒、可逆性肝酶（ALT和AST）升高、脱发、皮疹及白细胞下降等。国内人群“来氟米特上市后安全性观察”（2003年3月15日～2009年10月31日）提示，来氟米特的总体不良事件的发生率为2.81%，主要包括肝酶升高（ALT、AST）、胃肠道反应（腹泻、纳差、恶心/呕吐等）和皮肤反应（瘙痒、皮疹），均为一过性和可逆性。Lupus2010;19:154.现在是41页\一共有49页\编辑于星期四感染国外来氟米特安全性专家共识认为，来氟米特诱发感染的最常见类型是呼吸道感染，包括：急性咽喉炎、急性支气管炎、流行性感冒、支气管炎和非特异性肺部感染。国外大样本队列研究显示，患者在服用来氟米特期间，感染的发生率为20例/1000病人年。临床应积极进行病因学诊断，特别注意卡氏肺囊虫、巨细胞病毒、真菌感染等，一旦明确诊断应及时进行抗感染治疗。JRheumatol2004;Suppl71:21-4.JRheumatol2004;31:1906-11.现在是42页\一共有49页\编辑于星期四间质性肺损害国外研究报道，药物性间质性肺损害是来氟米特罕见或非常罕见（＜0.1%）的严重不良事件之一。国外研究已证实，来氟米特诱发的肺间质性损害的高风险因素包括：老年、吸烟、疾病严重程度高、应用负荷剂量、低体重、既往合并肺部疾病和合并使用可能引起肺损伤（如甲氨蝶呤）的药物等。国外推荐的处理原则为：立即停药，及时用消胆胺或活性炭清除体内来氟米特活性成分，同时合并应用激素，必要时进行机械通气。InternMed2004;43:1103-4.Rheumatology2009;48:1065-8.ModR