放射修饰效应

放射修饰效应第1页，共119页，2023年，2月20日，星期五我最棒第2页，共119页，2023年，2月20日，星期五放射修饰效应

生物物理修饰效应

剂量率效应高LET射线或重粒子修饰时间、剂量、分次的修饰化学修饰效应

放射增敏剂放射防护剂第3页，共119页，2023年，2月20日，星期五一、生物物理修饰效应（一）剂量率效应剂量率分类：

X或γ射线的剂量率是决定一个特定的吸收剂量的生物学后果的主要因素之一。剂量率分4类：

(1)非常低的剂量率：照射长达几周、几月，甚至几年，主要用于放射生物实验研究；（建筑材料）第4页，共119页，2023年，2月20日，星期五

(2)低剂量率：

10-3~10-10Gy／min或0.1～1Gy/h的剂量率范围，常用于组织间或腔内照射，照射持续几个小时或几天；（125I：2.25、3.75、4.50cGy/Hour)第5页，共119页，2023年，2月20日，星期五

(3)高剂量率：1～10Gy／min的剂量率范围，是目前一般放疗外照射所用的剂量率；

192铱;直加:300~700cGy/Min）（4）超高剂量率：109～1012Gy／min的剂量率范围，用μs或ns计算脉冲的照射，主要用于放射生物实验研究；第6页，共119页，2023年，2月20日，星期五剂量率效应：生物效应：一般是指放射治疗外照射所用的剂量率的范围内发生的效应。在低LET射线放射治疗中，剂量率效应是决定某一特定剂量所产生一系列生物学反应的关键因素之一。

剂量率效应：随着剂量率的降低和照射时间的延长，通常某一特定剂量的生物效应将会降低。因此剂量率效应出现对治疗不利的局面。第7页，共119页，2023年，2月20日，星期五剂量率效应的解释：典型的剂量率效应是在长时间

的照射期间会出现SLDR（SDBR）；曲线A是X射线一次照射的存活线，曲线F是当每个剂量都以多分次的小剂量D照射而获得的，而两次小剂量的间隔时间足以让亚致死损伤修复，多分次小剂量基本接近于连续照射。

第8页，共119页，2023年，2月20日，星期五第9页，共119页，2023年，2月20日，星期五剂量率效应随着剂量率的降低，存活曲线越来越平坦，外推数趋向1，即存活曲线直线部分下降坡度变得较平，平均致死剂量变大。因此，剂量率效应实际上导致了一个对治疗不利的后果。剂量率效应实际上主要是由于延长照射，在照射过程中发生亚致死损伤修复的结果。不同类型细胞的剂量率效应有很大的区别，这反映了细胞的亚致死损伤修复的能力。剂量率效应主要发生在0.01～1Gy/min的剂量率范围，高于或低于这个范围，已基本不存在剂量率效应。第10页，共119页，2023年，2月20日，星期五反向剂量率效应

(theinversedoserateeffect)

与剂量率效应不同，反向剂量率效应是指当剂量率降低时细胞杀灭反而增高现象。如图示，S3HeLa细胞系照射的剂量率从1.54Gy／h降至0.37Gy／h，提高了杀灭细胞的效应，因此这一低剂量率几乎与一次急性照射的效应一样有效。

第11页，共119页，2023年，2月20日，星期五反向剂量率效应剂量率降低时，可杀灭更多的细胞。剂量率从1.54Gy／h降至0.37Gy／h提高了杀灭细胞的效应。1.54Gy/h0.37Gy/h第12页，共119页，2023年，2月20日，星期五反向剂量率效应在1.54Gy／h的剂量率照射后，细胞被“冻结”于细胞周期的不同时相而不前进。当剂量率降低至0.37Gy／h时，细细胞进入并被阻滞于放敏感的细胞周期G2期。因此，持续低剂量率照射时，一个原来非同步化的细胞群体变成了一个G2期的群体。第13页，共119页，2023年，2月20日，星期五一句话小结：剂量率效应随着剂量率降低，照射时间延长，生物效应降低，对治疗不利，但也有例外。第14页，共119页，2023年，2月20日，星期五第15页，共119页，2023年，2月20日，星期五一、生物物理修饰效应（二）高LET射线或重离子修饰

LET（1inearenergytransfer，传能线密度）

单位长度上的能量转换低LET射线：LET值<10keV／μm，包括X线、γ线及β线等，如γ线的LET值为0.3keV／μm。高LET射线:LET值>100keV／μm，包括中子、质子、α粒子、碳离子等，α粒子的LET值为100keV／μm。第16页，共119页，2023年，2月20日，星期五原子:带正电的原子核+带负电的核外电子构成;是个空心球体原子核:带正电荷的质子+不带电荷的中子构成，质子数=电子数，原子的质量:中子的个数+质子的个数第17页，共119页，2023年，2月20日，星期五第18页，共119页，2023年，2月20日，星期五第19页，共119页，2023年，2月20日，星期五1、相对生物效应

(RBE，relativebiologicaleffectiveness)

即使照射剂量相等，不同性质射线所产生的生物效应并不完全相同。为了比较不同射线的这一特性，提出了相对生物效应的概念。相对生物效应：产生相同生物效应所需的250KV-X线剂量与所试验射线的剂量之此，即：相对生物效应=产生某一生物效应所需要250KV-X

线的剂量/产生相同生物效应所需试验射线的剂量第20页，共119页，2023年，2月20日，星期五2、氧增强比(OER，oxygenenhancementratio)

氧在细胞对电离辐射的效应过程中起到非常重要的作用。人们把氧在放射线和生物体之间相互作用中所起的作用，称为氧效应。为了定量地评价氧效应，提出了氧增强比的概念，即在乏氧及空气情况下达到相等生物效应所需的照射剂量之比，称为氧增强比，通常用其来衡量不同射线氧效应的大小。

第21页，共119页，2023年，2月20日，星期五

LET与相对生物效应、氧增强比的关系

T1肾细胞在低LET（X线、γ线），

OER在2.5~3.0之间；随着LET↑，开始时OER

下降得较慢，而到LET超过约60keV／μm时，OER

迅速下降，在LET升至200keV／μm时OER为1；随着LET↑，RBE开始缓慢上升，当达到约60keV／μm时，RBE迅速上升第22页，共119页，2023年，2月20日，星期五（二）高LET射线或重离子修饰

高LET射线剂量分布物理学特点：具有Bragg峰峰以外及皮肤入射处剂量很小峰的位置及体积可以调节横向散射小第23页，共119页，2023年，2月20日，星期五1915年诺贝尔奖第24页，共119页，2023年，2月20日，星期五第25页，共119页，2023年，2月20日，星期五第26页，共119页，2023年，2月20日，星期五（二）高LET射线或重粒子修饰

高LET射线生物学特点：相对生物效应(RBE)高；致死性损伤（SLD）比潜在损伤（PLD）及亚致死损伤（SLD）高，损伤修复差；高LET射线照射后的细胞存活曲线比低LET射线照射后细胞存活曲线陡，且肩区小；氧增强比(OER)小；对细胞周期的放射敏感性依赖小；

第27页，共119页，2023年，2月20日，星期五高LET射线相对生物效应较高，加上剂量分布上的优势，特别是峰区的RBE高于坪区，使得高LET射线的优势较低LET射线更加突出。不同高LET射线或重离子的物理学及生物学特点不一：中子：具有较高生物学特性而无Bragg峰；质子：剂量分布优势大而无生物学优势；负介子、碳、氖：具有上述物理学分布和生物学两大优势；

第28页，共119页，2023年，2月20日，星期五第29页，共119页，2023年，2月20日，星期五高LET射线或重离子

临床应用前景第30页，共119页，2023年，2月20日，星期五快中子治疗临床应用快中子曾是研究最深入、临床经验积累较多与X线、γ线相比，快中子有以下几个方面的放射生物学特性的优势：①快中子的OER低；②快中子照射后没有或很少亚致死损伤修复，细胞存活曲线肩区小；③快中子照射后没有潜在致死损伤修复；④快中于对细胞增殖周期不同时期细胞的放射敏感性差别影响较小。第31页，共119页，2023年，2月20日，星期五经过对快中子放射生物学的进一步研究，特别是一些临床研究的结果，目前对快中子的适应证及无效病种已有较清楚认识：

疗效最好：腮腺恶性肿瘤，

其次：前列腺癌C及D期、软组织瘤、骨肉瘤、局部晚期头颈部癌、直肠癌术后复发、副鼻窦腺样囊性上皮癌、黑色素瘤╳第32页，共119页，2023年，2月20日，星期五快中子的临床前景

由于快中子有良好的生物学特性，而无明显的物理学优势，因此对肿瘤组织和正常组织均造成严重损伤，因此现在基本放弃了快中子的临床使用。×第33页，共119页，2023年，2月20日，星期五

质子治疗临床应用第34页，共119页，2023年，2月20日，星期五RobertWilson(1914-2000)

Fermi国家加速器实验室

第一任负责人使用质子用于医疗治疗的想法始于1946年RobertWilson在伯克利的研究。R.R.Wilson,Radiologicaluseoffastprotons,Radiology47(1946)487第35页，共119页，2023年，2月20日，星期五

质子治疗临床应用

由于具有良好的物理特性，因此对肿瘤的损伤大，而对正常组织的损伤较小；

1954年在USA开始使用，目前全球广泛使用

MDAnderson:2台

2004年，国内第一台，山东前景良好，但有争议；（IMRT，TOMO）第36页，共119页，2023年，2月20日，星期五质子治疗适应症脑和脊髓肿瘤包括：脑（脊）膜瘤、脑转移瘤、脑胶质瘤、听神经瘤、垂体瘤、颅咽管瘤等。颅低肿瘤：脊索瘤和软骨肿瘤。脑血管疾病：脑动脉畸形、海绵状血管瘤等。其它脑部疾病：癫痫、帕金森氏症、三叉神经痛。眼部病变：脉络膜黑色素瘤、视网膜黄斑病变、眼眶肿瘤。头颈部肿瘤：鼻咽癌（原发、复发或转移）、口咽癌等。腹部肿瘤：肺癌、肝癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、纵隔肿瘤、腹腔后肿瘤等。纵隔肿瘤及腹腔后肿瘤。盆腔肿瘤如：前列腺癌、子宫肿瘤、卵巢癌、脊索瘤、软骨瘤等。儿童肿瘤：髓母细胞瘤、神经母细胞瘤及其他脑脊肿瘤、眼及眼眶肿瘤、颅底和脊索肉瘤、淋巴瘤、腹盆腔肿瘤等。第37页，共119页，2023年，2月20日，星期五第38页，共119页，2023年，2月20日，星期五M.D.AndersonCancerCenterM.D.AndersonProtonTherapyCenter第39页，共119页，2023年，2月20日，星期五M.D.AndersonCancerCenterM.D.AndersonProtonTherapyCenter第40页，共119页，2023年，2月20日，星期五

重离子治疗临床应用第41页，共119页，2023年，2月20日，星期五重离子放疗技术重离子是指比氦重的原子失去一个甚至全部核外电子的离子；重离子束是指由加速器产生的荷能重离子束流，即重离子束射线。1931年伯克利回旋加速器第42页，共119页，2023年，2月20日，星期五

重离子治疗临床应用

由于具有良好的物理特性，也具有良好的生物学特性，因此对肿瘤损伤大的同时，很好地保护了正常组织；

1974年，USA开始试用，但没用于临床目前四个国家：日、德、意、中

2009年：5000多例

2009年，国内，中科院兰州近代物理研究所

8批次，102例，浅层肿瘤第43页，共119页，2023年，2月20日，星期五

重离子治疗临床应用中科院兰州近代物理研究所同步加速器

重离子:12C-Ion

能量:430MeV(~1000MeV)

治疗深度:25cm第44页，共119页，2023年，2月20日，星期五重离子治疗适应症：

1）头颈部肿瘤；

2）中枢神经瘤；

3）肺癌；

4）肝细胞癌；

5）前列腺癌；

6）骨及软组织瘤；

7）子宫颈癌；

8）直肠癌；

9）胰腺癌。第45页，共119页，2023年，2月20日，星期五兵库质子和碳离子治疗系统

日本目前已有兵库县重离子束医疗中心、若狭湾高能研究中心等6家医院或中心具有医用质子/重离子放疗系统。第46页，共119页，2023年，2月20日，星期五重离子放疗技术在国外的发展

日本国立放射医学研究所（NIRS）建立侧重于重离子治癌研究的HIMAC装置，配有3个治疗室，并建立附属医院，至今已用碳离子治疗4000余位患者。NIRS：水平束、垂直束和水平及垂直束三个治疗室。扫描方式为被动式扫描，部分肿瘤的局部控制率较低。第47页，共119页，2023年，2月20日，星期五第48页，共119页，2023年，2月20日，星期五重离子治癌：

可能是未来放疗最好的工具第49页，共119页，2023年，2月20日，星期五生物物理修饰效应（三）时间、剂量、分次的修饰

1、生物效应依赖于剂量分布与时间和分次的关系；2、当分次数增加和总疗程时间延长时，则照射的生物效应减低；如果此时要获得一个与常规分割相当的特定效应，就必须增加照射剂量；3、当两种组织受同样剂量照射后，分次数和总疗程时间的不同可导致不同的生物效应，这称之为时间、剂量、分次的修饰；第50页，共119页，2023年，2月20日，星期五（三）时间、剂量、分次的修饰

分次放射主要目的是保护照射野内的正常组织。分次放射治疗的生物学基础：把一次剂量分成若干次时，由于分次之间正常晚反应组织在分次之间亚致死损伤的修复，从而保护了正常晚反应组织；总治疗时间足够长的情况下，由于早反应组织干细胞的再群体化，保护了正常早反应组织；如果总治疗时间太长，肿瘤干细胞的再群体化，也同时降低了的肿瘤（早反应组织）治疗效果；分次照射之间肿瘤组织的再氧合和肿瘤细胞的再群体化，而起到“自身增敏”的效应；第51页，共119页，2023年，2月20日，星期五（三）时间、剂量、分次的修饰

1、常规分次照射方案：每日1次，每次1.8-2.0Gy，每周5次；总剂量由受照射肿瘤的病理形态、部位及靶体积内重要正常组织的耐受性决定；近百年来放射治疗经验的总结而得出的，

适应于大多数的肿瘤；某些情况下，必须考虑剂量/分次/时间；第52页，共119页，2023年，2月20日，星期五（三）时间、剂量、分次的修饰

2、总治疗时间延长：

一个分次照射方案的总治疗时间延长时，由于分次照射之间的细胞再群体化，将可能导致放射效应的降低；为了在一个恒定的N分次照射方案中达到一个特定的生物学效应，如果总治疗时间延长，就要提高分次剂量；随着总疗程时间的延长，等效剂量也要相应增加；第53页，共119页，2023年，2月20日，星期五（三）时间、剂量、分次的修饰

临床意义：

放射治疗中最容易碰到的问题是，一个分次照射方案总治疗时间延长时（如机器故障、因医学原因不得不中断治疗或分段治疗），如何获得一个临床较满意的校正值。一般可根据延长的时间天数来计算；第54页，共119页，2023年，2月20日，星期五头颈部肿瘤（如喉癌）：治疗中断3周，为达到相同的肿瘤控制率，总剂量必须提高11%-12%的照射剂量以抵消肿瘤细胞的再增殖提示在治疗中断期间可能发生了4-6个细胞倍增周期，并推算出成克隆细胞的倍增时间为3.5-5天。（补偿剂量相当：0.5-0.6Gy/天）第55页，共119页，2023年，2月20日，星期五（三）时间、剂量、分次的修饰

头颈皮肤和粘膜（早反应组织）：

校正剂量0.3Gy/D

如分次量为2～3Gy时，总治疗时间增加2周，则总剂量量应增加约4Gy。这种校正值可用于中断或延长1-3周的情况，但不能用于中断太长的情况（如超过10周），也不适应于治疗中断或延长小于1周的情况第56页，共119页，2023年，2月20日，星期五（三）时间、剂量、分次的修饰

3、超分割放射治疗(hyperfractionation)：

定义：在与常规分割方案相同的总治疗时间内，在保持相同总剂量的情况下，每天照射2次或2次以上，分次剂量降低，总剂量不变或增加；

目的：进一步分开早反应组织和晚反应组织的效应差别；（SCLC）

优点：与常规分割方案相比：超分割放射治疗在早反应相同或轻度增加的情况下，进一步减轻晚期反应，而肿瘤控制与常规相同或更好；

第57页，共119页，2023年，2月20日，星期五（三）时间、剂量、分次的修饰

超分割放射治疗

EORTC（欧洲协作组）：22791#临床试验方案头颈部肿瘤比较：常规分割/超分割方案；常规：70Gy／7周，每周5X2Gy；超分割：80.5Gy／7周，每天2X1.15Gy，每周5天

结果：局部控制率、5年生存率：提高，40％-59％正常组织急性反应：较严重正常组织的晚期反应：没有增加

第58页，共119页，2023年，2月20日，星期五（三）时间、剂量、分次的修饰

转折剂量(flexuredose，Df)：指在剂量-效应曲线开始出现有意义弯曲的那点上的剂量。超分割放射治疗可把每天照射次数增加、分次剂量分得更小，以进一步减轻正常组织的晚期损伤，但分割剂量不能无限制地降低，应在转折剂量以上。实践中转折剂量是α/β比值的十分之一，即曲线在该组织α/β比值的1／10处弯曲。早反应组织的α/β是6-12Cy，晚反应组织的α/β是1-5Cy，因此，早反应组织的Df是0.6-1.2Cy，晚反应组织Df是0.1-0.5Cy。

第59页，共119页，2023年，2月20日，星期五题外话：α/β比值的数学含义X1=αDX2=βD2X1=X2αD=βD2α/β=DαDβD2α/β第60页，共119页，2023年，2月20日，星期五（三）时间、剂量、分次的修饰

4、加速治疗(acceleratedtreatment)：

定义：在1／2常规治疗的总时间内，通过一天照射2次或2次以上的方式，给予与常规相同的总剂量；事实上，在临床实践中常因正常组织急性反应的限制，必须在治疗期间有一个休息期或降低总剂；

目的：抑制快增殖肿瘤细胞的再群体化；第61页，共119页，2023年，2月20日，星期五（三）时间、剂量、分次的修饰

加速治疗

EORTC：22851#随机前瞻临床研究头颈部肿瘤(不包括口咽癌)

常规治疗方案：70Gy／35F/7周，每周5X2Gy

加速方案：72Gy／45次／5周，每次1.6Gy，每天3次中间休息2周研究结果：局控率提高15％生存率无明显提高正常组织的急性反应明显加重晚期反应增加（包括致死性并发症）

结论：单纯加速治疗只在特别小心的情况下才能被使用！第62页，共119页，2023年，2月20日，星期五（三）时间、剂量、分次的修饰

5、连续加速超分割放射治疗(CHART)

主要目的：是使照射在尽可能短的时间内完成，以克服肿瘤再群体化这一治疗不利的因素；

CHART主要思路：

降低分次剂量以减轻晚期反应；缩短总治疗时间以减少肿瘤的再增殖；选择最适时间必须同时考虑到正常组织（尤其是皮肤和粘膜）的再群体化问题；

第63页，共119页，2023年，2月20日，星期五（三）时间、剂量、分次的修饰

连续加速超分割放射治疗方案(CHART)36次／12天，每天3次，每二次间隔6小时，每次1.4~1.5Gy，总剂量50.4~54Gy，

CHART与常规方案相比：

总剂量是非常低；但疗程非常短；

第64页，共119页，2023年，2月20日，星期五（三）时间、剂量、分次的修饰

目前，对CHART治疗结果的评价：

1、因总治疗时间短，肿瘤局部控制率是较好；

2、正常组织的急性反应明显，但高峰时间是在治疗完成以后；

3、因每次剂量较小，大部分晚期反应是可以接受；

4、但由6小时间隔时间对脊髓来说太短，在50Gy时出现严重的放射性脊髓病；

第65页，共119页，2023年，2月20日，星期五第66页，共119页，2023年，2月20日，星期五二、化学修饰效应化学修饰剂

放射增敏剂放射防护剂第67页，共119页，2023年，2月20日，星期五化学修饰效应化学修饰剂(chemicalmodifier)：能改变哺乳类动物细胞放射效应的化学物质类放射增敏剂(radiosensitizer)----矛选择性地增强放射线对肿瘤细胞的杀伤效果，而不影响正常组织的放射效应的化学物质；

放射防护剂(radioprotector)

----盾仅对正常组织有保护作用，而对肿瘤组织不具有保护效应或保护效应相应较小的化学物质；第68页，共119页，2023年，2月20日，星期五化学修饰效应

化学修饰剂临床应用条件：必须对正常细胞和肿瘤细胞具有不同的效应。否则，药物同等地影响肿瘤细胞和正常细胞的放射敏感性，就无法达到“修饰”临床放射效应的目的；

第69页，共119页，2023年，2月20日，星期五定量评价化学修饰剂的修饰效应参数

（1）剂量修饰因子

(dosemodifyingfactor，DMF)(2)治疗增益因子（Treatmentgainfactor,TGF）第70页，共119页，2023年，2月20日，星期五定量评价化学修饰剂的修饰效应

（1）剂量修饰因子(dosemodifyingfactor，DMF)：单纯照射时产生某一特定生物效应所需的照射剂量与照射合并应用修饰剂后产生相同生物效应所需照射剂量之比。放射增敏剂：又可称为增敏比(SER）

（sensitizationenhancementratio)放射防护剂：防护系数(PF）

（protectionfactor)

剂量减少系数（DRF)(dosereductionfactor第71页，共119页，2023年，2月20日，星期五化学修饰效应SER=单纯照射时达到某一特定的生物效应的剂量/

照射合并放射增敏剂后达到同样生物效应所需的照射剂量PF或DRF

=照射合并放射增敏剂后达到同样生物效应所需的照射剂量/单纯照射时达到某一特定的生物效应的剂量第72页，共119页，2023年，2月20日，星期五定量评价化学修饰剂的修饰效应(2)治疗增益因子（TGF）：

某一药物对肿瘤与正常组织两者间的不同效应之比；用于评价放射增敏剂或放射防护剂在临床应用的可行性；

增敏剂TGF=SERtum/SERnor

防护剂TGF=DRFnor/DRFtum

TGF>1，才有临床试验的可能第73页，共119页，2023年，2月20日，星期五（一）放射增敏剂目的：通过放射增敏剂使肿瘤控制曲线向低剂量方向左移，而对正常组织并发症的曲线则没有影响或至少没有太大的影响，最终达到把正常组织并发症控制在能被接受的范围内，而又能提高肿瘤的控制率或治愈率。

第74页，共119页，2023年，2月20日，星期五放射增敏剂

理想的放射增敏剂，同时具备以下特点：(1)性质稳定、不易与其他物质起反应；(2)有效剂量时没有毒性或毒性很低；(3)易溶于水，便于给药；(4)仅对肿瘤细胞，尤其是乏氧细胞有较强的放射增敏作用；(5)有较长的生物半排出期，足以渗入整个肿瘤；(6)常规分次治疗中，较低的药物剂量即有放射增敏的效果；目前尚未找到完全符合上述所有条件，并能正式用于临床的理想放射增敏剂。第75页，共119页，2023年，2月20日，星期五放射增敏剂的类型(广义)1．乏氧细胞增敏剂2.生物还原性药物3.某些化疗药物4.分子靶向药物5.某些中药制剂第76页，共119页，2023年，2月20日，星期五放射增敏剂1．乏氧细胞增敏剂①必需在正常组织耐受的浓度下，能选择性地使乏氧细胞增敏；

②必需有一定的化学稳定性，不会很快地被代谢而破坏；

③必需具有很好的水溶性或脂溶性，并且能弥散一定的距离；

④必需对细胞周期内大部分时相内的细胞都能起作用，尤其是处于较早时相内的细胞，因为乏氧细胞往往都被阻滞在Gl期；

⑤必需在常规分次放疗所用相对较低的分次剂量下能起作用；

第77页，共119页，2023年，2月20日，星期五1．乏氧细胞增敏剂（1）Misonidazole(MISO)：

MISO是2-硝基咪唑化合物，自1974年MISO问世以来，各国放射生物实验室以各种研究方法，从不同水平作了大量的研究工作，证明它是一个有效的乏氧细胞增敏剂。在离体细胞有氧和乏氧条件下受X射线照射，l0mmol／L浓度的MISO对乏氧细胞的放射增敏程度接近有氧细胞的放射敏感性，其增敏比可高达2.2-2.5，这与氧的氧增强比极为接近,其作用超过甲硝唑近10倍。第78页，共119页，2023年，2月20日，星期五1．乏氧细胞增敏剂（1）Misonidazole(MISO)：

MISO在较低剂量时对实验肿瘤的增敏效果也较强。如小鼠乳腺肿瘤单次照射时，控制50%的肿瘤需要43.8Gy的照射剂量，但如在照射前30min给MISO(1mg／g体重)，则达到肿瘤50％的肿瘤控制只需要24.1Gy的照射剂量，这相当于增强比为1.8；分次照射方案中，大部分实验肿瘤在分次照射间有一定程度的再氧合，因此增强比要比单次照射时的小；第79页，共119页，2023年，2月20日，星期五1．乏氧细胞增敏剂（1）Misonidazole(MISO)：

MISO除能使乏氧细胞增敏外，还具有细胞毒作用;

乏氧细胞在MISO5mmol／L浓度下几个小时内就可以被杀死，而对有氧细胞则需要更长的时间。

MISO的细胞毒作用有很强的温度依赖性，当温度仅升高几度时，其细胞毒作用就能明显地增强。第80页，共119页，2023年，2月20日，星期五1．乏氧细胞增敏剂（1）Misonidazole(MISO)：很多国家进行了大量的III期临床试验，头颈部肿瘤、肺癌、子宫颈癌、脑肿瘤、肝转移瘤、食管癌、膀胱癌以及其它部位肿瘤；

MISO对头颈部鳞癌有一定的增敏效果，能提高肿瘤局部控制率；

第81页，共119页，2023年，2月20日，星期五1．乏氧细胞增敏剂（1）Misonidazole(MISO)：

英国Dische综合了MISO临床试验结果，28组观察病例中仅有6组显示轻微的增敏作用，而其中5组为头颈部肿瘤；欧美三大临床研究协作组(RTOG，MRC，EORTO)总结了3574例随机分组研究资料，其中一半的病例使用了MISO，另一半病例为对照组，然而结果均无明显的放射增敏作用。

第82页，共119页，2023年，2月20日，星期五1．乏氧细胞增敏剂（1）Misonidazole(MISO)：

临床试验结果明显不如体外实验结果，主要原因：①中枢神经毒性导致试验期间用药中断或减量；

MISO主要副反应是末梢神经炎，它是剂量限制毒性，使在分次治疗的整个疗程中无法达到足够的药物剂量水平，以致肿瘤内达不到增敏所需的药物浓度；②人体组织中存在内源性放射防护物质，如还原性谷胱甘肽，它能与电离辐射产生的自由基发生作用，减弱了

MISO的放射增敏作用；第83页，共119页，2023年，2月20日，星期五1．乏氧细胞增敏剂（2）

Etanidazole(Eta、SR-2508)

合成的硝基咪唑的酞胺衍生物化学名称：1-2硝基-羟乙基乙酰胺。硝基的位置决定其电子亲和力和放射增敏性质，侧链决定药物动力学和药物毒性。

MISO、Eta都是2-硝基咪唑，由于侧链组合的改变，Eta是亲水性的，因此它不通过血脑屏障，从而神经毒性较少

第84页，共119页，2023年，2月20日，星期五1．乏氧细胞增敏剂（2）

Etanidazole与MISO相比，Eta的毒性较小，其原因:①Eta有较短半衰期一方面，二者具有相同的药物浓度峰值，它们的增敏效应没有区别；另一方面，较短的半衰期，毒性也较小；②Eta脂水分配系数小脂水分配系数反映药物在水和脂肪内的溶解度

MISO的脂水分配系数约为0.4，意味着它能溶解于水和脂肪，因此MISO广泛的分布于所有的组织，同时MISO的肿瘤血清之比和脑血清之比都接近1，即意味该药广泛分布于几乎全身所有的组织；

Eta更为亲水性，脂水分配系数0.04，且不通过血脑屏障，因此脑-血清比下降，比MISO小10倍；而肿瘤-血清比仍接近1；第85页，共119页，2023年，2月20日，星期五1．乏氧细胞增敏剂（2）

Etanidazole(Eta、SR-2508)

等浓度下，Eta的放射增敏作用与MISO基本一致；

等毒副反应用剂量下，Eta放射增敏效果明显优于

MISO，Eta的ER为1.96，而MISO仅为1.43;

等神经毒性下，人类肿瘤内,Eta增敏效果至少是于

MISO的7.5倍;

因此，在常规分次治疗时，肿瘤乏氧细胞应该得到较高的放射增敏效果.第86页，共119页，2023年，2月20日，星期五1．乏氧细胞增敏剂（2）

Etanidazole不足之处:由于Eta从血浆及肿瘤中清除较快，使给药后进行照射的时间受较大的限制;低亲脂性的特点，口服吸收不如MISO;第87页，共119页，2023年，2月20日，星期五1．乏氧细胞增敏剂（2）

Etanidazole(SR-2508)I、Ⅱ期临床试验

Eta在人体可用的剂量是MISO的3倍，剂量限制毒性也是末梢神经障碍，但达到毒性所需要的药物浓度比MISO高得多；.第88页，共119页，2023年，2月20日，星期五1．乏氧细胞增敏剂（2）

Etanidazole(SR-2508)---

Ⅲ期临床试验晚期头颈部肿瘤、肺癌、子宫颈癌

1997年,27个欧洲肿瘤治疗中心

374例头颈部肿瘤患者试验方法:随机分二组常规放疗组:66-74Gy／33-37次增敏组:常规放疗+Eta

（Eta2g／m2，每周3次,共服17次）最终结果未能证明:常规头颈肿瘤放疗时,Eta对头颈N0-Nl肿瘤有好处;对于Eta临床应用前景评价，仍有待于今后更多临床研究;第89页，共119页，2023年，2月20日，星期五第90页，共119页，2023年，2月20日，星期五

2．生物还原性药物(bioreductivedrugs)

生物还原剂在乏氧条件下被还原成一类药物，其作用比原先化合物更为活跃；

生物还原性剂是指能在细胞内形成活跃的细胞毒制剂的一类化合物；

第91页，共119页，2023年，2月20日，星期五2．生物还原性药物(bioreductivedrugs)三类生物还原剂在临床实验：①苯三氮环二氮氧化物：TPZ；②多功能硝基咪唑类：RSU1609；③苯醌类抗生素：MMC、POR、E09,等；临床研究最多的生物还原剂：

TPZ(Tirapazamine,SR4233，WIN59075,3-amino-1,2,4-benzotriazine1,4-dioxide,TirazoneTM)第92页，共119页，2023年，2月20日，星期五

2．生物还原性药物（1）Tirapazamine（TPZ，SR4233）TPZ首先作为放射增敏剂而引入基础及临床试验，由于其独特的选择性乏氧细胞毒性，因此TPZ也被引入与化疗药物联合应用的基础及临床研究。有关TPZ的临床前基础研究已进行了大量的工作，近几年来国外已有不少TPZ与放射治疗或化疗药物联合应用的临床I、II期试验的报告，少数治疗中心正进行III期临床试验。第93页，共119页，2023年，2月20日，星期五

2．生物还原性药物

（1）Tirapazamine（TPZ，SR4233）

美国斯坦福国际研究组合成

第94页，共119页，2023年，2月20日，星期五

2．生物还原性药物（1）Tirapazamine（TPZ，SR4233）

作用机制：乏氧情况下药物代谢产生自由基，自由基与DNA等细胞大分子有很强的亲和性，在某些酶（细胞色素酶P450）的作用下通过脱氢作用氧化DNA，形成与高LET辐射作用相似的DNA链断裂、染色体畸变，从而引起细胞的死亡，同时TPZ自由基生成2电子还原产物SR4317而失活，SR4317可进一步得到2个电子形成无活性的SR4330；富氧情况下，TPZ自由基被去氧化形成TPZ，同时伴有过氧自由基的产生。第95页，共119页，2023年，2月20日，星期五

TPZ

乏氧

TPZTPZ自由基

SR4317

SR4330

某些酶（细胞色素酶P450）

DNA等细胞大分子

脱氢作用氧化DNADNA链断裂染色体畸变

细胞死亡

乏氧有氧失活第96页，共119页，2023年，2月20日，星期五

不同剂量的TPZ处理的离体培养中国仓鼠细胞，其乏氧/有氧的毒性比约为100，如图示；而对来源于人的细胞系其乏氧/有氧的毒性比大约为20，可能是细胞内酶的情况或水平不同之故;中国仓鼠细胞处于有氧或无氧环境内下不同浓度TPZ中1.5小时后的剂量效应曲线第97页，共119页，2023年，2月20日，星期五TPZ修饰放化疗机理

实体瘤中的乏氧细胞约占2%;

由于乏氧细胞对非手术治疗抗拒，因此乏氧细胞成为实体瘤治疗失败的原因之一;TPZ能选择性地杀伤乏氧细胞，而放射治疗及化学治疗则杀伤非乏氧细胞，因此TPZ联合应用放疗或化疗，可以提高实体瘤的治疗疗效，起到协同的抗肿瘤作用;

第98页，共119页，2023年，2月20日，星期五

2．生物还原性药物（1）Tirapazamine---

I期临床试验放射治疗：常规的疗程及照射方法TPZ：静脉滴注，每周三次，剂量范围9-450mg/m2

TrottiA等，40例初治的晚期头颈部肿瘤，放疗剂量：70Gy/7W，

TPZ剂量：150mg/m2，三次/W，共12次第99页，共119页，2023年，2月20日，星期五

35例（88%）接受了全部12个剂量，没有发现

TPZ增加了正常组织的急性放射反应;常见毒副反应：肌肉痛性痉挛，消化道反应(如食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等)，骨髓抑制，皮肤红斑；剂量超出MTD时可出现耳毒性（听力下降）。毒副反应分级:一般I-IIO，少数IIIO肌肉痛性痉挛出现最早，在14mg/m2时即可出现，且与剂量无明显的相关性，硫酸奎宁能减轻或缓解肌肉痛性痉挛的程度,Ondansetron可以减轻或缓解恶心、呕吐等症状。第100页，共119页，2023年，2月20日，星期五

I期临床试验表明:TPZ与放射治疗联合应用，剂量范围在

220~390mg/m2时毒副反应可以耐受，没有出现危及生命安全的毒副反应，TPZ也没有增加正常组织的急性放射反应。

第101页，共119页，2023年，2月20日，星期五

（1）Tirapazamine（TPZ，SR4233）

II期临床试验

Del等，55例多形性胶质母细胞瘤放射治疗：60Gy/30f/6W，除1例外54例可评价，毒副反应：IVo

仅2例（4%，恶心1例、肌肉痛1例），

IIIO9例（26%），疗效：最长随访时间14.4月，总的中位生存时间（MST）为10.6个月，

53例随访6个月时有43例存活，

29例随访1年时6例存活；第102页，共119页，2023年，2月20日，星期五

（1）Tirapazamine（TPZ，SR4233）

II期临床试验

LeeDT等，40例晚期头颈部恶性肿瘤（III、IV期），放射治疗：70Gy/35f/7W，除1例中途退出研究外39

例可评价，32例接受了全部12次剂量。最常见的药物毒副反应：肌肉痛性痉挛（77%）恶心、呕吐（62%），通常为I-IIO，

13例（33%）出现III-IVO毒性，中位随访13个月，1年局部控制率64%2年局部控制率59%第103页，共119页，2023年，2月20日，星期五

（1）Tirapazamine（TPZ，SR4233）

晚期头颈部恶性肿瘤中，TPZ与放射治疗联合应用尽管并发症发生率较高（82%），但多数为I-IIO的反应，病人能很好地耐受和接受。

TPZ由于其选择性对实体瘤中乏氧细胞具有杀伤效应，其作用机制独特，因此在肿瘤治疗中，预期有很好的应用前景!第104页，共119页，2023年，2月20日，星期五2．生物还原性药物（2）RSUl069

一系列在N-1侧链含有烷化族的2-硝基咪唑的代表药。RSUl069有很大的乏氧/有氧细胞毒性比(约100倍)。NADPHH依赖性的P450还原酶将

RSUl069还原成一个双功能的交联制剂，由于

RSUl069具有较严重的的胃肠道毒性，限制其临床应用，因此又合成了前体药RB6145。实验证明

RB6145较RSUl069有更高的治疗比，但由于动物实验中发现它引起不可逆的视网膜病变，从而否定了它的临床试验可能性。第105页，共119页，2023年，2月20日，星期五甘氨双唑钠(希美钠）-药房有药

GlycididazoleSodiumforInjection化学名：N1N-双[(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-乙氧羰甲基]甘氨酸钠三水合物药理:硝基咪唑类化合物，可将射线对肿瘤乏氧细胞

DNA的损伤固定，抑制其DNA损伤的修复，从而提高肿瘤乏氧细胞对辐射的敏感性;

适应症:头颈部肿瘤、食管癌、肺癌不良