抗恶性肿瘤药new

抗恶性肿瘤药new第1页/共79页2目的要求1、掌握抗肿瘤药分类及代表药；2、掌握抗肿瘤药共同的不良反应；3、掌握常的抗肿瘤药如氮介、环磷酰胺、氨甲喋呤、长春新碱等。第2页/共79页3一、概述（一）发病概况：WHO：全球：每年死于癌症患者达600万；我国：现有癌症病人200万以上死于癌症者约有130万我国城市恶性肿瘤死亡率为126.52/10万占总死亡人数的21.75%，每死亡5人中就有1人是恶性肿瘤患者

第3页/共79页4癌细胞的特性

1、失去控制：生长速度大于死亡速度。2、生长迅速：按指数分裂，2n进行分裂，30代

1kg3、侵袭性：到处播种、开花、结果、生根——转移。第4页/共79页5癌症发生的原因有关：1、环境因素：工业污染、化学污染、病毒感染等2、体内因素：长期的精神紧张——平衡失调作用人体基因——造成人体基因结构或功能上错乱。

第5页/共79页6治疗

手术放疗化疗生物治疗

第6页/共79页7生物治疗（80年代以后）1、生物反应调节剂:干扰素；2、单克隆抗体及其偶联物；3、重组的细胞因子；4、过继转移的免疫细胞5、肿瘤疫苗；6、基因治疗：两种形式7、肿瘤血管生长抑制剂：肿瘤的生长需要大呈的血和氧的供应——断粮、饿死。第7页/共79页86、基因治疗：两种形式（1）

（1）体外导入基因后再输入体内——首先从人体内取出细胞，将外源性基因（即具有治疗价值的基因）导入细胞（如淋巴细胞），然后将这种细胞扩增输入体内，从而纠正病的某种基因缺陷。第8页/共79页9如1990年9月14日美国一4岁小女孩，患有严重免疫缺陷症，由于缺乏一种先天性基因——腺嘌呤脱胺酶（ADA）基因。将ADA基因导入患儿自身的淋巴细胞，扩增后输入患儿体内，从而纠正了病儿体内的ADA基因的缺陷。这种治疗风险小，但是扩大规模实行工业化较难——最适合于遗传病的治疗和用于基因工程疫苗。第9页/共79页106、基因治疗：两种形式（2）（2）体内导入——将外源性基因直接导入体内。常用的是将基因组装入病毒中，或用脂质体包裹基因，然后再将这种含外源性基因的载体直接注入人体。这种治疗技术难度高，但适用于工业化生产第10页/共79页11二、肿瘤细胞生物学和药物治疗的关系

检查点2G1SG2MG0检查点1Rb基因作用P53基因作用负性调节正性调节生长因子周期素/cdksD,E,A,B大多数抗癌药主要作用在DNA合成阶段一些抗癌药主要作用在有丝分裂阶段第11页/共79页12（一）细胞周期增殖期静止期第12页/共79页13增殖细胞群：不断按指数进行分裂

1、分期：四期（1）G1期（DNA合成前期）——主要是合成mRNA和蛋白质，为DNA合成作好准备，约占1/2；（2）S期（DNA合成期）——主要是合成DNA，同时也合成RNA和蛋白质，约占1/4；第13页/共79页14（3）G2期（有丝分裂前期）——DNA合成结束，继续合成RNA和蛋白质，约占1/5；（4）M期（有丝分裂期）——蛋白质合成减少，RNA停止，细胞核和细胞浆一分为二，一个母细胞分化成两个子细胞，约占1/20。第14页/共79页152、特点（1）肿瘤生长旺盛；（2）对药物敏感性高，疗效好。第15页/共79页163、生长比率

增殖细胞在肿瘤组织中所占的比率（GF）GF高——增长迅速的肿瘤如急性白血病，对药物的敏感性高，疗效较好；GF低——增长慢的肿瘤，如多数的实体癌，对药物敏感性低，疗效差。第16页/共79页17非增殖细胞群（G0期，静止期）

特点：（1）该群细胞处于暂时不分裂增殖的静止状态；（2）对药物敏感性低，疗效差，成为肿瘤治疗的主要障碍；（3）肿瘤的复发根源，当增殖细胞被大量杀灭后或免疫功能下降时，此期细胞可重新进入增殖周期而导致肿瘤的复发。第17页/共79页18无增殖力细胞群特点：（1）永远不分裂增殖；（2）衰老、死亡。（3）与药物治疗关系不大第18页/共79页19细胞周期的就变化依赖于（一）正性调节力平衡负性调节力第19页/共79页20正性调节力刺激细胞进入细胞周期的生长因子周期素（cyclins)周期依赖性激酶（CDKS）

D周期素/cdks——G1期

E周期素/cdks——进入并经过S期

A周期素/cdks——经过S期

B周期素/cdks——经过G2期第20页/共79页21负性调节力结合到周期依赖性激酶CDKS上抑制它们作用的蛋白质——由p53基因及Rb（视网膜母细胞瘤基因）诱导——又称为细胞周期“超级煞车”第21页/共79页22细胞周期调控紊乱原因1、生长因子功能异常；2、周期素/cdk功能异常；3、癌基因引起的DNA合成异常；4、负性调节力的降低。第22页/共79页23（二）细胞凋亡程序化细胞死亡（programmedcelldeath,PCD）。是在生理或病理条件下细胞的一种主动死亡方式（过程）是细胞在基因控制下采取的“自杀”行为。作用：清除衰老和异常细胞，维持细胞多方面功能。第23页/共79页24大量实验研究结果表明，肿瘤发生机制与细胞凋亡失调密切相关。不同基因产物如p53（抑癌基因）蛋白调控细胞凋亡，对肿瘤细胞生长具有抑制作用，该基因失活会加强肿瘤细胞的发生与发展。bcl-2（B细胞淋巴瘤基因-2）蛋白抑制细胞凋亡。第24页/共79页25目前有相当的证据表明，大多数抗肿瘤药物通过启动或诱导细胞凋亡过程杀灭癌细胞

许多抗肿瘤药物通过作用于细胞周期的S期，损伤肿瘤细胞的DNA，从而达到抗癌作用。第25页/共79页26细胞凋亡的简单信号通路与过程胞质通路细胞凋亡胞膜细胞因子TNF，TGF-第26页/共79页27（三）细胞增殖失控与端粒酶蛋白质，能够修补DNA两端的结构——端粒。细胞每次分裂，DNA端粒都会受一点损伤。如果损伤太严重，细胞就会死亡，因此端粒酶直接关系到细胞的寿命。此前人们已经发现，癌细胞往往会产生格外多的端粒酶，使它们能不断分裂繁殖。科学家认为80%的癌症与端粒酶过多密切相关。第27页/共79页28（四）细胞分化分化——人体细胞是由幼稚不成熟的细胞转变为结构功能正常细胞的过程高分化——低分化——目前比较公认的癌症发生的机理是基因突变致细胞反分化说。第28页/共79页29（五）侵袭和转移基因突变——移行的细胞不凋亡分泌金属蛋白酶——移行第29页/共79页30（六）肿瘤抑制基因失活正常细胞分子内带有抑制细胞的生长和促进细胞的分化。称为抑癌基因或抗癌基因分子警察启动有损伤的细胞进行凋亡。一旦突变引起癌症第30页/共79页31（七）原癌基因在正常人体不表达的癌基因未被激活、不具有致癌作用的细胞癌基因，保持着控制细胞生长的正常生物学功能，病毒感染或理化因素作用，致细胞突

变——癌变.第31页/共79页32三、抗肿瘤药分类及有关特性（一）分类：按来源分1、烷化剂2、抗代谢药3、抗肿瘤抗生素4、铂类配合物5、植物来源的抗肿瘤药物6、影响激素的抗肿瘤药7、其他第32页/共79页33（一）分类：按作用机制嘌呤嘧啶核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质酶等微管抗嘌药呤抗嘧啶药抗叶酸药干扰RNA转录药激素核苷酸还原酶抑制剂DNA多聚酶抑制剂直接破坏DNA药影响蛋白质合成药抑制微管功能药第33页/共79页341、干扰核酸合成（1）抗嘌药呤药：抑制嘌呤核苷酸的合成——6-MP、硫鸟嘌呤；（2）抗嘧啶药：抑制嘧啶的生物合成——5-Fu；（3）抗叶酸药：抑制二氢叶酸还原酶——MTX；（4）核酸还原酶抑制剂：羟基脲；（5）DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；第34页/共79页352、破坏DNA结构和功能：CTX、丝裂霉素、顺铂等；3、干扰RNA转录的药物：放线菌素、柔红霉素、阿霉素；4、影响蛋白质合成的药物：门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春碱等；5、影响体内激素平衡的药物：肾上腺皮质激素、性激素等。第35页/共79页36（一）药物的分类：按作用周期（一）周期特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）1、S期：抗代谢药——MTX、6-MP、5-Fu、Ara-c2、M期：抑制有丝分裂药——长春碱、长春新碱、秋水仙碱等第36页/共79页37（二）周期非特异性药物（cellcyclenon-specificagents,CCNSA）1、烷化剂——CTX、氮介、马利兰、塞替哌等——烷化作用干扰破坏现成的DNA；2、抗癌抗生素——阿霉素、更生霉素、丝裂霉素、博来霉素、柔红霉素等；3、其他：强的松、顺铂等。第37页/共79页38（二）肿瘤细胞的抗药性第38页/共79页39（三）常见的不良反应本类药物选择性低，毒性大，对更新率高的组织、器官、系统如骨髓、胃肠道粘膜、生殖系统等受累明显。WBC——13天；血小板——9.6天；消化道上皮细胞——数天。第39页/共79页40有近期毒性和远期毒性反应两大类。近期：共有的毒性反应和特殊毒性反应。

第40页/共79页41（一）骨髓造血功能抑制WBC下降，血小板下降，全血象下降——MTX、氮介、丝裂霉素、阿霉素等；共有毒性反应第41页/共79页42（二）胃肠道粘膜损害及胃肠反应口炎、结肠溃疡、腹泻、出血

——5-Fu、MTX；恶心、呕吐剧烈者——氮介；第42页/共79页43（三）脱发正常的头皮有85%～90%生发细胞处于活跃的生长期，因此大多数抗恶性肿瘤细胞都会引起不同程度的脱发。对症处理：给病人戴上冰帽，冷却头皮，使局部血管痉挛，以降低脱发部位的药物浓度而减轻脱发，一般停止化疗后头发仍可恢复再生。

第43页/共79页44（一）心、肺、肝、泌尿毒性：

心脏毒性以阿霉素常见，可引起心肌退行性病变和心肌间质性水肿；大剂量的博莱霉素可引起肺纤维化；L-门冬酰胺酶、放线菌素D及环磷酰胺等可引起肝脏的损害；L-门冬酰胺酶、顺铂可致肾小管坏死，引起蛋白尿、血尿等；大剂量环磷酰胺可引起膀胱炎

特有的毒性反应第44页/共79页45（二）生殖系统损害久用闭经或睾丸萎缩——马利兰第45页/共79页46（三）神经毒性多发性神经炎，手足麻木，肌肉疼痛等——长春新碱第46页/共79页47（四）过敏反应

多肽类或蛋白质类抗肿瘤药如L-门冬酰胺酶静脉注射易引起过敏反应。

第47页/共79页481．致变突、致癌及免疫抑制作用

烷化剂——细胞突变，免疫抑制——诱发与化疗相关的第二原发恶性肿瘤；

远期毒性反应第48页/共79页492．引起不育症或致畸胎

烷化剂：可影响生殖内分泌系统功能，干扰生殖细胞的产生而发生不育和致畸作用。男性患者睾丸生殖细胞的数量明显减少，引起不育；女性患者则产生暂时性卵巢功能障碍，如闭经，孕妇可致流产或畸胎

第49页/共79页50四、常用的抗肿瘤药（一）烷化剂将酶、蛋白、核酸烷化——DNA交连——干扰DNA转录和复制；氮介环磷酰胺白消安卡莫司汀达卡巴嗪等第50页/共79页511、氮介（恩比兴）（1）机理：与DNA碱基形成共价结合（2）用途：霍奇金病、淋巴瘤、肺癌（3）特点：起效快，维持时间久。（4）不良反应：消化道反应、骨髓抑制、局部刺激性大——不能口服、肌注、皮注。第51页/共79页522、环磷酰胺：（1）机理：经肝P-450混合功能氧化酶代谢成有活性的磷酰胺氮介后，与DNA发生交联，抑制合成（2）用途：广泛，主要是恶性淋巴瘤（3）不良反应：相对较轻第52页/共79页53（二）抗代谢药干扰肿瘤细胞生长繁殖所需要的叶酸及核苷前体物质代谢起作用甲氨喋呤氟尿嘧啶巯嘌呤羟基脲阿糖胞苷第53页/共79页541、甲氨喋呤（MTX）：（1）机理：抑制二氢叶酸还原酶（2）用途：儿童“急淋”、乳腺癌、膀胱癌等；（3）不良反应：胃肠反应、骨髓抑制。第54页/共79页552、5-氟尿嘧啶（1）机理：在体内生成5-氟尿嘧啶脱氧胸苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，DNA合成障碍；（2）用途：胃肠癌、乳腺癌（3）不良反应：胃肠道反应、骨髓抑制。第55页/共79页563、6-巯基嘌呤（1）机理：在体内生成伪核苷酸6-巯肌苷酸，干扰嘌呤代谢（2）用途：急淋性白血病（3）不良反应：骨髓抑制，相对较慢。第56页/共79页574、羟基脲1、抑制核苷二磷酸还原酶，核糖核酸不能还原成脱氧核糖核酸，抑制DNA合成；2、慢性粒细胞白血病，此外用于黑色素瘤缓解，3、骨髓抑制，轻度消化道症状，致畸。第57页/共79页585、阿糖胞苷（1）机理：抑制DNA多聚酶（2）用途：急性粒细胞性白血病（首选药物）（3）不良反应：骨髓抑制，第58页/共79页59（三）抗肿瘤抗生素丝裂霉素博来霉素放线菌素D蒽环类抗肿瘤抗生素（柔红霉素、阿霉素）第59页/共79页601、丝裂霉素C（MMC）（1）机理：化学结构中的乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂，属周期非特异性药物。

（2）用途：各种实体癌胃、结肠、肝、胰腺癌等消化道癌；（3）不良反应：持久骨髓抑制，肾功能损伤第60页/共79页612、博来霉素（争光霉素）1、糖肽抗生素，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖，属周期非特异性药物；2、主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）；3、对骨髓和免疫的抑制作用及胃肠道反应均不严重；最严重是肺毒性，

第61页/共79页623、放线菌素D（DACT）（1）机理：与DNA双螺旋结合，阻断DNA转录，亦可致DNA单链断裂；（2）为已知最强的抗癌药之一；（3）用途：绒癌，恶性葡萄胎（4）不良反应为消化道反应及骨髓抑制。第62页/共79页634、阿霉素（1）机理：能嵌入DNA碱基对中，破坏DNA的模板功能，阻止转录过程而抑制DNA及RNA的合成。

（2）用途：广泛，如急慢性白血病等（最常用的药物之一）；（3）毒性较大，心脏毒性和骨髓抑制。

第63页/共79页64（四）铂类配合物——顺铂（DDP）（1）机理：第一个无机抗癌药，与DNA上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能，

（2）用途：睾丸肿瘤最为有效的药物。（3）主要有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。

第64页/共79页65（五）植物来源的抗肿瘤药物长春碱类紫杉醇三尖杉酯碱喜树碱依托泊苷等第65页/共79页661、长春新碱（VCR）、长春碱（VLB）、秋水仙碱（1）机理：干扰微管蛋白的形成，变性，阻碍其聚合成纺锤丝，终止有丝分裂，导致细胞死亡（2）用途：A、播散性非精腺细胞睾丸癌为首选（长春碱，长春新碱）

B、乳腺、宫颈、皮肤等癌——秋水仙碱（3）不良反应：骨髓抑制，外周神经炎第66页/共79页672、紫杉醇1、新型抗微管药，与细胞中微管蛋白结合，冻结微管在多聚状态——依赖于微管蛋白细胞功能抑制——有丝分裂阻断；2、可激活巨噬细胞杀灭肿瘤细胞；3、广谱抗癌——卵巢癌和乳腺癌一线药；4、骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性。第67页/共79页683、三尖杉酯碱（HRT）（1）机理：抑制蛋白质起步阶段，使核蛋白体分解，释放出新肽，抑制有丝分裂（2）用途：各类白血病（3）不良反应：骨髓抑制，第68页/共79页694、喜树碱1、干扰DNA拓朴异构酶Ⅰ，破坏DNA结构，并抑制DNA合成，为周期非特异性药物；2、胃癌、肠癌、绒癌急、慢性粒细胞性白血病；3、消化道反应，骨髓抑制，血尿，脱发第69页/共79页70（六）影响体内激素功能的药物1、肾上腺皮质激素：（1）机理：淋巴细胞溶解解体，抑制淋巴组织生长；（2）用途：对“急淋”和恶性淋巴瘤较好、快，但不持久；第70页/共79页712、雌激素（如乙烯雌酚）（1）机理：抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮；减少肾上腺皮质分泌雄性激素；并可直接对抗雄激素对前列腺癌组织生长促进作用。

（2）用途：对前列腺癌效果好。（3）不良反应：子宫内膜增生、出血第71页/共79页723、雄激素（如丙酸睾丸素）（1）机理：通过负