慢性肾衰竭患者抗菌药物选择策略肾内科

慢性肾衰竭患者抗菌药物选择策略肾内科第1页，共48页，2023年，2月20日，星期五慢性肾脏病分期（K/DOQI）分期临床情况GFR（ml/min/1.73m2)采取措施

1

肾损害≥90

诊断和治疗

GFR正常或↑合并症的治疗，延缓肾病进展，控制CVD

发生危险因素

2

肾损害，GFR轻度↓60～89估计肾病进展的快慢

3GFR中度↓

30～59评估和治疗并发症

4GFR重度↓15～29

为肾脏替代治疗作准备

5

肾功能衰竭<15或透析如果存在尿毒症，

进行肾脏替代治疗则

第2页，共48页，2023年，2月20日，星期五慢性肾功能不全患者发病率和死亡率高预计肾小球滤过率(ml/min/1.73m2)全因死亡率(每100人/年)纳入人群数

25,80311,569780244081842预计美国()至少

GoAS,etal.NEnglJMed.2004Sep23;351(13):1296-305.800万3级以上慢性肾病患者第3页，共48页，2023年，2月20日，星期五感染对慢性肾衰竭患者造成的危害感染是导致慢性肾衰竭患者死亡的主要原因之一1，2感染可加速肾脏病患者的疾病进展严重感染是加重慢性肾衰竭病情的高危因素之一感染是导致终末期肾衰竭透析患者死亡的第二位病因(平均约占死亡病例的25％)1.胡振伟等.中国医药导报.2007;4(22):99.2.王伟铭等.中国中西医结合肾病杂志.2007;8(3):149-153.感染部位的分布？第4页，共48页，2023年，2月20日，星期五肾功能不全患者常见下呼吸道感染研究结果显示：慢性肾功能衰竭(CRF)感染率为29%，其中下呼吸道感染居多，比例高达50%1对96例慢性肾衰竭住院患者中符合感染诊断的28例进行相关因素分析何新娥.中国误诊学杂志.2008;8(7):1660-1661.目前国内尚无大规模临床病原学数据第5页，共48页，2023年，2月20日，星期五第6页，共48页，2023年，2月20日，星期五社区与院内肺炎发病场所及时间的差异1.中华医学会呼吸病学分会中华结核和呼吸杂志.2006;29(10):651-655.5.中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志.1999;22(4):201-203.社区获得性肺炎院内获得性肺炎地点院外1院内(入院48h内)院内2发病时间院外或入院24h内1入院后2明确诊断所需时间发热后2天内约50%患者能诊断为肺炎；发热后4天内约80%能得到确诊3

诊断为院内肺炎最早时间为入院后3d，其他依病情、临床表现而有所不同42.王晶等.中国实用内科杂志.2007;27(13):1040-1042.6.于落雨等.中华医院感染学杂志.2000;10(3):186-187第7页，共48页，2023年，2月20日，星期五慢性肾脏病合并肺炎患者多为老年患者，

多合并其他基础疾病患者年龄(岁)n=203n=3097P＜0.001慢性肾脏病合并肺炎患者的年龄更大，更易合并其他基础疾病患者比例(%)

、167/2032278/3097P＜0.001ViasusD,etal.NephrolDialTransplant.2011,262899-29061995年2月13日-2010年4月30日，西班牙一项前瞻性队列研究，分析其病因学、临床特征及此类患者的肺炎预后。研究期间需要住院治疗的肺炎患者共3800人，其中203人（5.3%）为慢性肾脏疾病患者，其中46人接受透析治疗住院标准？第8页，共48页，2023年，2月20日，星期五临床常用评估患者病情的评分标准评分标准PSI1CURB2CURB-653年代199719962003主要内容20个临床及实验室指标分为5个风险等级分为轻度，中度，重症4项临床易于观察的评价指标,包括意识，尿素，呼吸频率，血压在CUBR基础上添加“年龄≥65岁作为第5项评价标准”优点可很好的区分患者应接受门诊治疗还是住院治疗易于执行简单易行1.FineMJetal.NEnglJMed.1997;336:243-250.2.NeillAMetal.Thorax.1996;51:1010-10163.LimWSetal.Thorax.2003;58:377-382联合使用PSI与CUBR-65评价标准的优势社区医院或门急诊医生可采用CUBR-65评价标准快速评估CAP患者病情有条件的情况下，可参考PSI评价标准评估患者疾病严重情况及时采取有效的处理措施第9页，共48页，2023年，2月20日，星期五社区获得性肺炎组合(集束化)治疗病情严重程度评估非常重要:选择合理治疗、减少治疗资源浪费、节约医疗费用….uk/(1)需在护理第一个4小时评估氧合状态。如有需要，给予氧气补充，以维持饱和度≥92％，同时24小时监测最低氧饱和度，必要时行血气分析(2)获得并记录CURB65评分(3)轻度CAP家庭口服抗生素治疗(4)病情严重可给予静脉注射抗生素至少4小时内完成以下每项1分意识障碍Confusion肾功能不全Uremia(BUN>7mmol/dl,20mg/dl)呼吸频速Respiratoryrate(>30次/分)低血压lowBloodpressure(SBP<90,DBP<60mmHg)高龄(>65岁)0-1(轻度)社区治疗给予口服抗生素治疗0-1(+合并症)或2(中度)入院口服或静脉注射抗生素(临床确诊)入院3-5(重度)静脉注射抗生素(5)所有患者抗生素应在4小时内给予首剂抗生素，具体参考当地指南第10页，共48页，2023年，2月20日，星期五第11页，共48页，2023年，2月20日，星期五慢性肾脏病合并肺炎患者肺炎

严重程度和死亡率更高慢性肾脏病合并肺炎患者的肺炎多为肺炎严重指数的高危级，死亡率较高高危PIS评分的患者比例(%)

、181/2032042/3097P＜0.001死亡率(%)

、32/203290/3097P＜0.001ViasusD,etal.NephrolDialTransplant.2011,262899-29061995年2月13日-2010年4月30日，西班牙一项前瞻性队列研究，分析其病因学、临床特征及此类患者的肺炎预后。研究期间需要住院治疗的肺炎患者共3800人，其中203人（5.3%）为慢性肾脏疾病患者，其中46人接受透析治疗第12页，共48页，2023年，2月20日，星期五慢性肾脏病患者易发生肺炎的原因1.王海燕.肾脏病学.第2版.北京:人民卫生出版社,1996.140.2.徐丽云等.中国中西医结合肾病杂志.2010;11:159-160.3.金晓冰等.中国感染控制杂志.2011;10:61-62.慢性肾衰竭患者以维持性透析患者维多，易发生肺炎原因慢性肾脏病患者较一般患者医院感发生率增加的主要因素慢性肾脏病患者血浆中存在抑制白细胞活性的多肽抑制因子，白细胞趋化性受损，导致中性粒细胞功能受损且常伴有淋巴细胞减少，淋巴细胞功能障碍，导致免疫功能受损1使用深静脉置管、内瘘穿刺等有创操作，增加感染机会严重贫血、低白蛋白血症、营养不良、糖尿病以及高龄成为维持性血液透析患者肺炎的高危因素透析不充分也是其危险因素之一2慢性肾衰竭血透患者肺炎的发生随着血透周期的缩短而增加患者来院透析频率越高，导致病原微生物在机体定植，发生肺炎的机会越多3第13页，共48页，2023年，2月20日，星期五慢性肾功能不全合并感染患者的主要临床表现慢性肾功能不全合并感染临床表现及体征常不典型，且起病大多隐匿，不易引起临床医生察觉发热常见为首发症状，高热常见，很少寒颤感染早期咳嗽、咳痰少见中后期或重症感染早期胸闷、喘憋症状明显李育英

等.实用中医内科杂志.2009;23(4):42-43.第14页，共48页，2023年，2月20日，星期五药物体内代谢药物血液白蛋白结合游离肝脏代谢肾脏排出第15页，共48页，2023年，2月20日，星期五肾功能不全时如何选择、调整药物病史、体检、肾功能评级选择适当的抗菌药物确定起始剂量计算维持剂量减少每次剂量增加用药间隔监测调整剂量第16页，共48页，2023年，2月20日，星期五肾功能不全药物使用原则1尽量避免使用肾毒性药物2原型或代谢产物主要由肾脏排泄的药物需调整剂量第17页，共48页，2023年，2月20日，星期五肾功能不全患者选择抗菌药物的原则肾功能不全患者，治疗呼吸道感染抗菌药物的安全性临床疗效安全性：全面评估抗菌药物的代谢途径，对肾脏功能的负荷以及药物的肾毒性等广谱强效：患者多病情危重，免疫功能低下，初始选择广谱强效、组织浓度高的抗菌药物药物相互作用少：患者多合并其他基础疾病，同时使用多种其他药物，应选择药物相互作用少的抗菌药物王睿.临床抗感染药物治疗学.2005.第18页，共48页，2023年，2月20日，星期五肾功能不全时抗菌药物的选择维持原剂量或略减剂量需适当调整剂量需显著减少肾功能损害者忌用第19页，共48页，2023年，2月20日，星期五肾功能不全时抗菌药物的选择维持原剂量或略减：主要是在肝脏内代谢或主要自肝胆系统排泄的药物。大环内酯类、利福平、多西环素、林可霉素类等。

一部分青霉素类：苯唑西林、氯唑西林

新型头孢菌素：头孢哌酮、头孢曲松大部分经肝胆系统排泄

第20页，共48页，2023年，2月20日，星期五药物代谢途径调整剂量间隔（小时）或相当于正常剂量％血透或腹透后应否补充剂量>50ml/minGFR10-50ml/minGFR<10ml/minGFR阿奇霉素肝无无无无克拉霉素肾、肝无75%50%无红霉素肝无无无无氯霉素肾、肝无无无无多西环素肾、肝无无无无克林霉素肝无无无无第21页，共48页，2023年，2月20日，星期五药物代谢途径调整剂量间隔（小时）或相当于正常剂量％血透或腹透后应否补充剂量>50ml/minGFR10-50ml/minGFR<10ml/minGFR阿莫西林—克拉维酸肾、肝88-1212-24HD氨苄青霉素肾、肝66-1212-24HD氨苄青霉素/舒巴坦肾、肝6-81224HD羧苄青霉素肾、肝8-1212-2424-48HD、PD双氯唑西林肾、肝无无无无美洛西林肾、肝4-66-88-12HD苯唑西林肾、肝无无无无青霉素G肾、肝无75%25-50%HD哌拉西林肾4-66-812HD哌拉西林/他唑巴坦肾、肝6812HD替卡西林肾88-1224HD替卡西林/克拉维酸肾、肝3.1gQ4h2gQ6-8h2gQ12hHD第22页，共48页，2023年，2月20日，星期五药物代谢途径调整剂量间隔（小时）或相当于正常剂量％血透或腹透后应否补充剂量>50ml/minGFR10-50ml/minGFR<10ml/minGFR头孢羟氨苄肾1212-2424-48HD头孢唑啉肾81224-48HD头孢地尼肾122448HD头孢吡肟肾1216-2424-48HD头孢克肟肾12-2475%50%无头孢哌酮肝肾无无无无头孢噻肟肝、肾6-88-1224HD头孢替坦肾122424HD、PD头孢西丁肾88-1224-48HD头孢泊肟肾121624-48HD头孢丙烯肾121624HD头孢他啶肾8-1224-4848HD头孢布烯肾2450%25%HD头孢唑肟钠肾8-1212-2424HD头孢曲松肾、肝无无24无头孢呋辛肾88-1224HD头孢氨苄肾81212HD、PD头孢噻吩肾66-812HD、PD头孢拉定肾650%Q6h25%Q6hHD、PD第23页，共48页，2023年，2月20日，星期五药物代谢途径调整剂量间隔（小时）或相当于正常剂量％血透或腹透后应否补充剂量>50ml/minGFR10-50ml/minGFR<10ml/minGFR氨曲南肾无50-75%25%HD、PD亚胺培南肾无50%25%HD美罗培南肾无50%Q12h50%Q24hHD甲硝唑肾、肝无无50%HD第24页，共48页，2023年，2月20日，星期五肾功能不全时抗菌药物的选择剂量需适当调整：主要经肾脏排泄,药物本身无肾毒性大部分青霉素类和头孢菌素类：青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢西林、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟等氟喹诺酮类：氧氟沙星等第25页，共48页，2023年，2月20日，星期五药物代谢途径调整剂量间隔（小时）或相当于正常剂量％血透或腹透后应否补充剂量>50ml/minGFR10-50ml/minGFR<10ml/minGFR环丙沙星肾无12-2424无依诺沙星肾无50%50%Q24h无加替沙星肾无50%50%HD、PD左氧氟沙星肾8-122448无洛美沙星肾无75%50%无莫西沙星肝、肾无无无无诺氟沙星肾无12-24避免无第26页，共48页，2023年，2月20日，星期五肾功能不全时抗菌药物的选择剂量需显著减少：有明显肾毒性，且主要经肾脏排泄，一般感染均避免使用，必须使用时，需减量并严密观察氨基糖苷类万古霉素多黏菌素类第27页，共48页，2023年，2月20日，星期五肾功能不全时抗菌药物的选择肾功能损害者忌用四环素类(多西环素除外)：可加重氮质血症呋喃类、萘啶酸：可在体内明显积聚,引起神经系统毒性反应第28页，共48页，2023年，2月20日，星期五药物代谢途径调整剂量间隔（小时）或相当于正常剂量％血透或腹透后应否补充剂量>50ml/minGFR10-50ml/minGFR<10ml/minGFR磺胺甲噁唑肾、肝121824HD四环素肾、肝1212-1818-24无甲氧苄啶肾、肝121824HD万古霉素（1V）肾6-1224-4848-96无阿米卡星肾8-1212>24HD、PD庆大霉素肾812>24HD、PD妥布霉素肾812>24HD、PD第29页，共48页，2023年，2月20日，星期五肾功能受损无需调整剂量的抗细菌药物阿奇霉素、红霉素、头孢曲松、头孢哌酮、氯霉素、克林霉素、替加环素、多西环素、米诺环素、莫西沙星喹诺酮类为什么莫西沙星对肾功能影响小？对于肾功能不全的患者如何选用抗生素？第30页，共48页，2023年，2月20日，星期五莫西沙星肝肾双通道代谢，安全性更好老年、肾功能损伤(包括接受血液透析、持续肾脏替代治疗或每日透析)患者，不需要调整用药剂量肾功能障碍：包括肌酐清除率<30ml/min/1.73m2的重度患者轻度肝功能损害：血浆白蛋白>35g/L；血清胆红素<34.2mmol/L；无腹水；无脑症；凝血酶原时间稍延长(<3s’)中度肝功能损害：血浆白蛋白28~35g/L；血清胆红素34.2~51.3mmol/L；无或少量腹水，治疗后消失；轻度肝性脑病；凝血酶原时间延长(4~6s’)莫西沙星说明书第31页，共48页，2023年，2月20日，星期五中华医学会指南CAP常见病原体

Slide32肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等老年人或有基础疾病患者肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、混合感染（包括厌氧菌）需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、呼吸道病毒等肺炎链球菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体病原需入院治疗、但不必收住ICU的患者青壮年、无基础疾病患者第32页，共48页，2023年，2月20日，星期五

Slide33A组常见病原体+铜绿假单胞菌肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌B组：有铜绿假单胞菌感染危险因素A组：无铜绿假单胞菌感染危险因素需入住ICU的重症患者中华医学会指南CAP常见病原体第33页，共48页，2023年，2月20日，星期五

Slide34无基础疾病有基础疾病第34页，共48页，2023年，2月20日，星期五两指南中CAP病原体主要相似特征肺炎链球菌在国内外CAP中均为最常见病原体肺炎支原体、肺炎衣原体在CAP中均占有重要地位轻症CAP最常见的病原为肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和流感嗜血杆菌老年患者以及合并有基础疾病的人群中，最常见的致病菌为肺炎链球菌在年龄＜50岁且没有合并症或异常生命体征的人群中，肺炎支原体感染最常见住院及ICU重症CAP患者中，军团菌感染不容忽视

Slide35第35页，共48页，2023年，2月20日，星期五

Slide36我国耐药肺炎链球菌（DRSP）状况

——中华医学会指南我国成人CAP致病肺炎链球菌对青霉素不敏感率（包括中介与耐药）在20％左右（最新？）我国肺炎链球菌对大环内酯类耐药率普遍在60％以上（最新？），且多呈高水平耐药赵铁梅，刘又宁，中国抗感染化疗杂志，2003，6：325－327王辉，俞云松等，中华结核和呼吸杂志，2004，27：155－160第36页，共48页，2023年，2月20日，星期五CAP患者病房非ICU最近有使用抗菌素最近未使用抗菌素单用呼吸喹诺酮或新大环内酯＋ß-内酰胺类单用呼吸喹诺酮或新大环内酯＋ß-内酰胺类门诊既往体健且最近未使用抗生素有基础疾病或最近使用过抗生素大环内酯耐药肺链感染率较高地区大环内酯类多西环素单用呼吸喹诺酮或新大环内酯＋ß-内酰胺类*药物选择基于抗生素的特性(莫西沙星,左氧氟沙星750mg)2007年IDSA/ATS成人CAP指南抗菌药物推荐MandellLAetal.ClinicalInfectiousDiseases.2007;44:S27–72第37页，共48页，2023年，2月20日，星期五

Slide38大环内酯类药物是否可单用治疗CAP

——中华医学会指南我国肺炎链球菌对大环内酯类耐药率普遍在60％以上，且多呈高水平耐药怀疑为肺炎链球菌所致CAP时不宜单独应用大环内酯类大环内酯类对非典型致病原仍有良好疗效仅推荐在青壮年无基础疾病患者中单用大环内酯类，其余均为与其他药物联合与IDSA/ATS指南一致第38页，共48页，2023年，2月20日，星期五莫西沙星广谱覆盖肺炎常见致病菌常用抗菌药物肺炎链球菌流感嗜血杆菌卡他莫拉菌莫西沙星+++左氧氟沙星+++头孢曲松+++阿莫西林/克拉维酸+++青霉素G+00+:通常敏感；0:通常耐药；±:敏感或耐药；-:无资料TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy42thedition.第39页，共48页，2023年，2月20日，星期五我国肺炎链球菌对二、三代头孢耐药逐渐上升我国多年耐药监测显示：肺炎链球菌对第二、三代头孢菌素的耐药率呈上升趋势耐药率(%)1.肖永红等.中华医院感染学杂志.2008;18(8):1051-1056.2.肖永红等.中华医院感染学杂志.2010;20(16):2377-2383.3.郑波等,中国临床药理学杂志.2011;(05):335-339.4.郑波等.中华医院感染学杂志.2011;21(24):5128-5132.第40页，共48页，2023年，2月20日，星期五氟喹诺酮类药物对gyrA、parC突变菌株的活性肺炎链球菌MIC99MPC对野生型MPC存活率莫西沙星左氧氟沙星莫西沙星左氧氟沙星莫西沙星左氧氟沙星ATCC49619(野生型)0.150.70.52.30.0040.008KD2139（gyrA）0.560.96302.280KD2138(parC)0.291.710501.7170LiXetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(2):522-4对于gyrA、parC突变菌株，左氧氟沙星MPC更高，这可能反映了在达到MPC值情况下左氧氟沙星杀灭突变菌株能力减弱第41页，共48页，2023年，2月20日，星期五莫西沙星在呼吸道组织具有强大的

穿透力，杀菌效果更强*穿透指数=组织浓度/血浆浓度BurkhardtOetal.ExpertRev.AntiInfectTher.2009;7(6):645-668.研究背景从市场概述、化学结构、微生物学、耐药性、体外活性、药效和药代动力学、分布、清除、药物间相互作用、特殊人群的药代动力学、剂量、临床有效性、应用新领域、上市后监测等方面对莫西沙星10年经验进行了详综述第42页，共48页，2023年，2月20日，星期五与左氧氟沙星比较，莫西沙星更快速清除肺炎链球菌Lister&Sanders.JAntimicrobChemother2001;47:811–816小时内，左氧氟沙星与莫西沙星不同的细菌清除率LogCFU/mLLogCFU*/mL时间(h)分离21例菌株莫西沙星®

MIC=0.25mg/L；左氧氟沙星MIC=2mg/L时间(h)16小时内，莫西沙星快速清除致病菌，优于左氧氟沙星左氧氟沙星清除剩余致病菌速度慢于莫西沙星1.5-5h分离25例菌株莫西沙星®

MIC=0.25mg/L；左氧氟沙星MIC=4mg/L对照组左氧氟沙星莫西沙星用体外药代动力学模型(IVPM)来模拟莫西沙星(400mg)，左氧氟沙星(500mg)，司帕沙星(200mg)在人体血清的药代动力学，比较其对肺炎链球菌的敏感性。在0，1，2，4，6，8，24和36小时分布测定存活致病菌菌株数对照组左氧氟沙星莫西沙星*CFU：单位面积中的活菌数第43页，共48页，2023年，2月20日，星期五肾功能不全患者选择抗菌药物的原则由于各种抗菌药物在不同程度上均需经肾脏排泄，对于肾功能不全患者，治疗呼吸道感染时需兼顾抗菌药物的安全性和临床疗效安全性：全面评估抗菌药物的代谢途径，对肾脏功能的负荷以及药物的肾毒性等广谱强效：患者多病情危重，免疫功能低下，初始选择广谱强效、组织浓度高的抗菌药物药物相互作用少：患者多合并其他基础疾病，同时使用多种其他药物，应选择药物相互作用少的抗菌药物CRF患者感染后较感染前的肾功能损害加重，伴有心力衰竭、心肌缺血、休克等，需应用强心等辅助治疗药物，使用抗菌药物时需注意药物相互作用王睿.临床抗感染药物治疗学.2005.王伟铭等.中国中西医结合肾病杂志.2007;8(3):149-153.第44页，共48页，2023年，2月20日，星期五莫西沙星不经细胞色素P450酶代谢，

与其他药物相互作用少药物/领域莫西沙星左氧氟沙星丙磺舒（肾内、泌尿）－－茶碱（呼吸系统）－需密切观察华法令（心血管）－需监测凝血酶原时间阿替洛尔