恶性淋巴瘤的综合治疗石远凯

恶性淋巴瘤的综合治疗石远凯第1页，共61页，2023年，2月20日，星期四

恶性淋巴瘤（MalignantLymphoma,ML)

原发于淋巴结和淋巴组织的恶性肿瘤，包括一.霍奇金淋巴瘤

(Hodgkin’sLymphoma,HL)

二.非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’sLymphomas,NHL)第2页，共61页，2023年，2月20日，星期四

ML的病因病因复杂多变，与下列因素有关：

1.病毒感染：

Epstein-Barr(EB)病毒与Burkitt淋巴瘤、伴有免疫缺陷的NHL及HL的发生有关。人类T细胞淋巴瘤/白血病病毒（HTLV-1）。人类疱疹病毒6型（HHV-6）即嗜人B细胞病毒，87%的非洲Burkitt淋巴瘤、其它B细胞淋巴瘤、ALL、AIDS等的血清中滴度增高。

2.免疫缺陷：

遗传性免疫缺陷病、器官移植病人、自身免疫性疾病、AIDS等患者淋巴瘤的发病率增高。第3页，共61页，2023年，2月20日，星期四ML的病因3.化学病因：烷化剂、多环芳烃类化合物、芳香胺类化合物与淋巴瘤发病有一定关系。4.电离辐射：广岛、长崎原子弹爆炸后幸存者淋巴瘤/白血病发病率增加。5.慢性炎症：慢性扁桃体炎，淋巴结炎。6.遗传因素：

HL患者一级亲属发病率为普通人的3倍，某些遗传性免疫缺陷病与淋巴瘤关系密切。第4页，共61页，2023年，2月20日，星期四

HL的流行病学

1.ML占全部恶性肿瘤的5%，HL发病率趋于稳定。2.美国每年在4万新生ML中，7，000~7，500人为HL，占全年新肿瘤患者的1%。3.在欧美国家HL占ML的40%~50%，我国仅为

10%~15%。4.发达国家HL发病年龄呈双峰曲线，25岁和55岁，发展中国家无双峰。第5页，共61页，2023年，2月20日，星期四

NHL的流行病学1.发病率和死亡率逐年上升，发病率每年升高

3%~4%。2.位于美国恶性肿瘤发病率的第8位、死亡率第6位（1987年）。3.高度发达国家中的发病率和死亡率均为全部恶性肿瘤的3%~5%。

第6页，共61页，2023年，2月20日，星期四

NHL的流行病学第7页，共61页，2023年，2月20日，星期四

我国ML的特点1.

ML死亡率居全部恶性肿瘤的第11位（1975-1977年）。2.平均死亡年龄为49.99岁（男48.49岁，女52.06岁)；

19.54%死于30岁前。3.死亡率随年龄增加而上升，男女趋势一致，男性高于女性。4.死亡率在低年龄组中所占比例较大。男性死亡年龄第三位（白血病26.97岁，脑瘤40.33岁）女性死亡年龄第四位（白血病28.09岁，脑瘤41.11岁，绒癌41.18岁）第8页，共61页，2023年，2月20日，星期四

我国ML的特点5.大中城市死亡率和累积死亡率高于农村。6.某些少数民族死亡率高于全国平均水平。7.中部沿海地区的发病率和死亡率较高。8.发病年龄曲线的高峰在40岁左右,无双峰曲线。9．HL所占比例低于欧美诸国。第9页，共61页，2023年，2月20日，星期四

我国ML的特点10．在NHL中，滤泡型所占比例很低，弥漫型占绝大多数。11．在NHL中，T细胞淋巴瘤比例偏高。（B:T=67%:28.5%）12.在典型T细胞NHL中，蕈样霉菌病和Sezary综合征少见，淋巴母细胞型NHL/白血病及原发于韦氏环伴消化道受侵病例多见。第10页，共61页，2023年，2月20日，星期四ML典型的临床特征1.无明显原因的淋巴结肿大是临床特征。2.以颈部淋巴结肿大多见。3.颏下淋巴结肿大、滑车上淋巴结肿大时，ML可能性大。4.颌下、腋下、腹股沟淋巴结肿大，应与炎症区别。第11页，共61页，2023年，2月20日，星期四

纵隔淋巴结肿大（无表浅淋巴结肿大）的处理

1.必须取活检（纵隔镜或开胸探查），穿刺不可靠。2.不作试验治疗，因抗肿瘤药对结核或抗结核药对肿瘤，均可使淋巴结缩小。3.原因及对策： ① 胸腺瘤（前纵隔） 切除±放、化疗 ② 结核 抗结核 ③ 结节病 激素 ④ ML 化、放疗第12页，共61页，2023年，2月20日，星期四ML病理组织学诊断1.取大而完整的淋巴结①光镜②电镜③免疫酶标2.不宜穿刺诊断第13页，共61页，2023年，2月20日，星期四剖腹探查在ML诊断中的价值

目的：选择相应的治疗手段

1.

凡用放疗加化疗或化疗的病人，不需剖腹探查分期。

2.

在HL，单一放疗者，需精确分期，因而需剖腹探查分期。

3.

在儿童或NHL，剖腹探查分期需慎重。第14页，共61页，2023年，2月20日，星期四

综合治疗的概念根据不同肿瘤、不同病理类型及亚型、不同生物学行为、不同病期及发展趋向、不同机体的行为状态及重要脏器功能，有计划的、合理的应用现有的各种治疗手段，以期最大限度的保护机体，最大限度的杀伤肿瘤，达到提高治愈率、改善患者生活质量的目的。第15页，共61页，2023年，2月20日，星期四

如何进行综合治疗

1.充分了解肿瘤情况病理类型及亚型侵犯范围、临床或病理分期肿瘤负荷（大包块、LDH及β2-MG水平）2.充分了解机体状态一般行为状态重要脏器功能既往治疗效果、不良反应等3.综合治疗的几种模式手术→化疗和/或放疗化疗和/或放疗→手术→化疗和/或放疗化疗和/或放疗第16页，共61页，2023年，2月20日，星期四

综合治疗的关键1.病理分型、亚型及临床分期 二者综合考虑，是制定合理治疗计划的关键。2.重视首程治疗及足够的巩固治疗

CR后2周期，总数≥6周期。3.严密观察病情改变，及时调整治疗计划 机体、肿瘤、治疗手段。4.有关科室密切协作 内科→全身治疗 外科、放疗科→局部治疗第17页，共61页，2023年，2月20日，星期四霍奇金淋巴瘤（HL）的综合治疗第18页，共61页，2023年，2月20日，星期四HL分型的演进与临床意义

Gall与MalloryJackson与ParkerRay会议相对发生率预后 （1942） （1947）（1965）（%） 副肉芽肿型淋巴细胞为主型10~15最好

HL 结节硬化型30~70良好 肉芽肿型混合细胞型20~40不好霍奇金肉瘤肉瘤型 淋巴细胞消减型5~10最差第19页，共61页，2023年，2月20日，星期四

各型HL的临床特点亚型特点结节硬化型青年多见、常伴有纵隔巨大肿块。淋巴细胞消减型常伴有B症状（发热，盗汗，原因不明的体重下降>10%）常伴结外器官受侵常伴骨髓受侵治疗：根据临床分期选择治疗方案，与组织学亚型关系不大。第20页，共61页，2023年，2月20日，星期四HL的病理特点

1．S-R细胞（Sternberg-Reed细胞）

2．Hodgkin's细胞

3．肿瘤性组织细胞

4．反应细胞成分：淋巴细胞 各种炎症细胞毛细血管 纤维母细胞胶元纤维第21页，共61页，2023年，2月20日，星期四ML的AnnArbor-Cotswolds临床分期期别病变范围Ⅰ期病变侵犯一个淋巴结区或一个淋巴组织（如脾，胸腺，咽淋巴环）Ⅱ期病变侵犯横膈同侧的2个或更多的淋巴区Ⅲ期病变侵犯横膈两侧的淋巴结区

Ⅲ1腹部病变限于上腹部，包括：脾、脾门、腹腔或/及门脉区淋巴结

Ⅲ2腹部病变，包括：主动脉旁、肠系膜、髂窝及腹股沟淋巴结（上腹部病变可有可无）Ⅳ期侵犯淋巴结（脾）以外的器官

A：无症状

B：发热，盗汗，体重减轻

X：巨块病变：纵隔肿物最大横径>胸廓内径1/3淋巴结肿块最大直径>10cm第22页，共61页，2023年，2月20日，星期四

影响HL的预后因素1.B症状2.年龄＞45岁3.晚期4.对治疗的反应（4~5周期达CR者其缓解期明显延长）。5.结外病变，如肝、胸膜受侵等。第23页，共61页，2023年，2月20日，星期四HL的疗效病期发生率（%）预期治愈率（%）ⅠA1095ⅡA3085ⅠB,ⅡB1070Ⅲ1A1585Ⅲ2A1065ⅢB1560Ⅳ1050

第24页，共61页，2023年，2月20日，星期四HL的治疗原则

ⅠA期：次全淋巴结照射，根治量。

ⅠB、ⅡA-B期： 全淋巴结照射，根治量，加用联合化疗3-4周期。

ⅢA期及各期之淋巴细胞消减型、大纵隔：联合化疗3周期→全淋巴结照射，根治量→联合化疗3周期。

ⅢB、ⅣA-B期：以联合化疗为主，必要时加局部放疗。第25页，共61页，2023年，2月20日，星期四HL的治疗1.Ⅰ、Ⅱ期HL单一放疗可治愈，联合化疗的治愈率与放疗类似。2.全身联合化疗加局部放疗为目前Ⅰ、Ⅱ

期HL的标准治疗模式。3.儿童HL即使为Ⅰ、Ⅱ期，也应以全身化疗为主，不宜进行局部放疗，特别是根治性放疗。第26页，共61页，2023年，2月20日，星期四

影响Ⅰ、Ⅱ期HL预后的因素1.年龄≤50岁2.无巨大纵隔肿物3.ESR〈50mm/min、无B症状，或

ESR〈30mm/min、伴B症状4.病变范围限于1-3个淋巴结区（横膈同侧）

TubianaM,Blood73:47;1989CossetJM,EurJCancer11:1847,1992第27页，共61页，2023年，2月20日，星期四不同方式治疗早期（ⅠA-ⅡB

）HL的疗效 例数10年复发率P值 10年总生存率P值更广泛放疗

31.3% 77.1% 1974 ＜0.00001 ＞0.05少于广泛野的放疗

43.4% 77.0%放疗+化疗

15.8% 79.4% 1688 ＜0.00001 ＞0.05单一放疗

32.7% 76.5%23组随机对比研究的综合分析 SpechtLetal，JCO，16：830；1998第28页，共61页，2023年，2月20日，星期四放疗剂量对预后好*的早期（ⅠA-

ⅡB

）HL的疗效放疗剂量5年DFS5年OS广泛野30Gy+受侵部位10Gy81%98%广泛野40Gy70%93%P值0.0260.067随机分组，n=376（剖腹探查分期）

*良好预后因素：无巨大纵隔肿物无脾受侵无结外病变

ESR〈30mm/min，B症状，或

ESR〈50mm/min，无B症状受侵范围〈3个

DuhmkeE,etal.IntJRadiatBiolPhys36:315,1996

第29页，共61页，2023年，2月20日，星期四放疗范围对CSⅠA-

ⅡA期HL疗效的影响

TubianaM,etal.Blood.73:47;1989

单纯斗篷野放疗对未经选择的CSⅠ

-

Ⅱ期HL不够，加上Vinblastine类化疗只能部分地减少复发。

SutcliffeSB,etal.JCO.3:393,1985

单纯斗篷野放疗对预后好的CSⅠ

-

Ⅱ期HL的10年DFS为54%，〉20%的CSⅠ

-

Ⅱ期患者有隐匿的膈下病变。

GanesanJS,etal.BrJCancer62:314;1990

单纯斗篷野放疗对CS1A患者的10-15年DFS为58-81%。第30页，共61页，2023年，2月20日，星期四

放疗范围对PSⅠA-

ⅡA

期HL疗效的影响放射范围9年累积复发率9年OS

单纯斗篷野31%94%

斗篷+锄形野30%91%P值NSNS随机分组，15年DFS（P=0。62）和OS（P=0。69）均无差异入组标准：≤40岁结节硬化型，淋巴细胞为主型

ESR〈70mm/min

GanesanTS,etal.Br.J.Cancer62:314,1990第31页，共61页，2023年，2月20日，星期四OptimumChemotherapyforFavorableStageⅠ

-

ⅡHLRegimensNo.ofptsoutcome5-yearDFS5-yearOSA:VBMx63588%94%+regionalRT(36Gy)B:STLI(s)/TLI(s)4393%98%(30-40Gy,boost40-44Gy)P=0.60P=0.56Eligibility:CSⅠA-

ⅡAorCSⅠB-

ⅡBwithonlynightsweatswithoutlargemediastinaldisease(>1/3maximumthoracicdiameter)or≥2extranodalsitesofdiseaseStanfordRandomizedClinicalTrialHorningSJ,etal.JCO.15:1736;1997第32页，共61页，2023年，2月20日，星期四OptimumChemotherapyforFavorableStageⅠ

-

ⅡHLRegimensNo.ofptsoutcome6-yEFS6-yRRS6-yOSA:EBVPx6+IFRT(36Gy)16890%92%98%B:STLI(S)16681%81%96%P=0.50P=0.004P=0.156Eligibility:CSⅠA-

ⅡBwithoutage>50ESR≥50mminA;≥30mminB

≥4sitesofdiseaselargemediastinaldisease(≥0.35maximum/thoracicratio)CSⅠA,NS/LP,age<40,ESR<50mmEORTCRandomizedClinicalTrialCardeP,etal.PASCO1997,P.13a第33页，共61页，2023年，2月20日，星期四OptimumChemotherapyforFavorableStageⅠ

-

ⅡHLRegimensNo.ofptsoutcomeFUFFTFsurvivalARTalone18022mo87%97%[STLI-spleen(30Gy)+IFRT(40Gy)]BABVDx2+RT18596%98%(RTregimenasinA)P=0.05P=NSEligibility:CSⅠA-

ⅡB

withoutlargemediastinoalmass(=0.33m/tratio)massivesplenicinvolvementESR≥50mminA;≥30mminB

≥3involvedareasGSHGHD7TeschH,etal.Blood1999,p.486a第34页，共61页，2023年，2月20日，星期四CTaloneVSRTaloneinFavorableStageⅠ

-

ⅡHLEligibilityRegimensNo.ofptsoutcome8-yFFP8-ysurvivalPSⅠA-

ⅡAA:STLI4576%93%B:MOPPx64464%56%P>0.05P<0.001ItalianProspectiveRandomizedTrialBitiGP,etal.JCO10:378;1992第35页，共61页，2023年，2月20日，星期四CTaloneVSRTaloneinFavorableStageⅠ

-

ⅡHLRegimensNo.ofptsoutcome10-yFFP10-ysurvivalA:STLI4167%85%B:MOPPx64182%90%P0.270.68Eligibility:PSⅠA-

ⅡB

withoutlargemediastinaldiseasePSIAperipheralnodesNCIRandomizedTrialLongoDL,etal.JCO9:906.1991第36页，共61页，2023年，2月20日，星期四CTaloneVSCombinedModalityTherapyRegimensNo.ofptsoutcome7-yDFS7-ysurvivalA:CVPPx6+IFRT(30Gy)8277%92%B:CVPPx69170%91%P=NSP=NSEligibility:CSⅠ

-

Ⅱwithoutage>45

≥3regionsofdiseasebulkydiseaseGATLA/GLATHEMRandomizedTrial

PavlovskyS,etal.JNtlCancerInst80:1466;1988第37页，共61页，2023年，2月20日，星期四CTaloneVSCombinedModalityTherapyRegimensNo.ofptsoutcome5-yEFS5-ysurvivalA:CVPPx33980%91%B:CVPPx64184%92%P=0.83P=0.64Eligibility:CSⅠ

-

ⅡwithfavorableprognosticfeaturesGALTARandomizedTrialPavlovskyS,etal.JCO.15:2652;1997

第38页，共61页，2023年，2月20日，星期四

早期HL治疗的建议

ABVDx4周期受累区36~40Gy放疗+4~6周期化疗斗篷野25~30Gy，随后受累区加量至

36~40Gy，+4周期化疗第39页，共61页，2023年，2月20日，星期四MOPPVSABVDplusRTforStageⅡB-ⅢBHLStrategyCR7-yFFP7-yOS(%)(%)(%)MOPPx3-RT-MOPPx3826368ABVDx3-RT-ABVDx3929171P<0.02<0.002<0.003n=232SantoroA,etal.JCO5:27;1987第40页，共61页，2023年，2月20日，星期四MOPPVSABVDinStageⅢB-ⅣBHLRegimensCR(%)5yearFFS(%)ABVD8161MOPP6950P<0.01<0.01CALGBRandomizedTrialCanellosGP,etal.NEJM327:1478;1992第41页，共61页，2023年，2月20日，星期四ABVDVSMOPP/ABVDforAdvancedHLRegimensNo.ofptsCR5-yFFS5-yOS(%)(%)(%)ABVD115816173MOPP/ABVD1238265

75CALGBRandomizedTrialCanellosGP,etal.NEJM327:1478;1992第42页，共61页，2023年，2月20日，星期四ABVDVSMOPP/ABVforAdvancedHLRegimensNo.ofptsCR5-yFFS5-yOS(%)(%)(%)ABVD433726687MOPP/ABV419756784

DugganD,etal.PASCO16:13a,1997(abstr43)第43页，共61页，2023年，2月20日，星期四Comparisonofmajor,irreversibletoxicitiesofABVDandMOPP/ABVDToxicityFrequency(%)ABVDMOPP/ABVDDeathduringtreatment1-21-2Cardiac,symptomatic<5<5Pulmonary,symptomatic0-60-6Infertility,male0>50Infertility/menopause,female020-80*Leukemia/myelodysplasia<13-5Solidtumors??????*agedependent:<25%ifage<20y;>70%ifage>30y

ConnorsJM,ASHEducaBook.1999,P278第44页，共61页，2023年，2月20日，星期四Major,Irreversible

ToxicitiesofMOPP/ABVDMOPP/ABVD6-8monthsmen:>50%occurspermanentazoospermiawomen:<20years--retainovarianfunction>30years--enterprematuremenopause

第45页，共61页，2023年，2月20日，星期四TheBestCurrentlyIdentifiedChemotherapyRegimensforHL——ABVD第46页，共61页，2023年，2月20日，星期四NewRegimensforAdvancedHLEscalated

BEACOPP(BLM、Etoposide、ADM、CTX、VCR、PCZ、PDN)plusirradiation

maybesuperiortoCOPP/ABVD

plusirradiation

GHLSGDiehlV,etal.JCO.16:3810.1998第47页，共61页，2023年，2月20日，星期四PrognosticFactorsforAdvancedStageHLSevenpredictors

1.Malegender2.Ageover45years3.Stage4disease4.Hemoglobin<105g/L5.WBC>15x109/L6.lymphocytecount<0.6x109/Lor<8%ofWBCdifferential7.Serumalbumin<40g/L≤3ofthesefactors(80%ofpatientspresentatdiagnosis)—PFSis70%≥4ofthesefactors(20%ofpatientspresentatdiagnosis)—PFS<50%n>5000withadvancedHLHasencleverD,etal.NEJM.339:1506;1998第48页，共61页，2023年，2月20日，星期四

影响复发HL解救治疗的因素

1.年龄

2.复发时的病变范围

3.缓解持续时间

4.是否伴有全身症状第49页，共61页，2023年，2月20日，星期四SalvageTreatmentforRelapseafterRTofEarlyStageHL

StageatRelapse10yearDFSⅠAandⅡA90%ⅢA58%ⅣAorB34%ConventionalsalvageCTissufficientinpatientswithlimitedstageshavingnosystemicsymptomsonrecurrenceandarenotconsideredcandidatesforHDCTwithASCT

StanfordstudyRoachMD,etal.JCO8:623;1992第50页，共61页，2023年，2月20日，星期四PrognosticFactorsafterTreatmentofRelapsefromPrimaryRTPrognosticFactors10yearsurvival(%)OScausespecificDFSHistologyaNS+LP63MC+LD47HistologybNS67MC55age(y)c<257225-3968>3951ChemotherapydABVD81MOPP54a:HealeyEACancer71:2613;1993b:HorwichA,EurJCancer33:848;1997c:HorwichA,EurJCancer33:848;1997d:SantoroA,CancerTreatRep70:343;1986第51页，共61页，2023年，2月20日，星期四SalvageCTforRelapseafterCombinationCTofHL

incidentprospectedsurvival(%)0fallcases8year20yearprimaryprogressive≈10%0earlyrelapseswithin≈15%1112monthsofCRlaterelapsesafterCR≈15%22lasting>12monthsNCIaftermoppLongoDL,etal.JCO.10:210;1992

第52页，共61页，2023年，2月20日，星期四SalvageCTforRelapseafterCombinationCTofHL

lifeexpectancyprimaryrefractory<1.5yearsshirtinitialremission2.5years(median,CR2<30%)laterelapse>4years(median,CR2>80%)

FisherRI,ETAL.AnnInternMed90:761;1979第53页，共61页，2023年，2月20日，星期四

复发HL的治疗1．化疗达CR后＜1年复发者，原方案化疗的CR率仅20%，故需改用新化疗方案。2.化疗达CR后＞1年复发者，用原方案化疗的再次CR率达95%，观察10年以上，其无复发生存率为45%，故用原方案化疗即可。第54页，共61页，2023年，2月20日，星期四SalvageRTforRelapseafterCombinationCTReferenceNo.of5-yFFS5-yOSAdversePrognosticpts(%)(%)FactorsforFFSWirthA522657Bsymptoms,age,extentofpriorCTBradaM44*3848ExtranodalsitesLeighBR284063DurationofresponseWirthA,IntJRadiatOncolBiolPhys39:599;1997BradaM,AnnOncol3:131,1992LeighBR,IntJRadiatOncolBiolPhys27:855,1993*23/44treated