打流脑的重要性就好比被狗咬了

打流脑的重要性就好比被狗咬了第1页，共75页，2023年，2月20日，星期五

罗益(无锡)生物制药有限公司简介国家外经贸委和国家食品药品监督管理局批准的中外(中国—加拿大)合资企业；位于风景秀丽的太湖之滨；占地面积10万平方米；注册资本1000万美元，总投资为2500万美元；从事生物制品、生化试剂、诊断试剂的研究和生产。第2页，共75页，2023年，2月20日，星期五已上市产品简介

双价肾综合征出血热灭活疫苗：世界上首家使用Vero细胞生产出血热疫苗，具有阳转率高、抗体低度高、副反应小等特点。

A、C群脑膜炎球菌结合疫苗：

中国首家生产A、C群脑膜炎球菌结合疫苗的企业。牛血清白蛋白检验试剂盒：中国唯一的制造商，用于疫苗中残余牛血清白蛋白定量检测。第3页，共75页，2023年，2月20日，星期五准上市产品简介

A、C+Hib联合结合疫苗：2011年12月完成三期临床，预计2013年第三季度上市销售。

Hib结合疫苗：已进行临床申报，预计2013年底上市销售。

C群脑膜炎球菌结合疫苗：已进行临床申报，预计2014年上市销售。流感疫苗：已进行临床申报，预计2015年上市销售。狂犬疫苗：已出中试产品，预计2015年上市销售。

23价肺炎多糖疫苗：正在进行中试，预计2016年上市销售。第4页，共75页，2023年，2月20日，星期五在研产品简介手足口病疫苗蜱虫病疫苗I型单纯疱疹病毒载体第5页，共75页，2023年，2月20日，星期五A群C群

脑膜炎球菌结合疫苗罗益（无锡）生物制药有限公司

史天东主任医师第6页，共75页，2023年，2月20日，星期五流脑概述当前流脑流行特征冻干A群C群脑膜炎球菌结合疫苗介绍冻干A群C群脑膜炎球菌结合疫苗的特点接种A群C群脑膜炎球菌结合疫苗的必要性第7页，共75页，2023年，2月20日，星期五一.流脑概述第8页，共75页，2023年，2月20日，星期五由脑膜炎奈瑟氏菌感染脑膜或脑脊髓膜引起的急性呼吸道传染病，常在冬春季发病和流行。该病起病急、病情重，伴有发热、头痛、呕吐、皮肤出血点及脑膜刺激征。

流行性脑脊髓膜炎：第9页，共75页，2023年，2月20日，星期五需氧菌、革兰氏染色阴性，呈肾形或卵圆形，常成对排列，无芽孢、无鞭毛、有荚膜。该菌抵抗力很弱，对寒冷、干燥、热力、阳光、紫外线及一般消毒剂均较敏感。根据荚膜多糖抗原不同分为：A、B、C、D、X、Y、Z、29E、W135、H、I、K、L等13个血清群。脑膜炎奈瑟氏菌（Nm）：第10页，共75页，2023年，2月20日，星期五病人：敏感抗生素治疗24h后，不具有传染性病后带菌者带菌者：人群带菌率＞20%，提示可能发生流行；流行期间人群带菌率可达50%。

传染源：第11页，共75页，2023年，2月20日，星期五

传播途径：带菌者和患者咳嗽、喷嚏等产生飞沫，经空气传播。

易感者：人群普遍易感：新生儿可通过胎盘获得母传IgG类抗体，出生后6月龄内，体内杀菌抗体尚能维持有效水平。

6-18月龄抗体水平降至最低,发病率升高。第12页，共75页，2023年，2月20日，星期五

临床表现：

脑膜炎是脑膜炎奈瑟氏菌感染最常见的临床表现，发病潜伏期为2～10天，一般3～4天，临床表现主要有急性发热、剧烈头痛、恶心、呕吐、颈强直、畏光、皮肤瘀斑等。

第13页，共75页，2023年，2月20日，星期五

实验室诊断：一般指标：病人血液白细胞数显著增高，典型病例脑脊液（CSF）的外观混浊如米汤样甚或脓样，其中白细胞数增多，可达每升数亿。特异性诊断：分离培养出Nm，凝集实验、ELISA检测到Nm群特异性多糖抗原，PCR检测到Nm的DNA特异片段，病人恢复期血清抗体效价较急性期呈4倍或4倍以上升高。第14页，共75页，2023年，2月20日，星期五二.当前流脑流行特征

第15页，共75页，2023年，2月20日，星期五流脑发病处于较低水平，已无明显的周期性，但病死率仍维持在较高水平，且在逐步上升。

我国是流脑高发的国家之一，使用疫苗前一般非流行年全国发病率为3/10万～10/10万；小流行年为30/10万～50/10万；大流行年可高达100/10万～500/10万。（如1967年文化大革命期间，由于大串联，人员流动频繁而致大流行，发病率高达403/10万）。使用流脑疫苗后我国的发病明显下降,1996～2011年全国流脑的报告发病率均在0.5/10万以下。发病率低、死亡率高第16页，共75页，2023年，2月20日，星期五第17页，共75页，2023年，2月20日，星期五长期以来我国的流行菌群一直以A群为主，B、C群有散发病例报告，由于A群流脑疫苗的广泛使用，使其发病率大幅度下降。近20年来非A群Nm致病菌检出增多，并出现由C群所致的流行。近几年，发现C群Nm引起的病例增加到26个省份,安徽、江西等省的病例以C群为主。不少省份出现C群Nm引起的聚集性病例或暴发。2.流行菌群变迁：第18页，共75页，2023年，2月20日，星期五我国流脑流行菌群的变迁情况年份A群C群或其它群1975～197996.9％3.1％1984～198989.8％10.2％1990以后61.7％38.3％第19页，共75页，2023年，2月20日，星期五各省送检流脑病例分离Nm菌株情况第20页，共75页，2023年，2月20日，星期五2008-2009年各监测省检出流脑病例菌株构成第21页，共75页，2023年，2月20日，星期五安徽、江西两省流脑病例实验室监测结果省份监测时间A群所占比例C群所占比例未定型所占比例安徽2004/200515.91%81.82%2.27%江西20054.55%77.27%18.18%第22页，共75页，2023年，2月20日，星期五3.发病年龄后移

疫苗使用前，由于母亲抗体仅可保护婴儿在出生后6个月免受Nm感染，6月—2岁婴儿发病率较高；疫苗使用后，发病年龄后移，近年来发现，15岁以上人群的发病率达40%左右。2005/2006、2006/2007年度全国流脑病例中≥15岁人群的病例分别占42.15%、39.17%。安徽省2000—2007年,15岁以下病例构成从78.94%下降到17.20%。

第23页，共75页，2023年，2月20日，星期五4.耐药菌株增多

国家流脑实验室对2005-2006年度各省送检Nm病人菌株（16株A群33株C群）药敏检测显示A群和C群菌株均对阿奇霉素、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、利福平、氨苄西林100%敏感，对青霉素中介敏感，对SMZ.co100%耐药；A群对四环素、左氧氟沙星100%耐药，C群对四环素、左氧氟沙星、环丙沙星不同程度耐药。对2008-2009年度各省送检Nm菌株检测结果表明除1株Y群对利福平耐药外，其他菌株均对阿奇霉素、米洛环素、利福平敏感，建议作为预防流脑的首选药物。第24页，共75页，2023年，2月20日，星期五5.流行季节高峰依然存在

尽管广泛使用疫苗，流脑的流行季节性非常强。流行高峰季节主要发生在冬春季。第25页，共75页，2023年，2月20日，星期五6.C群流脑的流行病学特点易传播、病死率高。C群本并非优势菌株，人群普遍易感，可在发病后24小时内死亡。2004~2005年安徽芜湖C群流脑死亡病例病情进展迅速,从发病至死亡平均时间为21h,最短的仅5.5h，病死率为22.73%。2004年1月28日至3月27日,浙江省东阳市共发生流脑12例,死亡4例,病死率为33.33%。第26页，共75页，2023年，2月20日，星期五2004年12月20日—2005年1月28日，安徽芜湖、合肥等地个别学校先后暴发流脑疫情，报告61例C群流脑，8人死亡，病死率13.1%。

2004—2005年度安徽省共报告流脑235例，死亡19例，病死率8.09%。其中14例死于发病后48小时之内，占死亡病例的73.68%。

第27页，共75页，2023年，2月20日，星期五安徽省2004—2005年度流脑病例统计显示，

13～18岁、7～12岁病例数分别占总病例数的42.6%和16.6%。

芜湖市2004—2005年C群流脑个案调查分析认为，C群流脑发病以13—17的中学生为主,占68.18%。C群流脑高发年龄大于其它群

第28页，共75页，2023年，2月20日，星期五三.冻干剂型A群C群脑膜炎球菌结合疫苗第29页，共75页，2023年，2月20日，星期五

冻干A、C群脑膜炎球菌结合疫苗采用国内通用的A群和C群脑膜炎球菌作为疫苗生产菌株进行培养。细菌灭活后进行多糖提取。经过与蛋白载体结合、超滤、分子筛凝胶层析纯化。A群结合多糖和C群结合多糖按比例配制后冻干成结合疫苗。疫苗的制备：第30页，共75页，2023年，2月20日，星期五1.规格疫苗规格为每人份含A群结合多糖不少于10ug，C群结合多糖不少于10ug。第31页，共75页，2023年，2月20日，星期五2.用法与剂量启开疫苗瓶后按瓶签标示量，加入所附疫苗注射

稀释液溶解，摇匀后立即使用。将上臂外侧三角肌附着处消毒后，肌肉注射。基础免疫为2岁以下儿童从6月龄开始，接种2针，每针间隔不少于1月；2岁以上儿童接种1针。加强免疫按各地的具体情况而定，通常为加强一次，应于流脑流行季节前完成。第32页，共75页，2023年，2月20日，星期五疫苗稀释液在2-8℃或常温保存和运输，防止冻结。若在室温下储存，在使用前应先将稀释液冷却到2-8℃再使用，尤其是接种减毒活疫苗（例如麻疹疫苗）时。第33页，共75页，2023年，2月20日，星期五75%乙醇；涂擦直径≥5CM；待晒干后立即接种；禁用含碘消毒剂。第34页，共75页，2023年，2月20日，星期五

确定免疫起始月龄要考虑婴幼儿接种疫苗来自母传抗体的干扰、个体免疫系统发育状况、传染病暴露机会3个方面的因素。减毒活疫苗在有母体被动抗体干扰的情况下会影响抗体形成。第35页，共75页，2023年，2月20日，星期五

增加各剂次疫苗的时间间隔不降低疫苗的效果，减少各剂次疫苗的时间间隔可干扰抗体反应和降低保护作用。2剂次之间的长间隔比短间隔产生的免疫应答好，长于规定的接种间隔并不降低最终的抗体水平。因此，中断的免疫程序无需重新开始接种或增加接种的剂次。第36页，共75页，2023年，2月20日，星期五

不同疫苗的同时接种：从理论上讲，多种灭活疫苗、灭活疫苗与减毒活疫苗、注射的减毒活疫苗与口服减毒活疫苗在同时接种时，一般不会产生免疫干扰或增加不良反应发生率，可以同时或任何时间在不同部位进行接种。2种不同注射的减毒活疫苗可同时在不同部位接种，如未同时接种，则应间隔4周以上再接种。第37页，共75页，2023年，2月20日，星期五3.安全性评价

接种一针冻干A、C群脑膜炎球菌结合疫苗后在72小时内总发热率为1.25%，其中中、强发热率为0.71%;局部弱反应率为0.54％，没有出现中、强反应。对照组总发热率为3.93%，其中中、强发热率为0.71%、1.79%；局部反应率为1.43%。表明冻干A+C群脑膜炎球菌结合疫苗是安全的。

（闫绍宏2009年报告A+C多糖疫苗全身反应发生率2.64%,局部反应发生率1.32%）第38页，共75页，2023年，2月20日，星期五免疫效果评价—阳转率项目分组人数阳转数阳转率(%)P值免后A群抗体阳转率婴儿组实验疫苗

105

10297.140.000Hib

50

714.00儿童组实验疫苗

212

20697.171.000A、C多糖

97

9496.91免后C群抗体阳转率婴儿组实验疫苗

105

10297.140.000Hib

50

816.00儿童组实验疫苗

212

20797.641.000A、C多糖

97

9597.94第39页，共75页，2023年，2月20日，星期五免疫效果评价—GMT项目分组人数免前GMT免后GMT增长倍数免后A群GMT婴儿组实验疫苗1052.19

705.50321.59Hib

502.00

3.30

1.65儿童组实验疫苗2125.43

465.69

85.62A、C多糖

975.40

233.29

43.20免后C群GMT婴儿组实验疫苗1052.48

588.16236.53Hib

502.08

3.58

1.71儿童组实验疫苗2122.361000.92423.65A、C多糖

972.42

530.64218.77第40页，共75页，2023年，2月20日，星期五4.禁忌有下列情况者，不得使用本疫苗癫痫、抽风、脑部疾患及有过敏史者。肾脏病、心脏病、活动性结核。急性传染病及发热者。对破伤风类毒素过敏者。第41页，共75页，2023年，2月20日，星期五5.副反应本疫苗反应轻微，偶有短暂低热。局部稍有压痛感，可自行缓解。常见一般反应为注射部位红晕和轻微疼痛。

第42页，共75页，2023年，2月20日，星期五预防接种异常反应：是指合格的疫苗在实施规范接种过程中或者实施规范接种后造成受种者机体组织器官、功能损害，相关各方均无过错的药品不良反应。下列情形不属于预防接种异常反应：（一）因疫苗本身特性引起的接种后一般反应；（二）因疫苗质量不合格给受种者造成的损害；（三）因接种单位违反预防接种工作规范、免疫程序、疫苗使用指导原则、接种方案给受种者造成的损害；（四）受种者在接种时正处于某种疾病的潜伏期或者前驱期，接种后偶合发病；（五）受种者有疫苗说明书规定的接种禁忌，在接种前受种者或者其监护人未如实提供受种者的健康状况和接种禁忌等情况，接种后受种者原有疾病急性复发或者病情加重；（六）因心理因素发生的个体或者群体的心因性反应。第43页，共75页，2023年，2月20日，星期五低热和疼痛用醋氨酚或扑热息痛，不能用阿司匹林。第44页，共75页，2023年，2月20日，星期五6.注意事项使用前应检查西林瓶，如西林瓶有裂纹、瓶塞松动或瓶内有异物者，不得使用。西林瓶制品溶解后一次用完。应备1：1000肾上腺素备用。第45页，共75页，2023年，2月20日，星期五

接种后应在现场休息30分钟后离开。第46页，共75页，2023年，2月20日，星期五7.保存、运输及使用期限于2-8oC避光保存和运输。在标明的失效期前使用。有效期为二年。第47页，共75页，2023年，2月20日，星期五

《疫苗储存和运输管理规范》第六条疾病预防控制机构、接种单位在接收或者购进疫苗时，应当索取和检查疫苗生产企业、疫苗批发企业提供第五条规定的证明文件及资料。收货时应核实疫苗运输的设备、时间、品种、批号、有效期等内容进行验收，做好记录。符合要求的疫苗，方可接收。

第七条疾病预防控制机构、接种单位对验收合格的疫苗，应按照其温度要求储存于相应的冷藏设施设备中，并按疫苗品种、批号分类码放。

《疫苗流通和预防接种管理条例》第六十四条疾病预防控制机构、接种单位疫苗批发企业未在规定的冷藏条件下储存、运输疫苗的，由药品监督管理部门责令改正，给予警告，对所储存、运输的疫苗予以销毁；拒不改正的由卫生主管部门对主要负责人依法给予警告、降级的处分；造成严重后果的则是依法给予撤职、开除的处分，并吊销接种单位的接种资格。第48页，共75页，2023年，2月20日，星期五四.冻干A群C群脑膜炎球菌结合疫苗特点第49页，共75页，2023年，2月20日，星期五1.与A、C多糖疫苗比较特性多糖疫苗结合疫苗抗原性质胸腺非依赖抗原胸腺依赖抗原应答类型体液免疫体液/细胞免疫诱生的Ig类型IgM各类Ig诱导免疫耐受易难免疫记忆不形成形成再次免疫应答不产生产生接种对象2岁以上6个月以上第50页，共75页，2023年，2月20日，星期五多糖疫苗属非胸腺依赖抗原（TIAg）。

这类抗原分子上有大量重复的同一抗原决定簇，能与B细胞表面多个抗原受体结合形成交联，从而直接激活B细胞，产生IgM类抗体，Th细胞不参与，不产生免疫记忆。细菌的脂多糖、荚膜多糖属TIAg。第51页，共75页，2023年，2月20日，星期五

绝大多数抗原需要Th细胞辅助才能激活B细胞分化为浆母细胞产生抗体，这类抗原为胸腺依赖抗原（TDAg）。TDAg均为蛋白质抗原，其刺激机体主要产生IgG类抗体，还可刺激机体产生细胞免疫应答和记忆应答。第52页，共75页，2023年，2月20日，星期五

多糖抗原有许多相同重复的决定簇，能与B细胞表面的抗原受体呈牢固、广泛交联。在体内代谢缓慢，达到一定水平时能诱导B细胞长期耐受。高浓度多糖抗原占据整个细胞表面受体，对受体起封闭作用，使之不能分泌抗体，形成免疫耐受。

另一方面，多糖和人体神经组织中的某些结构相似，由于2岁以下的儿童B细胞尚未发育成熟，此时接种易形成免疫耐受。第53页，共75页，2023年，2月20日，星期五

同一抗原再次进入机体，由于初次免疫应答后记忆细胞的存在，机体可迅速产生再次应答。

再次应答的特征：

1、潜伏期短，为初次应答的一半；

2、抗体浓度增加快，快速达到平台期，平台期浓度可

比初次应答高10倍以上；

3、抗体维持时间长；

4、再次应答主要产生高亲和力的IgG,而初次应答主要

产生低亲和力IgM。第54页，共75页，2023年，2月20日，星期五多糖疫苗只能刺激B细胞产生免疫应答。

2岁以下儿童B细胞尚未发育成熟，此时受抗原刺激非但不能活化、增值，反而引起未成熟B细胞发生凋亡而导致克隆清除，形成自身免疫耐受。第55页，共75页，2023年，2月20日，星期五2.与同类产品比较剂型稳定性比较防腐剂佐剂冻干稳定不含不含液体A群多糖在水溶液中容易降解，降低或失去免疫原性。不详含冻干剂型与液体剂型比较第56页，共75页，2023年，2月20日，星期五A群多糖是由多个3-O-乙酰甘露糖胺磷酸盐通过ɑ-(1,6)-磷酸酯键偶联而成的多聚体，在水溶液中结构不稳定，很容易随ɑ-(1,6)-磷酸酯键断裂而降解。

而应用冻干技术并配以适宜的稳定剂可有效地保证A群多糖分子结构的稳定。第57页，共75页，2023年，2月20日，星期五不同厂家产品安全性和免疫原性比较生产厂家副反应比较免疫程序比较免疫效果比较（GMT）发热率（%）局部反应率（%）起始免疫月龄基础免疫针次可否替代A群多糖婴儿组幼儿组婴儿组幼儿组婴儿组幼儿组A群C群A群C群罗益2.50.40.00.96月2针可7055884651000国产16.44.05.52.53月3针否311202734576国产24.29（第一针）4.17（第一针）3.57（第一针）5.0（第一针）3月（第一针）3针或2针可262262416416第58页，共75页，2023年，2月20日，星期五起始免疫月龄定为6月龄的原因：

1、新生儿可通过胎盘获得母传IgG类抗体，出生后6月龄内，体内杀菌抗体尚能维持有效水平。

2、起始免疫月龄与百、白、破疫苗错开，避免婴儿在短时间内注射大剂量破伤风类毒素，减少副反应的发生。

第59页，共75页，2023年，2月20日，星期五五.接种A群C群脑膜炎球菌结合疫苗的必要性

第60页，共75页，2023年，2月20日，星期五

1.流脑的后遗症严重、病死率高

10-20%的存活者有肢体瘫痪、癫痫、智力障碍、脑积水、动眼神经麻痹、耳聋、失明等后遗症。由于耐药菌株不断增加、范围不断扩大，以及菌群变迁的影响，给临床治疗增加了难度。流脑的病死率自2003年以来逐年上升。2006/2007流行年度全国流脑病死率为10.1%。小于5岁儿童病死率24.3%，其中小于1岁婴儿病死率最高，达30.3%。2007年以来全国流脑病死率均在10%以上。第61页，共75页，2023年，2月20日，星期五

随着流脑疫苗接种率的不断提高，流脑的爆发流行已得到较好控制，但即使在发病率比较低的2009年，全国仍报告了19起聚集性疫情。例如2009年3月新疆一所学校发病14例，死亡1例。2.流脑时有爆发

第62页，共75页，2023年，2月20日，星期五C群所占比例加大，对C群普遍易感

截止2009年，全国已有26个省检出C群流脑菌株。安徽等省已转变为以C群流脑病例为主。健康带菌者及密切接触者中检出C群菌株也在增加，有超过A群的趋势。健康人群中C群的抗体阳性率明显低于A群。因此，控制C群流脑的发生与流行已成为目前防控流脑的重点方向。

第63页，共75页，2023年，2月20日，星期五2007-2009年国内报告人群C群流脑抗体阳性率（%）城市报告年份监测人群阳性率城市报告年份监测人群阳性率成都2007健康人群

5.36潍坊2008健康人群11.73广东2007健康人群23.7乌鲁2008健康人群13.33山西2008健康人群10.34十堰2008健康人群13.21宁夏2008健康人群39.08东阳20083-15岁83.53海南2008健康人群28.85广西2009健康人群21.72昆山2008健康人群53.01南京20092-4岁18.5深圳2008健康人群57.1第64页，共75页，2023年，2月20日，星期五来宾C群流脑爆发对人群抗体水平的影响组别C群抗体阳性率（%）A群抗体阳性率（%）疫点人群60.5385.53非疫点A组25.5886.05非疫点B组34.4381.97第65页，共75页，2023年，2月20日，星期五

近年来流脑发病年龄明显后移，15岁以上人群的发病达40%左右。2005-2009年全国流脑病例中15岁以上人群的病例占36.45至42.15%之间。

造成发病年龄后移主要原因：人群当前对C群普遍易感，大年龄组人群暴露机会更多。多糖疫苗保护期短，通过接种多糖疫苗而获得的免疫力会逐步消失而再次成为易感者。因此要重视大年龄组人群的接种，遏制其发病率上升的势头。4.发病年龄后移，应重视大年龄组的接种第66页，共75页，2023年，2月20日，星期五两周岁以下的高危人群扩免程序未安排C群流脑疫苗的接种。A、C群脑膜炎球菌结合疫苗填补了2岁以下儿童无C群流脑疫苗接种的空白，对预防婴幼儿流脑具有重要作用。国家扩大免疫规划使用的流脑疫苗不论是A群或双价A+C均为多糖疫苗。多糖疫苗属非T细胞依赖抗原，不能形成免疫记忆，免疫持续时间短。冻干A、C脑膜炎球菌结合疫苗可以使接种对象得到长期保护。5.弥补国家免疫规划程序的不足第67页，共75页，2023年，2月20日，星期五

推广使用A群C脑膜炎球菌结合疫苗是国家免疫规划的有益补充，是建立免疫屏障控制流脑的必要手段。建议下列人群接种A群C脑膜炎球菌结合疫苗：

6个月至2周岁的婴幼儿；2周岁以上希望获得长期免疫的儿童。第68页，共75页，2023年，2月20日，星期五6.专家意见：

﹝中国疫苗与免疫2009年第2期﹞《关用使用脑膜炎球菌疫苗的建议》刁连东，用A、C群MCV替代MPV的理由如下：多糖疫苗对婴幼儿免疫效果较差。2岁以下儿童是感染流脑的主要群体。C