抗血小板治疗进展

抗血小板治疗进展第1页/共107页脑部缺血性卒中短暂脑缺血发作心脏心肌梗死心绞痛(稳定性、不稳定性)PAD外周动脉疾病:

严重肢体缺血、跛行动脉粥样硬化血栓事件AT---全身性疾病全身性疾病/不同部位表现同时/不同时多血管床病变本质相同/表现形式不同第2页/共107页动脉粥样硬化性疾病不同血管床的病变重叠Coronary

DiseasePAD12%33%15%5%14%13%8%Cerebral

DiseaseCoronary

DiseasePAD19%30%25%4%12%7%3%Cerebral

DiseaseCAPRIEAronow&Ahn第3页/共107页REACH：1年AT事件发生率随出现动脉粥样硬化症状的部位数增加而上升*所有P<0.001*有

³3个危险因素当无症状者计为0,包括无症状的颈动脉斑块和ABI降低者

**因TIA,不稳定型心绞痛、包括外周动脉疾病恶化在内的其他动脉缺血事件住院REACH是一项入组人数超过68000名的注册登记研究所有REACH患者中按发生AT的部位数进行分析：－无明确AT病变，仅有危险因素的患者事件发生率最低－明确AT疾病的患者中，病变部位越多的各种事件的发生率越高7.1:1.5(三个部位:三个危险因素无症状)第4页/共107页危险因素越多,卒中复发的风险越大1-2.1%,2-6%,3-19%,4-26%,5-30%,6-67%NEUROLGOY2005,65(4):609第5页/共107页健康有心血管疾病的病人有过急性心梗死的病人有过脑中风的病人1.Peetersetal.EurHeartJ2002;23:458–46602468101214161820Years-7.4年-6.2年-12年脑中风减少预期寿命！美国权威的医学机构调查证明，

卒中平均降低人寿命12年！第6页/共107页缺血性卒中的二级预防缺血性脑血管病的原因是什么?大血管或小血管动脉粥样硬化不明心源性Warfarin抗血小板AlbersGW,etal.Chest1998;114:683S-698S.BarnettHJ,etal.NEnglJMed1998;339:1415-1425.第7页/共107页血栓素A2抑制剂乙酰水杨酸(阿司匹林，ASA)磷酸二酯酶抑制剂潘生丁ADP-受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克立得）糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂静脉:阿昔单抗,eptifibatide,tirofiban具有循证医学证据的抗血小板药物第8页/共107页ASA弱的血小板抑制剂GI出血5.2%-40%ASA无效(美纽约时报)古老-传统-经典-价廉不应因副作用或”无效”而怀疑其抗栓疗效阿司匹林的正确应用可以使总体血管事件死亡率降低1/4左右第9页/共107页支持低剂量阿司匹林的证据(75–150mg)11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.阿司匹林 %比值下降500–1500mg/天160–325mg/天 75–150mg/天

<75mg/天 任何阿司匹林剂量 23%±2

(p<0.0001)1.00.50.01.52.0对照更好阿司匹林更好第10页/共107页在动脉粥样硬化血栓形成的二级预防中 ASA“金标准”治疗有效,但有限抗栓协作组关于抗血小板治疗荟萃研究(主要是ASA)287个随机试验;135,000名患者抗血小板药物用于有血管事件危险的患者

血管事件

比值比降低

非致死性卒中 25%

非致死性MI 34%

血管性死亡 15%

总血管事件 25%AntithromboticTrialists.BritMedJ2002;324:71-86既往有卒中/TIA人群-22%另一项10TRIALS的META分析:ASA减少AT风险13%(AlgraA,vanGijnJ.1996)第11页/共107页除了ASA,有没有更好的选择?第12页/共107页Antiplateletagent %OddsreductionDipyridamole -2%(NS) (n=3558)Ticlopidine 12%(NS) (n=3791) Clopidogrel 10%(P=0.03) (n=19,185)

Allagents 8%(P=0.0001) (n=34,452)其他抗血小板药物与阿司匹林的比较1.00.50.01.52.0ASAbetterOtherantiplateletbetterNS=notsignificantAntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86第13页/共107页氯吡格雷防治缺血性卒中的循证医学:10年1996

1997199819992000200120022003200420052006CAPRIEMeta分析ATCMATCHCHARISMAMeta分析HankeyCARESSCASTIA第14页/共107页氯吡格雷--CAPRIE研究1996确立氯吡格雷超越阿司匹林的卓越的长期疗效和安全性第一项针对动脉血栓形成（近期卒中、近期MI或症状性PAD的患者）的大规模研究，比较氯吡格雷®与阿司匹林的疗效和安全性CAPRIE1(n=19,185)RRR8.7%CAPRIE研究:

ClopidogrelversusAspirininPatientsatRiskofIschaemicEventsCAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.第15页/共107页CAPRIE:氯吡格雷的疗效优于ASA*MI,缺血性脑卒中或血管性死亡†意向治疗分析(n=19,185)CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.04812160369121518212427303336随访月数累积事件率*(%)ASA氯吡格雷8.7%†RRR

(p=0.043)20有近期卒中、近期MI或症状性PAD的患者PLAVIXvsASA:氯吡格雷显著性降低缺血性事件发生率，具有更优的长期效益第16页/共107页氯吡格雷75mgvs阿司匹林2526%051015202419每1000例患者中预防的事件数/年抗血小板研究者协作组CAPRIE研究

阿司匹林 波立维CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.氯吡格雷--CAPRIE研究(PvsA)PvsA:相对血管事件死亡危险度可降低8.7％(阿司匹林相对于安慰剂可降低相对危险度25％)每治疗1000例病人，ASA每年可预防19起事件，而氯吡格雷可预防24起事件，降低事件再发数达26％。第17页/共107页1.RinglebPAetal.Stroke2004;35:528–532.*MI,ischemicstrokeorvasculardeath;

meandurationoftreatmentwas1.6years5.8%10.2%5.3%8.8%0246810所有CAPRIE患者(n=19,099)既往有主要急性事件

(MI或缺血性卒中)(n=4496)Eventrate/year*(%)ASAClopidogrel12p=0.043RRR8.7%RRR14.9%p=0.045CAPRIE:对高血管风险的患者氯吡格雷作用更强1第18页/共107页波立维在糖尿病(3837/19185)患者中的效果明显1.BhattDLetal.AmHeartJ2000;140:67–73.2.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.

25%13.7%17.7%21.5%12.6%15.6%17.7%05%10%15%20%所有CAPRIE病人¹糖尿病²胰岛素治疗的糖尿病²

每年事件率(%)阿司匹林氯吡格雷11†21†38†事件率

(心肌梗死、脑卒中、血管性死亡或者住院*)*缺血事件或者出血

†每1000个病人每年比阿司匹林多预防的事件数CAPRIE第19页/共107页任何降脂药治疗他汀类治疗总体益处:p=0.026;多变量分析Bhattetal.JAmCollCardiol2000;35(SupplA):32612.2%11.9%0%2%4%6%8%10%12%14%16%15.1%14.6%2927氯吡格雷

ASA氯吡格雷对高胆固醇血症患者的益处得到预防的脑卒中、MI、血管性死亡、因缺血/出血性事件住院/1000名患者/年与ASA相比年事件发生率

(%)第20页/共107页CAPRIE研究证实:

氯吡格雷75mg的安全性至少与阿司匹林相当已除外对阿司匹林耐受性差的患者†临床表现较严重导致早期中断治疗

1.

CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.2.HarkerLA,etal.DrugSafety1999;21:325–335.不良反应†

严重的消化道出血1颅内出血1

严重腹泻1胃炎2消化性溃疡2严重皮疹1粒细胞减少2阿司匹林

(n=9,586)氯吡格雷

(n=9,599)

p

值

<0.05无显著差异无显著差异

<0.0010.001<0.05无显著差异0.71%0.49%0.11%1.32%

1.15%0.10%0.17%0.49%0.35%0.23%0.75%0.68%0.26%0.10%第21页/共107页CAPRIE带给我们的启示:在二级预防中:在特定人群中:高风险人群中--氯吡格雷优于阿司匹林;危险因素越多,受益越大;危险因素越严重,受益越大;高风险,高获益氯吡格雷安全性与阿司匹林相当第22页/共107页氯吡格雷--MATCH研究2004对有近期(<

3个月)缺血性脑卒中或TIA+另一个危险因素的患者，在氯吡格雷基础上加ASAvs单用氯吡格雷ManagementofATherothrombosiswithClopidogrelinHigh-RiskPatientswithRecentTransientIschemicAttack(TIA)orIschemicStroke第23页/共107页n=3,759n=3,781实际治疗0.1019.5

(-2.0,19.6)513(13.65%)577(15.26%)MI/IS/CV死亡/再住院0.2446.4

(-4.6,16.3)596(15.70%)636(16.73%)MI/IS/CV死亡/再住院n=3,797n=3,802意向治疗p值RRR

(95%CI)ASA+氯吡格雷安慰剂+氯吡格雷主要结果事件数(%)主要终点–判定事件

(患者的%)MATCH:PLAVIX+ASAvsPLAVIX

结果:有获益的倾向（卒中、MI、血管性死亡或因再发缺血而再住院的风险下降6.4％，无显著意义）。

59(1.55)299(7.87)69(1.82)169(4.45)62(1.63)319(8.39)74(1.95)181(4.76)MI(致死性或非致死性)IS(致死性或非致死性)其它CV死亡再住院第24页/共107页<0.0011.36%(0.86,1.86)73(1.9%)22(0.6%)严重出血事件(%)<0.0011.26%(0.64,1.88)96(2.6%)49(1.3%)定义为危及生命的事件(%)p值绝对差异%

(95%CI)ASA

+氯吡格雷(n=3,759)安慰剂+氯吡格雷(n=3,781)出血事件的类型(%)42(1.1%)11(0.3%)消化道40(1.1%)25(0.7%)颅内51(1.4%)21(0.6%)消化道MATCH:+ASA带来更多的危及生命严重的出血*

定义为“危及生命：任何致死性出血事件，或血红蛋白下降

5g/dl，或显著低血压需要正性肌力药（出血性休克），或症状性颅内出血，或需要输红细胞血4单位，或需要输相应量的全血。

定义为“严重出血”：明显残疾（有永久后遗症），或眼内出血导致明显失明，或需要输红细胞血3单位或相应量的全血。第25页/共107页MATCH带给我们的启示:在高危的缺血性脑血管病患者二级预防中，在氯吡格雷标准治疗的基础上增加阿司匹林没有获得更多的临床益处(疗效/风险比)因为:合用ASA导致更多的威胁生命的出血事件(胃肠道出血和颅内出血)高危的缺血性脑血管病患者，单独使用氯吡格雷进行抗血小板治疗能获得肯定的临床疗效第26页/共107页氯吡格雷和阿司匹林减少症状性颈动脉狭窄的栓子2005年100症状性颈动脉狭窄;动脉-动脉栓塞双重抗血小板vs阿司匹林TCD-微栓子监测第27页/共107页CARESS:纳入标准男女不限，>18岁彩超证实的颈动脉狭窄（非手术治疗）>50%(峰值流速>120cm/sec)近3个月狭窄同侧TIA缺血性卒中卒中由CT证实，TIA<30分钟和一过性黑朦在TCD测定同侧MCA1小时至少发现1个典型MES1.DebrayJMetal.CerebrovascDisease1995;5:414–426.第28页/共107页5138374425200102030405060BaselineDay1Day7氯吡格雷明显减少病人MES的频率RRR25.2%p=0.078RRR37.3%p=0.011NumberofPatientsMES-pos.ASA**ASA+CLO***Offlineanalysis**OnabackgroundofASA75mgqd第29页/共107页氯吡格雷明显减少病人栓塞率59.337.122.114.40102030405060Day1Day7ERR*:62.7%p<0.001ERR*:61.1%p=0.001GeometricMeanPlacebo**Clopidogrel***EER:Embolizationrate**OnabackgroundofASA75mgqdERR=Emboliz.RateReduction第30页/共107页治疗的安全性:CARESS

ASA*(n=51)

ASA+C*(n=44)威胁生命的出血00大出血00颅内出血00小出血12*OnabackgroundofASA75mgqd第31页/共107页CARESS带给我们的启示对症状性颈动脉狭窄病人在ASA基础上,每日加用75毫克氯吡格雷(首次负荷量300毫克),可以得出:

联合抗血小板治疗优于ASA单药:减少症状性颈动脉狭窄病人的MES，减少A-A栓塞事件,没有更多的出血事件

脑血管病领域：急性期应用PLAVIX的价值第32页/共107页氯吡格雷--CHARISMA研究2006.3氯吡格雷+ASA与vs单用ASA预防发生严重缺血并发症（卒中、MI、心血管性死亡）方面的疗效和安全性。*.NEnglJMed2006;354.

ClopidogrelforHighAtherothromboticRiskandIschemicStabilization,ManagementandAvoidance

(CHARISMA)

氯吡格雷用于动脉粥样硬化血栓形成患者和仅有危险因素患者的处理和预防

第33页/共107页入组标准1:有确诊CV事件的患者必须满足以下一项或多项主要标准:确诊脑血管疾病:在过去5年内的既往TIA在过去5年内的既往缺血性卒中确诊冠心病:稳定性心绞痛伴确诊的多血管冠心病多血管经皮冠状动脉介入术(PCI)史多血管CABG史既往MI确诊症状性PAD当前间歇性跛行伴ABI≤0.85间歇性跛行史伴既往相关干预(截肢术、外周搭桥术、血管成形术等）BhattDL,TopolEJ,etal.AmHeartJ2004;148:263–268.第34页/共107页入组标准2:仅有多重危险因素的患者次要危险因素SBP150mmHg(虽然治疗)原发性高胆固醇血症目前吸烟(>15支／天)男性年龄65岁或女性年龄70岁主要危险因素1或2型糖尿病(用药物治疗)糖尿病肾病ABI<0.9无症状性颈动脉狭窄70%存在至少一个颈动脉斑块BhattDL,TopolEJ,etal.AmHeartJ2004;148:263–268.对仅有危险因素的人群，必须存在两个主要或一个主要和

两个次要或三个次要

动脉粥样硬化血栓形成危险因素ABI=踝臂指数（1.0-1.4）第35页/共107页总人群（高危无事件＋既往有事件人群）:

主要终点结果(MI,

卒中,或心血管死亡)††首次出现MI(致死性或非致死性),卒中(致死性或非致死性),或心血管性死亡*所有患者接受ASA75-162mg/天§随访超过30个月的患者迅速下降到零，且在此期间只发生了21个主要疗效事件(氯吡格雷13个及

安慰剂8个)安慰剂+ASA*7.3%氯吡格雷+ASA*6.8%RRR:7.1%[95%CI:-4.5%,17.5%]P=0.22随机分组后的月数§024680612182430累积事件率(%)BhattDL,FoxKA,HackeW,etal.2006,inpress.第36页/共107页入组标准1:有确诊CV事件的患者必须满足以下一项或多项主要标准:确诊脑血管疾病:在过去5年内的既往TIA在过去5年内的既往缺血性卒中确诊冠心病:稳定性心绞痛伴确诊的多血管冠心病多血管经皮冠状动脉介入术(PCI)史多血管CABG史既往MI确诊症状性PAD当前间歇性跛行伴ABI≤0.85间歇性跛行史伴既往相关干预(截肢术、外周搭桥术、血管成形术等）BhattDL,TopolEJ,etal.AmHeartJ2004;148:263–268.第37页/共107页80%患者患有确诊的心脑血管疾病1确诊的冠心病发生率(%)01020304037.4%确诊的

脑血管疾病27.7%确诊的症状性外周动脉疾病18.2%1.BhattDL,FoxK,HackeW,etal.AmHeartJ2005;150:401.第38页/共107页入组标准2:仅有多重危险因素的患者次要危险因素SBP150mmHg(虽然治疗)原发性高胆固醇血症目前吸烟(>15支／天)男性年龄65岁或女性年龄70岁主要危险因素1或2型糖尿病(用药物治疗)糖尿病肾病ABI<0.9无症状性颈动脉狭窄70%存在至少一个颈动脉斑块BhattDL,TopolEJ,etal.AmHeartJ2004;148:263–268.对仅有危险因素的人群，必须存在两个主要或一个主要和

两个次要或三个次要

动脉粥样硬化血栓形成危险因素ABI=踝臂指数第39页/共107页20%患者有多重危险因素但无CAD,CVD,或PAD事件1糖尿病肾病ABI<0.9存在是少1个颈动脉斑块无症状性颈动脉狭窄≥70%SBP≥150mmHg原发性高胆固醇血症当前吸烟>15支/天男性年龄≥65岁或女性年龄≥70岁1或2型糖尿病主要危险因素次要危险因素发生率(%)42.7%5.7%12.5%7.8%47.2%61.6%16.6%02040608010051.6%80.8%1.BhattDL,FoxK,HackeW,etal.AmHeartJ2005;150:401.第40页/共107页NEnglJMed2006;354.

氯吡格雷

－CHARISMA研究（06年发表）人群 RR(95%CI) p值确诊的CAD,CVD或PAD 0.88(0.77,0.998) 0.046(n=12,153)

多重危险因素（高危无事件） 1.20(0.91,1.59) 0.20(n=3,284)

总人群* 0.93(0.83,1.05) 0.22(n=15,603)0.60.81.41.2氯吡格雷较好安慰剂较好1.60.4*交互统计学检验显示既定患者亚组的治疗反应呈临界显著异质性(p=0.045)对于总人群，氯吡格雷＋ASA组发生主要终点事件（心梗/卒中/心血管死亡）的比率为6.8%,单用ASA组为7.3％（P＝0.22）对有明确心脑血管疾病史的患者（占总人群80％），氯吡格雷+ASA组能显著性降低主要终点事件发生（P＝0.046），氯吡格雷联合ASA没有造成严重出血事件的增加。第41页/共107页CHRISMA:总人群（高危无事件＋既往有事件人群）

:

安全性结果 氯吡格雷 安慰剂 +ASA +ASA安全性结果*-N(%) (n=7802) (n=7801) RR(95%CI) p值重度出血 130(1.7) 104(1.3) 1.25(0.97,1.61) 0.09

致死性出血 26(0.3) 17(0.2) 1.44(0.79,2.63) 0.23

原发性ICH 26(0.3) 27(0.4) 0.93(0.54,1.58) 0.78中度出血 164(2.1) 101(1.3) 1.62(1.27,2.08) <0.001*用意向治疗分析判断结果ICH=颅内出血BhattDL,FoxKA,HackeW,etal.2006,inpress.中度出血:需要输血,但没有血液动力学障碍第42页/共107页CHARISMA带给我们的启示:总人群RRR为7.1%(MI/卒中/或CV死亡)，未达到统计学意义入组试验的两个主要亚组的不同结果影响了试验的总结果对于确诊动脉粥样硬化血栓形成性疾病疾病（冠心病、脑血管病或外周动脉病）的患者，氯吡格雷+ASA治疗与单用ASA相比，能显著降低动脉粥样硬化血栓形成事件（心梗/脑卒中/CV死亡）的发生率达12%，且严重出血无显著增多。对于有多重危险因素但未确诊动脉粥样硬化血栓形成性疾病的患者，双重抗血小板治疗无益,且增加出血风险双重抗血小板预防卒中的共识:脑血管病一级预防：联合治疗无益，可能有害脑血管病二级预防（高危）:联合治疗有益，谨慎BhattDL.OralpresentationatACC2006.第43页/共107页小结ASA对预防动脉粥样硬化血栓形成疾病有效但疗效中等(metaATC)高危人群-氯吡格雷比ASA更有效(CAPRIE)在确诊的动脉粥样硬化血栓形成高危患者中ASA基础上+氯吡格雷

比单用ASA更有效(CHARISMA,二级预防有益),但在氯吡格雷基础上+ASA却不如单用氯吡格雷有效(MATCH)

在ASA治疗的基础上,加用氯吡格雷可以有效减少症状性颈动脉狭窄MES的数量,减少动脉源性栓塞的可能(CARESS),且安全在有多重危险因素、但无近期确诊的动脉粥样硬化血栓形成患者中，在ASA基础上+氯吡格雷不比单用ASA更有效，联合治疗增加出血(CHARISMA)—一级预防联合治疗无益第44页/共107页几个特殊的临床问题安全性?—GI出血,脑出血极低危人群的治疗策略?除ASA,PLAVIX外,还有别的选择?抗血小板药物需要使用多长时间?识别高危患者,建立分层概念(A,P,P+A)第45页/共107页几个特殊的临床问题安全性?—GI出血,脑出血极低危人群的治疗策略?除ASA,PLAVIX外,还有别的选择?抗血小板药物需要使用多长时间?识别高危患者,建立分层概念第46页/共107页危险因素AT事件多次AT事件史（≥2次）多血管床病变AT事件（首次发作）：心梗史卒中史不稳定心绞痛短暂性脑缺血发作稳定心绞痛外周动脉疾病相对低危:仅有多重危险因素，可能发生卒中

糖尿病高脂血症高血压房颤高凝状态性别年龄肥胖家族性心血管病史不良生活方式高半胱氨酸血症仅有多重危险因素患者一级预防:ASA第47页/共107页危险因素AT事件糖尿病高半胱氨酸血症高脂血症高血压高凝状态性别年龄肥胖家族性心血管病史不良生活方式房颤

颅内外支架前后

A-A栓塞高危患者AT事件（首次发作）：心梗史卒中史卒中+A狭窄不稳定心绞痛TIA稳定心绞痛PAD相对高危:再发卒中事件的高危患者二级预防—P(CAPRIE),P+ASA第48页/共107页临床中如何有效识别高危患者?危险因素越多越重，血管床受累越多越重，卒中患者再发AT事件风险就越大人为界定:关注患者真实风险,从有危险因素的人群中发现高危人群,进行有效干预,明智之举有效识别高危患者（TRIAL入选人群特征)－既往多次血管事件病史－多血管床病变－颅内外支架前后患者（症状性颈动脉狭窄)－A-A栓塞(抗栓+稳定斑块)----卒中+糖尿病的患者－卒中+高脂血症患者－卒中+多种严重控制不良的危险因素(吸烟,代谢综合征)－卒中+心脏搭桥术/支架患者－卒中+ACS－。。。。。。。。。。。。第49页/共107页脑卒中预防中抗血小板药物的分层用药III高危缺血性卒中或TIA,伴有1.动脉粥样硬化性动脉狭窄2.有重要危险因素（糖尿病、

CHD、代谢综合症、持续吸烟）氯吡格雷II中危其他缺血性卒中或TIA阿司匹林或氯吡格雷I低危只有危险因素的高危人群（一级预防）阿司匹林IV极高危阿司匹林+氯吡格雷脑动脉支架或其他成形动脉-动脉栓塞事件第50页/共107页几个特殊的临床问题安全性?—各系统不良反应,GI出血,脑出血极低危人群的治疗策略?除ASA,PLAVIX外,我们还有别的选择?抗血小板药物需要使用多长时间?识别高危患者,建立分层概念(A,P,P+A)第51页/共107页缺血性卒中抗血小板治疗的风险和效益平衡血栓出血第52页/共107页抗栓治疗中的出血问题抗血小板药物导致的出血:一般不引起全身出血异常,除非患者存在止血功能缺陷.联合其他抗血小板药物增加出血危险避免过度抑制血小板功能出现过高的风险-风险分层非常必要尽可能选择最低有效剂量,降低出血发生率.温和的抗血小板方案在长期治疗中，更适合大多数的患者无需预防性应用抑酸药降低胃肠道不良事件危险的”金标准”治疗:+质子泵抑制剂抗血小板治疗要根据患者胃肠道和心脑血管危险因素进行个体化治疗ALIMENTPHARMACOLTHERSYMPSER2005,1:20第53页/共107页波立维®所有事件波立维®严重事件阿司匹林所有事件阿司匹林严重事件

皮疹腹泻消化不良/恶心/呕吐颅内出血胃肠道出血肝功能异常发生率（病人百分数）波立维®75mg（n=9599）或阿司匹林325mg/天(n=9586)05101520波立维®

vs阿司匹林:不良反应第54页/共107页抗血小板治疗导致的颅内出血Cerebralmicrobleeds(CMBs)5-7.5%在缺血性脑卒中患者中，发生率约为26%-68%；CMBs是血管壁病变的重要标志，因此CMB患者发生脑出血的危险性较高磁共振自旋回波技术（GRE-T2*）和磁敏感成像（SWI）可以检出颅内微出血检测CMBS可降低抗栓所致脑内出血第55页/共107页什么样的病人容易在抗血小板治疗时颅内出血？

脑血管淀粉样变（CAA）伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）高血压(HTN)A临床可能为CAA的患者，颞叶及枕叶多发CMBBCADASIL患者的丘脑及皮质－皮质下区多发CMBC长期高血压患者的深部灰质及皮质－皮质下区多发CMB第56页/共107页几个特殊的临床问题安全性?—各系统不良反应,GI出血,脑出血极低危人群的治疗策略?除ASA,PLAVIX外,我们还有别的选择?抗血小板药物需要使用多长时间?识别高危患者,建立分层概念(A,P,P+A)第57页/共107页双嘧达莫联合ASA

－欧洲卒中预防研究ESPRIT研究（06）评估双嘧达莫+ASA/单用ASA预防小卒中/TIA患者卒中再发效果。

单用ASA（30-325mg/天）和ASA（30-325mg/天）加用双嘧达莫（200mg/天）,平均随访3.5年European/AustralasianStrokePreventioninReversibleIschemicTrialLancet2006；367：1665－73.

第58页/共107页双嘧达莫+ASAvsASA

－ESPRIT研究Lancet2006；367：1665－73.

双嘧达莫联合ASA组主要复合终点事件的发生率为13％，而单独使用ASA组为16％（HR0.80，95％CI：0.66-0.98），双嘧达莫联合ASA表现出比单用ASA更好的临床疗效。但联合治疗组比单用ASA有更多的病例退出试验（470vs184），主要是由于头痛。Dip＋ASA13%ASAalone16%HR(95%CI):0.80(0.66-0.98)Dip＋ASA10.2%ASAalone12.7%HR(95%CI):0.81(0.65-1.01)第59页/共107页Aggrenox(双嘧达莫+ASA)vsPLAVIXAggrenox多数指南作为一线用药，不能使用阿司匹林或氯吡格雷的患者可选择单独使用长效双嘧达莫(200mg,bid)PRoFESS

PreventionRegimenForEffectivelyAvoidingSecondStrokes)第60页/共107页几个特殊的临床问题安全性?—各系统不良反应,GI出血,脑出血极低危人群的治疗策略?除ASA,PLAVIX外,我们还有别的选择?抗血小板药物需要使用多长时间?识别高危患者,建立分层概念(A,P,P+A)第61页/共107页THELONGER,THEBETTER

－使用越久，生存优势越显著（25000）

CaliffRMetal.AmJCardiol.200215;89(6):653-661一直服用阿司匹林开始服用后来未坚持服用从未用过者051015200.20.40.60.801.0时间（年）20年生存率0.20.40.60.800510时间（年）10年生存率1.0第62页/共107页几个特殊的临床问题安全性?—各系统不良反应,GI出血,脑出血极低危人群的治疗策略?除ASA,PLAVIX外,我们还有别的选择?抗血小板药物需要使用多长时间?识别高危患者,建立分层概念(A,P,P+A)第63页/共107页年轻卒中患者是否需要长期预防用药?NEUROLGOY2005,65(4):60950岁以下年轻缺血性卒中患者如果无传统的危险因素,复发危险小传统的危险因素:糖尿病,高血压,高胆固醇,吸烟,心梗,心绞痛,间歇性跛行232例/6年卒中复发与危险因素直接相关:1-2.1%,2-6%,3-19%,4-26%,5-30%,6-67%无须长期接受二级预防治疗不必长期,但要接受短期预防用药(6m-1y)第64页/共107页我们可以参考的指南有哪些?第65页/共107页氯吡格雷防治缺血性卒中的循证医学1996

1997199819992000200120022003200420052006CAPRIEMATCHCHARISMAMeta分析HankeyCARESSCASTIAOnlyaspirinAspirin,othersifnotusingAP

Aspirin,Clopidogrel,AggrenoxClopidogrel?第66页/共107页氯吡格雷防治缺血性卒中的循证医学:10年1996

19971998199920002001

20022003200420052006第67页/共107页卒中二级预防中抗血小板药物的选择指南阿司匹林氯吡格雷抵克力得双密达莫+阿司匹林AHA卒中专家委员会（1999）++++美国胸科医师学会（2001）++-+EUSI(2000)++-+爱丁堡皇家医师学会（2000）+---伦敦皇家医师学会（2000）+--+南非神经科协会（2000）++-+苏格兰学院指南（1999）+---意大利指南（2000）+--+血栓兴趣组（2001）+---Neurology2002;59:977-982第68页/共107页氯吡格雷防治缺血性卒中的循证医学:10年1996

19971998199920002001200220032004

20052006第69页/共107页国际权威指南推荐：

波立维®为缺血性卒中二级预防首选用药之一

AntithromboticandThrombolyticTherapyforIschemicStroke:TheSeventhACCPConferenceonAntithromboticandThrombolyticTherapy.Chest2004;126:483-512HnaleyD,etal.JCerebrovascDis2004.13;196-207EuropeanStrokeInitiativeRecommendationsforStrokeManagement–Update2003CerebrovascDis2003;16:311–337第70页/共107页氯吡格雷防治缺血性卒中的循证医学:10年1996

1997199819992000200120022003

200420052006第71页/共107页缺血性脑血管病阿司匹林规范应用共识初稿，2005对于非心源性卒中和TIA（即动脉粥样硬化血栓性、腔隙和隐匿性）的病人，建议使用抗血小板药物，阿司匹林（75-150mg/d），或者可以使用阿司匹林和双密哒莫的复合制剂（aggrenox）,或氯吡格雷（75mg/d）对于有中高度出血并发症危险的病人，建议使用低剂量阿司匹林，50-100mg/d对阿司匹林过敏的病人，使用氯吡格雷非心源性卒中和TIA

二级预防中国专家共识第72页/共107页氯吡格雷防治缺血性卒中的循证医学:10年1996

1997199819992000200120022003

20042005

2006第73页/共107页美国卒中协会2006年1月25日刊登在STROKE杂志上

《缺血性卒中或TIA患者卒中预防的指南》进展要点

对非心源性的缺血性卒中或TIA:可以接受的首选治疗(ClassIIa,LevelA):1.阿司匹林(50-325mgqd)2.氯吡格雷(75mgqd)3.阿司匹林＋缓释双嘧达莫(25/200mgbid)（Stroke2006；37：577-617）2006AHA/ASA（美国卒中协会）GuidelineforPreventionofStroke第74页/共107页高危患者氯吡格雷单药优于单用阿司匹林(ClassIIb,LevelB).在氯吡格雷基础上加用阿司匹林会增加出血的风险，不常规推荐采用这一疗法(ClassIII,LevelA).对阿司匹林不能耐受的患者，推荐使用氯吡格雷(ClassIIa,LevelB)正在服用阿司匹林的缺血性卒中患者，没有证据表明增加阿司匹林的剂量能带来额外获益。美国卒中协会2006年1月25日刊登在STROKE杂志上

《缺血性卒中或TIA患者卒中预防的指南》进展要点

（Stroke2006；37：577-617）第75页/共107页氯吡格雷防治缺血性卒中的循证医学:10年1996

1997199819992000200120022003

20042005

20062007?第76页/共107页SPS-3(氯吡格雷与安慰剂用于接受阿司匹林治疗的腔隙性卒中患者的比较;n=2,500)FASTER(氯吡格雷与安慰剂用于TIA或小卒中<12小时的比较;n=7,500)ARCH(氯吡格雷+阿司匹林与华法林用于TIA和有主动脉斑块的卒中患者的比较;n=1,500)CASTIA(氯吡格雷用于急性卒中和TIA)ESPRIT(口服抗凝药与潘生丁400mg+阿司匹林与单用阿司匹林用于动脉粥样硬化性卒中或TIA(<6个月)患者的比较;n=4,500)PRoFESS(缓释潘生丁+阿司匹林与氯吡格雷用于卒中二级预防的比较;n=15,500)更多新的探索…….第77页/共107页卒中二级预防—我们做得好不好?第78页/共107页中国脑卒中预防复发的多中心研究

PreventionofRecurrencesofStrokeStudyinChina

PRESS-ChinaPRESS-China协作组于2006年7月1日-2006年8月30日全国22家医院连续病例门诊调查:缺血性脑血管病+TIA2384例入选第79页/共107页PRESS-CHINA初步结果第80页/共107页X2=77.815P值=.000阿司匹林第81页/共107页阿司匹林（剂量）≤50mg第82页/共107页X2=18.674P值＝.000氯吡格雷第83页/共107页X2=25.721P值＝.000阿司匹林+氯吡格雷第84页/共107页n＝721患者的抗血栓药物未用药原因第85页/共107页n＝2479患者的抗血栓药物未用药原因第86页/共107页PRESS-China:主要结论卒中二级预防现状依然严峻。从患者角度来看，卒中患者不使用抗血小板药物第一位原因是医生未建议给药，可以看出医生在二级预防中的主导作用。第87页/共107页怎样缩小指南与临床实践之间的差距?

医生教育患者教育教育加强医生和病人的教育和培训,提高指南的依从性第88页/共107页教育与健康(HK,RFCONTROL)Koetal,2003第89页/共107页