抗结核药1的学习材料

抗结核药1的学习材料第1页/共42页结核病

WHO：全球每年新发病人数约880万人年死亡人数200万左右我国：现有结核病人450万左右新发病人数约145万人年死亡人数13万左右（特别是HIV高发地区TB发病率高）第2页/共42页一、第一线抗结核病药第一节抗结核病药第二节抗麻风病药三、新一代抗结核病药二、第二线抗结核病药四、抗结核药应用原则分类及代表药第3页/共42页分类及代表药物第一线药第二线药卡那霉素异烟肼利福平乙胺丁醇链霉素吡嗪酰胺对氨基水杨酸乙硫异烟胺环丝氨酸氨硫脲病人易耐受疗效高毒性少与其它药配伍疗效差毒性大一线耐药时用利福定新一代疗效好、毒性相对小利福喷汀、司帕沙星稳定性差、现少用第4页/共42页一、第一线抗结核药第一节抗结核病药第5页/共42页异烟肼(雷米封)（isoniazid，INH）1952年，价廉。是抗结核病作用最强的首选药第6页/共42页【体内过程】Po/iv均易吸收：F≈90%血浆蛋白结合率低/穿透性强：细胞内外均有效分广：脑脊液/关节腔/胸腹水/淋巴结/干酪化病灶

对异烟肼的两种代谢比较如下图快代谢型慢代谢型我国人群分布(%)5026T1/21.13.1血中异烟肼浓度低高血中乙酰异烟肼高低

不良反应肝毒性周围神经炎第7页/共42页【抗菌特点】高度选择性：仅结杆（窄谱）繁殖期杀菌(高浓度)：静止期抑菌(低浓度)：单用易产生耐药性，与其他抗生素无交叉耐药性联合用药，增加疗效、减少耐药第8页/共42页【抗菌机制】抑制分枝菌酸（结核杆菌细胞壁所特有的成分）合成，抑制TB杆菌胞壁合成。抑制TB杆菌DNA合成。抑制分枝杆菌中敏感酶，引起TB杆菌代谢紊乱。第9页/共42页【临床应用】预防各型结核病的首选药(1)早期轻症肺结核或预防用药时可单用INH(2)规范化治疗时须与其他药联用。(3)重症如急粟粒性/结核性脑膜炎时

大剂量（600mg/d）分三次po，必要时iv。普通结核：300mg，晨起空腹顿服，Qd第10页/共42页1.神经系统(慢代谢型)

①周围Ｎ炎：手脚麻木、肌震、步蹒。

②CNS障碍：头痛/晕/兴奋/癫痫/精神病

原因：INH化学结构与VB6相似→使VB6排泄↑

→体内VB6↓。【不良反应】谷氨酸脱羧酶（VB6）↓GABA↓→中枢兴奋

防治：①补充VB6。②癫痫和精神病慎用。

第11页/共42页2.肝脏毒性（快代谢型）

乙酰异烟肼可损伤肝C，使转氨酶↑应定期查肝功，肝功不全者慎用。3.胃肠反应4.过敏反应【药物的相互作用】

1.药酶抑制剂

2.饮酒或与利福平合用：肝毒↑第12页/共42页利福平（rifampicin，RFP）1968年应用于临床橙红色高效低毒、po方便

第13页/共42页【体内过程】po易吸收，血浆蛋白结合率89%对氨基水杨酸(PAS)会影响其吸，故易空腹服穿透力强，分布广：细胞内外TB均有效肝代谢，胆汁排泄：原形及产物呈橘红色（粪尿痰泪汗）药酶诱导剂：第14页/共42页【抗菌作用】广谱，抗菌作用强大：

G+、G-菌、某些病毒和沙眼衣原体。抗结核杆菌：抗菌活性与INH相似（低浓抑，高浓杀菌）全效杀菌药：抗麻风杆菌：第15页/共42页【临床应用】1.各型结核病：与INH、EB合用2.麻风病：3.耐药性金葡菌感染：4.沙眼、结膜炎、病毒性角膜炎(滴眼)5.重症胆道感染：第16页/共42页【作用机制】作用靶位是DNA-依赖性RNA多聚酶的β亚基，阻碍mRNA的合成。选择性高：不影响真核细胞核的RNA多聚酶第17页/共42页第18页/共42页【不良反应】1.消化道反应：常见但轻微2.肝毒性：加大INH肝毒性禁用：严重肝病/老年人/孕妇（致畸）3.流感样症状：发烧、寒战、头痛、肌酸痛见于大量间歇疗法（1-2次/w），故此法少用。4.过敏反应：皮疹、药热第19页/共42页乙胺丁醇（ethambutol，ETB）目前已取代PAS成为一线药耐药性产生慢第20页/共42页【抗菌作用】

细胞内外均抑繁殖期结核杆菌(窄)【应用】各型结核病与RFP或INH合用无交叉耐药性（对SM、INH耐药者有效）【不良反应】最严重的毒性反应－球后视神经炎，表现为视觉模糊，视野缩小，色盲。以15mg/kg/d为宜，若25mg/kg/d，需定眼科检查第21页/共42页链霉素

(streptomycin，SM)

1944第一个抗结核药第22页/共42页穿透力弱：仅对胞外TB有效对纤维化、干酪化厚壁空洞骨结核疗效差结脑体内仅抑菌：疗效＜RFP和INH。易产生耐药性：只能联合用药耳毒性第23页/共42页吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA）

第24页/共42页【体过】po易吸收分布广：穿力强【抗菌作】酸性环境杀菌，在pH=7时无活性【应用】无交叉耐药性与RFP和INH合用（小剂量/短程/联用）【不反】长期大量用致肝毒性（>3g/d,15%者出现）抑制尿酸排泄，致痛风。杀灭巨噬细胞内残存的结核杆菌，而减少停药后复发第25页/共42页二、第二线抗结核药第26页/共42页对氨基水杨酸钠(para-aminosalicylatesodium，PAS)水溶液不稳定，应先用现配第27页/共42页【体内过程】

po吸收快，分布广，但不易入脑脊液及C内【抗菌作用】

仅抑菌，作用弱，单用价值不大缓慢产生耐药性（4个月才产生）【应用】

与链霉素、INH等合用，增强疗效，延缓抗药性产生（与RFP不宜同时使用）【不良反应】过敏/胃肠/肝肾毒第28页/共42页链霉素与PAS合用，降低耐药发生率药物耐药发生率%1月后2月后3月后4月后链霉素7285770链霉素+PAS0366第29页/共42页乙硫异烟胺（ethionamide）

单用易发生耐药性，不良反应多，仅用于一线耐药者，并与其他抗结药合用。环丝氨酸（cycloserine）阻碍细菌细胞壁合成抗G+、G-菌，抗结核菌弱于异烟肼和链霉素。优点是不易产生耐药性和交叉耐药性。不良反应有CNS毒性、胃肠道反应和发热。用于复治的耐药结核并与其他抗结药合用。第30页/共42页三、新一代抗结核药第31页/共42页利福定（rifandin）抗结核菌和麻风杆菌的作用强于RFP，二者有交叉耐药性。但易结晶失效、复发率高，现已少用。利福喷汀（rifapentine）抗菌强度是RFP的7倍，t1/2长，每周用药2次，有抗HIV作用。司帕沙星（sparfloxacin）第三代喹类代药广谱（对G+、G-、厌、支衣原体、分支杆菌有效）光敏反应为其严重不良反应。第32页/共42页四、抗结核药的用药原则1.早期用药

（1）渗出阶段，病灶血流丰富，药物易达病灶区（2）增生（纤化、干酪化、空洞形成），不易达病灶区2.联合用药（1）↑疗效 （2）延缓耐药性产生 （3）↓毒性（降低单药剂量）3.适量

不足：细菌耐药过量：毒性大4.全程规律用药过早停药→被抑制的细菌再繁殖→结核病复发第33页/共42页吡嗪酰胺是短程、联合用药的重要成分第34页/共42页第二节抗麻风病药第35页/共42页氨苯砜（dapsone，DDS）

治疗麻风的首选。单用易产生耐药性，与利福平合用。常见不良反应是溶血性贫血和发绀，其次是高铁血红蛋白血症，肝脏有一定的毒性。第36页/共42页学习重点环结INH、RFP、EB抗菌作用特点和不良反应。

第37页/共42页典型试题

例:成人早期轻症肺结核最佳治疗方案

INH5mg/kg·d(＜300mg)RFPpo600mg/d

Vit-B620mg/d

试述应用异烟肼的同时联合应用维生素B6的原因？第38页/共42页病例题

患者，女性，46岁，糖尿病合并肺浸润性肺结核，以甲苯磺丁脲控制血糖，以利福平、异烟肼、链霉素控制结核，在服用抗痨药2