抗癫痫药物的相互作用与合理用药

抗癫痫药物的相互作用与合理用药第1页/共30页

抗癫痫药物的相互作用

与合理用药第2页/共30页癫痫不同方案治疗的疗效

既往未治疗的病人470例尝试所有办法未达到无发作36%

首选单药治疗无发作率47%合并用药无发作率3%三选单药治疗无发作率1%

KwanP,BrodieMJ.NEnglJMed.2000;342:314-319.次选单药治疗无发作率13%第3页/共30页

癫痫治疗的一般规律

新诊断癫痫

47%

一线AEDs发作停止

13%

二线AEDs发作停止

难以控制40%

多药治疗外科干预第4页/共30页

联合用药的指征单药治疗无效的发作混合类型发作第5页/共30页

抗痫药联合应用原则不同作用机制药物相配伍(药效学）药物间的相互作用少或无（药动学）不良反应少或无重叠监测血药浓度

临床疗效及患者耐受性最好，费用最低第6页/共30页

理想的AEDs特征吸收快血浆蛋白结合率低半衰期长，呈线性动力学活性代谢产物少或无药物相互作用少或无不良反应少价格低廉第7页/共30页

抗痫药主要作用机制中枢抑制性递质—

GABA中枢兴奋性递质—

谷氨酸、天门冬氨酸、已酰胆碱离子通道——

电压依赖性（NaCaK）化学性（CaNaCl）第8页/共30页AEDs对钠通道的主要作用①减少最大钠离子内流的幅度②阻断电压依赖性失活向过度去极化的转移③延缓钠通道从失活状态的恢复

CBZPHTVPAOXCLTGTPMZNS第9页/共30页电压门控性钙离子通道与AEDs

分为BLNPQRT七种亚型,大脑有L、

P/Q、N、T四种亚型表达，前三种属于高电压激活通道，T型为低电压激活通道.阻滞L型通道的同时可以产生抗惊厥和诱发惊厥发作的作用，L型通道拮抗剂可诱发失神发作。CBZPHTPBTPM有拮抗L型通道的作用，但它们的抗癫痫作用难以预测。第10页/共30页电压门控性钙离子通道与AEDs

LEVTPM可阻滞N通道，

LTGGBP阻滞P/Q通道。

ZNSVPA

及TPM可抑制T型钙离子通道乙琥胺、丙戊酸钠和托吡酯具有抑制T型钙离子通道第11页/共30页氯离子通道、GABA与抗癫痫药物

CNS的氯离子通道属于配基门控性离子通道，主要受GABA与甘氨酸的调控.GABA通过A、B、C三种受体发挥中枢抑制作用

PBBZsTPM

与GABAA结合，引起氯离子通道的开放，使神经细胞膜超极化。PB主要延长通道的开放时间，BZs增加氯离子通道的开放频率，TPM增加通道开放频率的位点有不同。第12页/共30页氯离子通道、GABA与抗癫痫药物

脱羧酶

转氨酶↖㈠↓↓

VGB

↙㈠TGB

谷氨酸——GABA——

琥珀酸半醛——胶质细胞摄↑㈩GBP第13页/共30页

几种抗痫药的作用机制药物

作用机制PHTBNsPBESMVPALTGTMPVGBGBPFBMCBZ

电压依赖性钠通道＋＋＋＋＋

电压依赖性钙通道＋＋＋＋＋＋

GABA介导的氯通道＋＋＋

谷氨酸受体作用＋＋

GABA作用＋＋＋

第14页/共30页AEDs药动学的相互作用肝药物酶诱导——

肝药物酶抑制——

血浆蛋白替代——

药物吸收的交互作用——

第15页/共30页

AEDs与肝药物酶

CYP分为4个主要家族和若干个亚家族同工酶,每种AED可以同时作用于一种或多种同工酶，至少有8种CYP同工酶与AED代谢有关。

第16页/共30页与AEDs代谢有关的主要同工酶CBZ

CYP3A4CYP3A2CYP2A6

CYP2C19CYP2D6PHT90%CYP2C9其余

CYP2C19UGTPBCYP2C9CYP2C19VPA50%UGTCYP2C9CYP2C19TPM80%以原型排泄，其余CYP2C9CYP2C19

LTG70%UGT,10%原型TGPCYP3A4UGTFBMCYP2E1CYP3A4

CYP2C19

第17页/共30页AEDs对CYP的诱导对CYP广谱诱导——

CBZPBPHTPRI对CYP同工酶选择性诱导——

CYP3A4

FBMOXCTPM(＞200mg/d)

LTG(300mg/d)?第18页/共30页AEDs对CYP的抑制VPACYP2C19UGT(LTG代谢）

OXCCYP2C19（弱）FBMCYP2C19

TPMCYP2C19第19页/共30页无肝酶诱导或抑制作用AEDsGBPLEVVGBPregabalin第20页/共30页药物相互作用:对细胞色素P450的影响广谱诱导: 苯妥英 卡马西平

苯巴比妥

扑痫酮CYP3A4诱导: 奥卡西平

菲氨脂

托吡酯(>200mg/日)

拉莫三嗪?(300mg/日)酶诱导酶抑制丙戊酸(UGT,CYP2C9),奥卡西平(CYP2C19)与AED和非AED药物广泛作用部分相互作用第21页/共30页AEDs血浆蛋白的替代作用

药物血浆蛋白结合率（%）

PB40-50PHT90CBZ65-85VPA90-95TPM13LTG55OXC40TGP96

ESMGBPVGB均为0第22页/共30页AEDsCharacteristicAbsorption(bioavailability%)Proteinbinding(%)Halflife(h)RoutesofeliminationTargetserumconcentrationTraditionalAEDsPBSlow95-10048-5472-144hepatic10-40mg/LPHTSlow85-9090-939-43hepatic10-20mg/LPRMRapid90-10020-304-12hepatic8-12mg/LCBZSlow75-8070-8024-45hepatic4-12mg/LVPARapid10088-927-17hepatic50-100mh/LNewerAEDsTPMSlow809-1720-24renal-LTGRapid95-1005523-36glucuronidation-OXCRapid95-100408-10hepatic-LEVRapid95-100<107-8renal-GBPSlow6006-9renal-第23页/共30页新型AEDs对传统AEDs的影响DRUGGabapentinLamotrigine

LevetiracetamOxcarbazepine

TiagabineTopiramate

VigabatrinZonisamidePHT,phenytoin;CBZ,carbamazepine;VPA,sodiumvalproate;

PHB,phenobarbital;PMD,primidone

AdaptedfromFrenchandGidal.Epilepsia2000;41:suppl8PHTnonenone

nonemay

increasenonemay

increasenonenoneCBZnonenone

nonenone

nonenone

nonenone

VPAnone25%

decreasenonenone

nonenone

nonenone

PHBnonenone

noneslight

decreasenonenone

nonenonePMDnonenone

nonenone

noneNone

nonenone第24页/共30页传统AEDs对新型AEDs的影响DRUG

CarbamazepinePhenobarbitalPhenytoinPrimidoneValproateGBP,gabapentin;LTG,lamotrigine;TPM,topiramate;TGB,tiagabine;

LTC,Levetiracetam;ZNA,Zonisamide;OXC(MHD),oxcarbazepine(monohydroxyderivative);VGB,VigabatrinGBP

nonenonenonenonenoneLTG

decdecdecdec+TPM

decdecdecdecnoneTGB

decdecdecdecnoneLEV

nonenonenonenonenoneZON

decdecdecdecnoneOXC

(MHD)decnonedecDec

(slig