抗生素制药工程专业

抗生素制药工程专业第1页/共58页2β-内酰胺类四环素类氨基糖甙类大环内酯类其它类第2页/共58页3β-LactamAntibiotics

Section1第3页/共58页4Cephalosporins

头孢菌素类Penicillins

青霉素类Classicalβ-LactamAntibiotics第4页/共58页5分子内均含有四元的β-内酰胺环，青霉素类母核由β-内酰胺环与氢化噻唑环并合而成，而头孢菌素类母核则由β-内酰胺环和氢化噻嗪环并合而成；分子中均含有羧基，可与碱金属离子如钾、钠形成水溶性盐或与普鲁卡因等有机碱形成有机盐，使稳定性有所提高；在β-内酰胺环羰基的α-碳都有一个酰胺侧链；青霉素类在6位，而头孢菌素类在7位；两个稠合环不共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠；分子中均含有多个不对称碳原子，如青霉素的2、5、6位和头孢菌素的6、7位，因而均具有旋光性。抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺侧链中的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。第5页/共58页6Oxacephems

头霉素类

MonobactamCarbapenem

碳青霉烯类单环β-内酰胺类

Nonclassical

β-LactamAntibiotics第6页/共58页7一、青霉素类

Penicillins

第7页/共58页8Benzylpenicillin青霉素G

临床上常用其钠盐或钾盐（粉针剂）;

治疗G+菌感染的首选药物。缺点：不能口服、易产生耐药性、抗菌谱窄、易过敏、化学性质不稳定等。1、NaturalPenicillins

第8页/共58页9Phenoxymethyl

-penicillin

青霉素V

其抗菌谱和抗菌活性和青霉素G相似。具有耐酸性，不易被胃酸破坏，因此可做成口服片剂。第9页/共58页10在强酸条件下或氯化高汞的作用下，β-内酰胺环发生裂解，生成青霉酸，青霉酸与水生成青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻唑酸，再分解为D-青霉胺和青霉醛。第10页/共58页11在弱酸(pH=4)的室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸可进一步分解生成青霉胺和青霉醛。第11页/共58页12在碱性条件下，碱性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸，青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。第12页/共58页13在β-内酰胺酶的作用下，酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸。第13页/共58页142、Semi-syntheticAntibiotics耐酸的半合成青霉素耐酶的半合成青霉素广谱的半合成青霉素第14页/共58页15

为寻找耐酸青霉素提供了基本思想，即在6位酰胺基的α位引入O、N、X等电负性原子，从而合成了一系列耐酸的青霉素。Designprincipleofacid-resistantPenicillins天然的青霉素V可以口服，不易被胃酸破坏。原因是其6位酰胺侧链上连有吸电子基，可阻碍电子转移，避免分子内重排，增加了对酸的稳定性。青霉素V第15页/共58页16Designprincipleofenzyme-resistantPenicillins青霉素产生耐药性的原因之一是细菌产生的β-内酰胺酶使青霉素发生分解而失效。通过改变6位侧链，引入立体障碍大的基团，可以阻止青霉素和β-内酰胺酶的活性中心作用，同时可以限制侧链和酰胺C=O之间的单键旋转，迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性，从而保护了分子中的β-内酰胺环。第16页/共58页17甲氧西林Meticillin侧链的空间位阻大，具有一定的耐酶性质，但很快细菌对甲氧西林也产生了耐药性。第17页/共58页18Designprincipleofbroad-spectrumPenicillins青霉素N

对G+菌的作用低于青霉素G，但却对G-菌却显示较强的抑制作用。分析原因是由于其侧链为亲水性。受之启发，合成一系列含有NH2，COOH，SO3H的侧链的半合成青霉素。第18页/共58页19Ampicillin氨苄西林氨苄西林为第一个广谱青霉素，对G+菌、G-菌都有较强抑制作用。虽然氨苄西林在酸性条件下稳定，但生物利用度低，所以做成氨苄西林钠注射剂在临床上使用。为了改善口服吸收，提高生物利用度，运用前药设计方法，将其羧基酯化，得匹氨西林。

匹氨西林Pivampicillin第19页/共58页20Amoxicillin

阿莫西林对酸稳定，口服吸收好。其的抗菌谱和氨苄西林相同，临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。第20页/共58页21在氨苄西林的氨基上引入杂环取代的酰胺基时，由于能迅速穿透多种G-菌的细胞膜，作用强而迅速，抗菌谱更广，对绿脓杆菌的作用增强。Piperacillin

哌拉西林第21页/共58页224、Semi-syntheticmethodsforPenicillins6-APA是半合成青霉素的主要中间体。以PenicillinG为原料，在偏碱性条件下经青霉素酰化酶进行酶解而得。6-氨基青霉烷酸6-APA第22页/共58页23

酰氯法：将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在低温、中性或近中性条件下进行。该方法最常用。酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应。

DCC法：直接将侧链酸和6-APA进行缩合，常以N，N’-二环己碳亚胺(DCC)作为缩合剂。该法具有收率高和步骤短的特点。但成本高。固相酶法：将具有催化活性的酶固定在一定的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合，此法工艺简单，收率高。缩合方法

第23页/共58页24二、头孢菌素类Cephalosporins第24页/共58页251、NaturalCephalosporins

头孢菌素C

抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性远低于其半合成头孢菌素，所以在临床上几乎没有应用。CephalosporinC第25页/共58页262、Semi-syntheticCephalosporins第26页/共58页27对G+作用强，对G-的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。FirstgenerationofSemi-synthetic

Cephalosporins头孢氨苄Cefalexin口服吸收好，对G＋菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗。第27页/共58页28

在化学结构上与第一代头孢菌素没有明显的区别，对G+的抗菌效能与第一代相近或较低，而对G-的作用较第一代强。对多数β-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广。

SecondgenerationofSemi-syntheticCephalosporins

头孢呋辛Cefuroxime对革兰氏阴性菌的活性较强，对β-内酰胺酶稳定，需注射给药。第28页/共58页29第三代头孢菌素的侧链结构具有明显的特征，以2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基居多。由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体对多数β-内酰胺酶高度稳定性。第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。ThirdgenerationofSemi-syntheticCephalosporins第29页/共58页30头孢噻肟

Cefotaxime顺式的甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定性，2-氨基噻唑基团可以增加药物与青霉素结合蛋白亲和力，因此具有广谱、高效特点。第30页/共58页31

头孢曲松Ceftriaxone

头孢他啶Ceftazidime头孢克肟Cefixime头孢曲松的抗菌谱和Cefotaxime相似，需注射给药。头孢他啶对G-菌的作用突出，对绿脓杆菌的作用比其它抗生素强。头孢克肟对β-内酰胺酶特别稳定，可口服。第31页/共58页323、SARofCephalosporins

7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对β-内酰胺酶稳定性。7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性。环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。第32页/共58页334、Semi-syntheticmethodsforCephalosporins7-氨基头孢烷酸（7-ACA）和7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）是半合成头孢菌素的关键原料。

7-ACA7-ADCA得到7-ACA和7-ADCA后，采用半合成青霉素类似的合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，进行半合成头孢菌素的制备和生产。第33页/共58页34三、非经典的β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂Nonclassicalβ-LactamAntibioticsandβ-LactamaseInhibitors第34页/共58页351、碳青霉烯类（Carbapenems）

沙纳霉素(硫霉素）Thienamycin抗菌谱较广，抗菌作用强，对β-内酰胺酶也有较强的抑制作用。缺点：化学结构不稳定，且在体内易受肾脱氢肽酶的降解。结构不稳定第35页/共58页36亚胺培南Imipenem为沙纳霉素的氨基上亚胺甲基取代的衍生物，化学稳定性增加，对大多数β-内酰胺酶高度稳定。抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，尤其对脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。第36页/共58页372、氧青霉素类

克拉维酸

ClavulanicAcid

第一个用于临床的β--内酰胺酶抑制剂。单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗效。临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为奥格门汀，可使阿莫西林增效130倍，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。第37页/共58页383、青霉烷砜类

舒巴坦

Sulbactam为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，抑酶活性比克拉维酸稍差。与氨苄西林合用时，能显著提高抗菌活性。但不太稳定，极易破坏失效。第38页/共58页394、单环β-内酰胺类

氨曲南Aztreonam

对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小；对各种β-内酰胺酶稳定；耐受性好，副作用发生机会少。未发生过敏性反应，而且与青霉素类和头孢菌素类不发生交叉性过敏反应。第39页/共58页40TetracyclineAntibioticsSection2第40页/共58页41

天然TetracyclineAntibiotics具有易产生耐药性，化学结构在酸、碱条件下不稳定等缺点。

1、NaturalTetracyclineAntibiotics第41页/共58页422、Semi-SyntheticTetracyclineAntibiotics盐酸多西环素DoxycyclineHydrochloride又称为盐酸脱氧土霉素、盐酸强力霉素。多西环素与土霉素的差别仅在6位除去羟基。其稳定性、抗菌活性与药代动力学性质方面都比天然物有明显改善。第42页/共58页43Aminoglycoside

AntibioticsSection3第43页/共58页44AminoglycosideAntibiotics的共性

都呈碱性。通常都形成结晶性的硫酸盐或盐酸盐而用于临床。多为极性化合物。口服给药时在胃肠道很难被吸收。很稳定。绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出。

毒性大。除肾毒性外，对第八对脑神经有毒性而引起失聪。抗菌谱广。对需氧革兰阴性菌（包括铜绿假单胞杆菌）有强烈的抗菌作用，对革兰阳性菌也有抗菌作用，部分氨基糖苷类抗生素对耐酸性结核分枝杆菌也有抑制作用。抗菌机制为抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。耐药机制为通过产生灭活酶改变氨基糖苷类结构，使其失去抗菌活性，或通过改变细菌膜通透性而发生非特异性耐药。第44页/共58页45

链霉素Streptomycin

链霉糖

第一个发现的氨基糖苷类抗生素。对结核杆菌的抗菌作用很强，临床上用于治疗各种结核病。缺点是易产生耐药性，对第八对脑神经有损害，另外对肾脏也有毒性。第45页/共58页46卡那霉素是由A、B、C组分组成的混合物，卡那霉素A是主要成分，临床上用其硫酸盐。卡那霉素为广谱抗生素，对革兰氏阴性杆菌、阳性菌和结核杆菌都有效。临床上用于败血病、心内膜炎、呼吸道感染、肠炎、菌痢和尿路感染等。卡那霉素易产生耐药性。

卡那霉素Kanamycin第46页/共58页47

一些耐药菌会产生氨基糖苷钝化酶，使氨基糖苷类抗生素灭活。包括氨基糖苷磷酸转移酶(APH)

、氨基糖苷乙酰转移酶(AAC)

、氨基糖苷腺苷转移酶(ANT)

。这些酶的作用均使卡那霉素失去活性。第47页/共58页48阿米卡星Amikacin为卡那霉素A的衍生物，引入了L(-)型4-氨基-2-羟基丁酰基。该基团的立体位阻大，降低了对钝化酶的结构适应性，对上述细菌所产生的各种转移酶都稳定。不仅对卡那霉素敏感菌有效，对卡那霉素有耐药的绿脓杆菌、大肠杆菌和金葡菌均有显著作用。第48页/共58页49

Macrolide

AntibioticsSection4第49页/共58页50

其结构特征为分子中含有一个14元或16元环的内酯结构，通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性的苷。化学性质不稳定，在酸性条件下易发生苷键的水解，遇碱内酯环则易破裂。抗菌谱和抗菌活性相似，对革兰氏阳性菌和某些阴性菌、支原体等有较强的作用，特别是对β-内酰胺抗生素无效的支原体、衣原体、弯曲菌等感染有特效。毒性较低，无严重不良反应。作用机理为抑制细菌的蛋白质合成。细菌对该类药物产生耐药的主要原因是50S核糖体RNA的一个腺嘌呤残基转录后的甲基化。与临床常用的其它抗生素之间无交叉耐药性，但由于该类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交叉耐药关系较为密切。MacrolideAntibiotics的共性第50页/共58页51克拉定糖

红霉素Erythromycin红霉素对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数肠道革兰氏阴性杆菌则无活性。红霉素为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选