抗体药物的研究和应用

抗体药物的研究和应用第1页/共44页LLHH(轻链)(重链)抗原抗原第2页/共44页治疗用抗体发展的三个阶段单克隆抗体基因工程抗体多克隆抗血清第3页/共44页已在欧美得到批准上市的治疗用抗体第4页/共44页NH2COOHCD20BNTMRBCPPreBProBµ+µ+δ+actBBblastPCRituxan(美罗华）第5页/共44页美罗华治疗非何杰金氏B淋巴瘤的

临床试验第6页/共44页EGFRHER4HER3HER2HER2HER2HRGNRG-2NRG-3BTCEPRHB-EGFEGFTGFAR人表皮生长因子家族成员及其配体第7页/共44页Herceptin+化疗治疗乳腺癌的疗效

单独化疗Herceptin+化疗

有效率

32%50%

中位有效期

6.1月9.1月

1年死亡率

33%22%

中位生存时间

20.3月25.1月第8页/共44页抗血小板凝集的原理图第9页/共44页ReoPro的疗效ReoPro治疗组对照组术后1月综合6%14.6%

风险率术后6月综合7.4%15.9%

风险率第10页/共44页可用抗体治疗的疾病移植排斥肿瘤自身免疫病心血管疾病感染性疾病过敏性疾病第11页/共44页银屑病：

IL-8，CD11a，ICAM-3，CD80，CD2，CD3RA：

Complement（C5），TNF-α，CD4Crohn，s病：

TNF-α溃疡性结肠炎：

α4β7SLE：C5，CD40L多发性硬化症：VLA－4，CD40L治疗性抗体的靶分子第12页/共44页自身免疫性血液系统疾病：CD64（FcγR）哮喘：

IL－5，IL－4，IgE，CD23GVHD：

CD147，CD2，同种移植物排斥：

CD3，CD25，β2integrinCD4，CD147，CD40L，CD18中风：

β2integrin青光眼手术：TGF-β2第13页/共44页肿瘤

卵巢癌：CA125

结肠癌：17－1A

肺癌：GD3表位

头颈部癌：EGFR

乳腺癌：HER2/neu

肉瘤：αVβ3integrin

CLL：

CD52

AML：

CD33

NHL：CD20，CD22，HLA，HLADR

第14页/共44页阻断和中和作用诱导细胞凋亡诱导抗独特型网络补体介导的细胞毒依赖抗体的细胞毒影响信号传导免疫调节利用抗体的靶向性抗体药物作用原理第15页/共44页理想的抗体药物的性质高特异性和高亲和力（Kd=108~1010L/M）对人没有免疫原性，不诱导HAMA反应游离抗体不激活补体一旦结合到靶抗原上，能诱导效应功能细胞系稳定，适合在无血清培养基中进行大规模培养抗体符合生物制品标准第16页/共44页SDA批准进入临床的体内诊断用抗体

131I-抗人肝癌单克隆抗体(HAb18、Hepama-1）

99mTc-抗人小细胞肺癌单克隆抗体（2F7）第17页/共44页SDA批准进入临床的治疗用单抗抗T细胞免疫毒素抗C-ALL免疫毒素131I-抗肝癌单克隆抗体抗人CD25单克隆抗体抗乙脑单克隆抗体抗流行性出血热抗体抗人CD3单克隆抗体抗人IL-8单克隆抗体第18页/共44页我国体内诊断和治疗用抗体的研制第19页/共44页

问题异源蛋白导致产生抗抗体，影响靶向性和效果靶部位摄取的量太低效应功能弱在体内被清除速度快

对策抗体人源化改变抗体大小连接毒素、放射性同位素、药物抗体人源化抗体治疗存在的问题及对策第20页/共44页抗体药物改造的方向抗体人源化和人源抗体制备改变抗体分子大小增强抗体亲和力增强抗体效应功能第21页/共44页鼠抗体人源化或人源抗体的制备途径鼠单抗恒定区的人源化：人－鼠嵌合抗体鼠单抗可变区的人源化：重构抗体或改型抗体表面氨基酸残基的“人源化”抗体库技术表位印模选择（epitopeimprintedselection)转基因动物第22页/共44页鼠抗体可变区人抗体恒定区人－鼠嵌合抗体人抗体可变区重构抗体第23页/共44页第24页/共44页第25页/共44页LLHHVLVHFdFvFabFab’FcF（ab’）2抗体分子的基本结构和各种分子片段第26页/共44页MinibodyAgAgAgscFvDiabody第27页/共44页抗体及其片段分子的特性第28页/共44页抗CEA抗体和抗体片段在肿瘤和

血液中的比值0102030405060700102030405060小时比值scFvminibodydiabody完整抗体第29页/共44页提高抗体效应功能抗体融合蛋白双特异性抗体偶连细胞毒物质细胞内抗体第30页/共44页偶连细胞毒物质

连接放射性同位素(131I、99mTc）连接植物或细菌毒素（ricin、PE40）连接细胞毒性药物（C1027、柔红霉素）第31页/共44页免疫毒素CCVCVCCCSPDPSPDPRicinARicinA（α-FcγRI-RicinA）第32页/共44页第33页/共44页

双特异性抗体的特点将免疫细胞锚着于肿瘤部位，提高肿瘤部位的效靶比。不受MHC的限制，直接激活免疫细胞的杀瘤机制。第34页/共44页正在进行临床试验的双特异性抗体BsAb特异性临床阶段病种BIS-1CD3xEGF-RphaseIrenalOC/TRCD3xfolateRphaseIIovarianSHR-1CD3xCD19phaseIB-CHRS-3/A9CD16xCD30phaseI-IIHD2B1CD16xHer-2/neuphaseItumorMDX-H210CD64xHer-2/neuphaseI-IItumorMDX-447CD64xEGF-RphaseI-IItumor

第35页/共44页双特异性抗体抗人肝癌单抗/抗人CD3单抗抗Her2/neu单抗/抗人CD16单抗抗人CD20单抗/抗人CD3单抗第36页/共44页CH1CH2CH3IL-2scFvIL-2

免疫细胞因子(Immunocytokine)第37页/共44页抗体融合蛋白

抗人Her2/neu单抗-IL-2CTLA-4-Ig

抗纤维蛋白-ProUK抗活化血小板-UK第38页/共44页细胞内抗体：在细胞内合成并作用于细胞内组分的抗体细胞核EGFREGFREGFR第39页/共44页细胞内抗体的作用机理阻断靶蛋白的活性部位阻断