肿瘤患者手术后静脉血栓栓塞(VTE)防治

EpidemiologyPEisamajorcauseofdeathintheUnitedStates,withasmanyas650,000cases/yr50,000to200,000fatalitiesannually.•>400,000diagnosesofPEaremissedintheUnitedStatesannually.In25%ofPE,theinitialmanifestationisdeath•MostdeathsfromPEareduetofailuretodiagnoseratherthanfailuretotreatadequately.ByPeterA.DeLong,

Dartmouth-HitchcockMedicalCenter第一页，共51页。肿瘤患者静脉血栓栓塞症（VTE）的发生率VTE为癌症患者的主要并发症，发生率为4%-20%，是导致死亡的主要原因之一VTE包括深静脉血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE）基于人群的研究发现，癌症患者血栓形成的风险增加4.1倍，接受化疗者增加6.5倍癌症患者VTE发生率（4%-20%）远低于尸解的发现，后者发生率为50%第二页，共51页。肿瘤伴VTE患者预后差NewEnglandJournalofMedicine,Vol343,No25(Decmber21),2000:pp1846-1850第三页，共51页。肿瘤伴VTE患者死亡率高VTE是肿瘤患者预后差的独立指标VTE较非VTE肿瘤患者死亡率高2-3倍第四页，共51页。肿瘤患者血栓的发病机制血流：由于肿瘤并发症而卧床制动，肿瘤压迫淋巴血管等致血流缓慢血管：手术、化疗、静脉置管等损伤凝血激活：肿瘤细胞直接或间接产生促凝血因子激活凝血系统第五页，共51页。肿瘤患者VTE危险因素患者相关因素肿瘤相关因素治疗相关因素第六页，共51页。患者相关危险因素高龄并存疾病（房颤、冠脉内支架植入、肥胖、感染、肺部疾病、肾脏疾病、动脉血栓栓塞）既往VTE病史遗传致栓基因突变血小板增高第七页，共51页。肿瘤相关危险因素原发肿瘤类型（乳腺、消化道、脑、肺、生殖系、肾脏、血液）肿瘤的分期第八页，共51页。治疗相关危险因素近期接受大手术接受化疗接受激素治疗接受靶向治疗接受促红细胞刺激因子治疗留置中心静脉置管卧床第九页，共51页。Incidenceofthrombosis

withtargetedanticanceragentsStudyToumorNo.ofPtsThrombosis(%)KuenenetalSolidtumor:GP+SU54161942ZangarietalMyeloma:CT+thalidomide8735CT13413KabbinavaretalColorectalcancer:FU+L362.9FU+L+Bev（5mg/kg)3514.2FU+L+Bev（10mg/kg)336.2HurwitzetalColorectalcancer:FU+L41116.2FU+L+Bev40219.4

第十页，共51页。CentralveinCatheterThrombosis

StudyToumorNo.ofPtsThrombosis(%)PBernetalWarfarin,1mg4010<0.001Control4237MonrealetalDalteparin,2500U1660.002Control1362ReicharaltetalDalteparin,5000U2942.7NSPlacebo1453.4CoubanetalWarfarin,1mg1304.6NSPlacebo1254VersoetalEnoxaparin15514NSPalcebo15518第十一页，共51页。Effectofheparinoncentralvenouscatheter-relatedthromboticcomplications第十二页，共51页。Diagnosis

SymptomsandSignsSymptomsDyspneaChestpain(pleuritic)CoughApprehensionHemoptysisSyncopePalpitationsWheezingLegpainLegswellingSignsFeverhypoxemiaTachycardiaTachypneaAccentuatedS2DiaphoresisSignsofDVTCardiacmurmurJugularvenousdistentionCyanosisHypotensionPresentationisoften“atypical”Signsandsymptomsarefrequentlyvagueandnonspecificandrarely“classic”

JamilA.Alarafi第十三页，共51页。肺栓塞诊断前瞻性研究

（PIOPED11100例）

肺栓塞非肺栓塞呼吸困难79％81％胸痛58％55％咳嗽44％48％咯血16％8％晕厥9％7％

CharlesA.Hales哈佛医学院第十四页，共51页。CT肺动脉造影（CTPA）

“PE诊断手段的革命”，特异性>95%，明显高于核素肺扫描，与肺动脉造影相似，很大程度减少了核素肺扫描和肺动脉造影的应用，适用于急慢性PE诊断，目前已公认为可疑非大面积急性PE的首选检查（应在就诊的24h内完成）第十五页，共51页。CTAP优点：形态学检查，可显示PE直接征象如栓塞的部位，血栓的大小、形状，有无钙化及血管壁的关系，肺动脉充盈缺损、梗阻程度；有助于区别急性（充填缺损）和慢性血栓栓塞（附壁缺损），还可显示PE引起的心、肺间接征象，如肺血管分布不均匀、肺血流分布不均匀，肺梗死、肺不张或肺实变，右心室增大，胸腔或心包积液。诊断一致性好不管是经验不足的阅片者，还是患者合并其他心肺疾病，CTPA诊断PE的一致性>85%（亚段），优于核素肺扫描和肺动脉造影检查第十六页，共51页。有助于诊断和鉴别诊断CTPA除可显示肺动脉外，还可提供肺实质、纵隔、胸廊等情况，有助于肺血管病的鉴别、胸肺疾病的诊断有助于评估PE严重程度右室与左室短轴最大横径比值、VSB与PE临床严重程度明相关多排螺旋CT三维重建提高诊断准确性亚段动脉栓塞敏感性增高(>95%)安全性好除对碘过敏者外，几乎所有患者均能耐受CTPA，特别是有肺动脉主动高压的重症患者、老年和儿童患者操作快捷仅需5-10min，可急诊检查第十七页，共51页。PE的CTPA表现：

充盈缺损第十八页，共51页。CTPA–NewGoldStandardDatasuggestsCTisasaccurateasinvasiveangiography(goldstandard)Negativepredictivevalueof99%

Quirozetal,JAMA2005第十九页，共51页。2001肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)第二十页，共51页。2007ASCO:癌症患者VTE防治指南第二十一页，共51页。住院的癌症患者是否应接受抗凝治疗预防VTE

在没有出血或其他禁忌证情况下，所有住院癌症患者均应考虑应用抗凝药物以预防静脉血栓形成。不建议癌症患者在院外常规应用抗凝药物，除非患者应用反应停或来那度胺。因恶性肿瘤接受大手术的患者考虑给药以预防静脉血栓形成。

对于有明确静脉血栓的癌症患者倾向于使用LMWH进行初始治疗和后续治疗。关于抗凝药物对癌症患者生存率的影响需要开展进一步的研究。

第二十二页，共51页。接受外科手术的癌症患者是否应在围手术期给予抗凝治疗预防VTE所有接受恶性肿瘤相关手术的患者都应给予预防血栓栓塞的治疗接受腹腔镜手术、腹腔镜检查或开胸时间超过30分钟的患者都应接受低剂量普通肝素或LMWH治疗，除非患者有活动性出血或出血高风险抗凝治疗应在术前给予，或者术后尽早实施第二十三页，共51页。接受外科手术的癌症患者是否应在围手术期给予抗凝治疗预防VTE非药物治疗可作为药物治疗的辅助手段，但只有患者因活动性出血有抗凝禁忌证时才能单用非药物手段预防VTE联合应用非药物方法与药物治疗可更有效地预防VTE，尤其是针对高危患者术后抗凝药物的应用至少持续7~10天。术后有残留病灶、肥胖或既往有VTE史的高危患者接受腹部或盆腔大手术，抗凝治疗应延长至4周第二十四页，共51页。发生VTE患者如何预防VTE复发（1）已发生VTE的癌症患者应使用LMWH5-10天作为起始治疗。至于长期的抗凝治疗，LMWH应使用至少6个月。如果不能应用LMWH,可应用VitK拮抗剂长期治疗，使INR达2－3。6个月后对于有转移或接受化疗的活动期癌症患者应给予抗凝治疗。但这是基于专家的共识，尚缺乏临床试验的证据。腔静脉滤网的置入仅适用于有抗凝禁忌证或尽管经过长期LMWH治疗仍反复发生VTE的患者。第二十五页，共51页。发生VTE患者如何预防VTE复发（2）对于中枢神经系统肿瘤的患者，抗凝治疗仅应用于VTE的患者。并且应密切监测以减少出血并发症。抗凝的禁忌证为：活动性颅内出血，近期的外科手术，有出血倾向（血小板计数<50,000/ul）或有凝血疾病者。对于老年患者，仅在发生VTE后给予抗凝治疗，并且应密切监测及调整剂量以避免抗凝过度及进一步增加出血的风险。第二十六页，共51页。外科术后VTE的预防药物治疗和非药物治疗药物治疗:普通肝素、LMWH、fondaparinux(直接Ⅹa因子抑制剂)及华法林第二十七页，共51页。肿瘤术后患者应用肝素与对照组相比，DVT发生率从22%降至9%一项荟萃了10项研究共包括919例癌症患者的研究中，对照组DVT的发生率为30.6%，低剂量肝素组可降至13.6%。低剂量普通肝素同样可以有效预防PE在国际多中心研究中，955例癌症亚组患者随机分入低剂量肝素或对照组，对照组PE的发生率为0.8%，而肝素组可降至0.1%第二十八页，共51页。2008ESC急性肺栓塞诊断治疗指南强调临床应当重视DVT和PE的疾病谱建议在临床评估确定PE可能性的基础上，进一步确定检查方案检查的方法包括：血清学标志D-二聚体、超声、CT或肺通气/灌注扫描等推荐用病死率危险评估（以PE死亡风险表示）决定临床诊断原则，分为低、中、高三个等级Geneva和Wells两项评分系统可以很好地预测PE或是DVT发生的可能第二十九页，共51页。根据PE死亡的风险进行分层高危患者（死亡率＞15%）:有休克临床表现或是低血压伴或不伴超声心动图检测发现的右心室功能异常，或是有肌钙蛋白升高的患者中危组（死亡率3%～15%）:超声示右心室功能障碍伴或不伴肌钙蛋白升高的患者低危组（死亡率＜1%）:无休克或低血压表现，也无超声右心室功能障碍及肌钙蛋白升高的患者第三十页，共51页。2008ESC急性肺栓塞诊断治疗指南强调抗凝治疗在PE管理中至关重要。初始抗凝治疗能有效预防死亡事件的发生推荐可用于PE治疗的药物：UFH、LMWH与磺达肝癸钠磺达肝癸钠:皮下用药，根据体重调整剂量，无需监测，并且磺达肝癸钠半衰期长达15~20h，每日一次，皮下用药，优于LMWH第三十一页，共51页。手术围术期肺栓塞10例一般情况男6例，女4例平均年龄：65.3岁（50-79岁）原发病：恶性肿瘤8例，良性占位2例近期放化疗史：1例10例患者均接受手术治疗，术后CTPA明确肺动脉栓塞第三十二页，共51页。首发症状胸闷4例气促4例头晕2例呼吸困难2例胸痛1例心悸1例大汗1例伴随双下肢疼痛3例第三十三页，共51页。体征SO2↓（﹤90%）7例心率↑（﹥100次/分）3例BP↓（﹤90/60mmHg）2例肺部阳性体征不明显第三十四页，共51页。辅助检查ECG大致正常4例ST-T改变5例窦速4例异常Q波（除外心梗）2例房早1例电轴右偏1例超声心动图：均未见特异性改变双下肢血管超声：静脉血栓形成4例第三十五页，共51页。辅助检查凝血检查FIB↑9例（正常值200-400mg/dl）D-Dimer↑7例(正常值0-500ug/L)第三十六页，共51页。治疗溶栓1例100万单位尿激酶（2小时）10例均接受低分子肝素抗凝治疗剂量约0.1ml/10Kg,q12h6例约0.05ml/10Kg,q12h4例均重叠并后续华法令治疗疗效肺栓塞症状均明显改善第三十七页，共51页。并发症伤口出血1例皮肤瘀斑1例第三十八页，共51页。典型病例LSF50/F,右乳癌，67Kg，既往体健2008-10-31全麻下行单纯乳房切除术2009-11-3大便后突发喘憋、头晕，SO2↓83%，HR110次/分，BP114/84mmHg血气PH7.44，PCO239mmHg，PO246mmHgD-Dimer644ug/LECG窦速、T波改变超声心动图及双下肢血管超声（-）CTPA双肺广泛肺动脉栓塞，肺叶、肺段分支受累转入ICU第三十九页，共51页。诊断肺栓塞治疗抗凝：低分子肝素0.6ml，q12h对症支持治疗2008-11-418:5