心外科围手术期抗凝与凝血

心外科围手术期抗凝与凝血第1页，共53页，2023年，2月20日，星期四 Bleeding Thrombosis

BalanceAnti-coagulationCoagulation第2页，共53页，2023年，2月20日，星期四凝血因子：血浆和组织中直接参与血凝的物质。组织因子稳定因子血浆凝血活酶成分血浆凝血活酶前质第3页，共53页，2023年，2月20日，星期四凝血酶原凝血酶稳定的纤维蛋白ⅩⅢCa2+

Ⅻ

Ⅻa胶原HKKPK纤维蛋白原纤维蛋白单体凝血酶原激活物接触激活酶性激活ⅩⅩaⅤaPL+Ca2+

ⅪⅪaⅨaⅧaPL+Ca2+

ⅨⅩⅦTF

ⅦaCa2+

ⅫaⅩaⅨCa2+传统通路选择通路内源性凝血系统外源性凝血系统

凝血示意图第4页，共53页，2023年，2月20日，星期四生理性抗凝物质主要是抗凝血酶Ⅲ

抗凝血酶Ⅲ是肝脏合成的丝氨酸蛋白酶抑制物。因子Ⅱa、Ⅶ、Ⅸa、Ⅹa、Ⅻa的活性中心均含有丝氨酸残基。抗凝血酶Ⅲ分子上的精氨酸残基与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合封闭活性中心使之失活。

第5页，共53页，2023年，2月20日，星期四第6页，共53页，2023年，2月20日，星期四常用抗凝血药物肝素低分子肝素华法林第7页，共53页，2023年，2月20日，星期四

肝素Heparin

增强抗凝血酶III的作用不通过胎盘，可用于孕妇第8页，共53页，2023年，2月20日，星期四肝素特发性血小板减少症（HIT）

肝素在某些病人可以诱发特发性血小板减少症，可能是由于产生抗血小板抗体的原因。

由于免疫引起血小板聚集、沉淀、并伴有血栓栓塞现象，引起血小板数量下降,这些血栓由血小板和纤维蛋白组成,称为“白血栓（whiteclots）”。

一般在停用肝素后数天恢复,重新给予时可再发生。第9页，共53页，2023年，2月20日，星期四肝素反跳（heparinrebound）鱼精蛋白的半衰期较肝素短,肝素-鱼精蛋白复合物可以分离。储留在组织或内皮细胞中的肝素也可以重新释放入血。导致血液内重新出现肝素。可使用小剂量鱼精蛋白拮抗。

第10页，共53页，2023年，2月20日，星期四

低分子肝素（LMWH)

（Lowmolecularweighthaparins)对血小板功能影响小，不引起血小板数目减少不必检测APTT，可门诊使用第11页，共53页，2023年，2月20日，星期四

维生素K拮抗剂-华法林华法林属香豆素类口服抗凝血药,抑制维生素K在肝脏内合成凝血因子Ⅱ、Ⅳ、Ⅶ、Ⅹ由于需体内已合成的凝血酶原和凝血因子相对耗竭后才能发挥抗凝血作用,故起效较慢。主要用于心脏瓣膜置换术后抗凝治疗。也可用于心脏瓣膜病尤其是合并有慢性房颤者,预防血栓形成和栓塞后治疗，血栓性疾病如肺栓塞和静脉栓塞等抗凝治疗。

国产：2.5mg进口：3mg第12页，共53页，2023年，2月20日，星期四

瓣膜外科术后抗凝治疗血液与人造瓣膜表面材料的接触

瓣膜部位非生理血流动力学

凝血反应人造瓣膜血栓瓣膜功能障碍

血栓脱落形成血栓第13页，共53页，2023年，2月20日，星期四应用圣犹达药物性双叶瓣的患者如果不进行预防性抗凝治疗,主动脉瓣置换者栓塞或血栓形成的发生率为12%/年,二尖瓣置换者栓塞或血栓形成的发生率为22%/年SteinPD,AlpertJS,BusseyHI,etal.Antithrombotictherapyinpatientswithmechanicalandbiologicalprostheticheartvalves[J].Chest,2001,119(1Suppl):220s-227s.第14页，共53页，2023年，2月20日，星期四换瓣术后抗凝治疗方案：单一使用华法林，简单易行肝素与华法林交叉联用华法林与抗血小板药物联用美国对ＭＥＤＬＩＮＥ中的和手工检索的从1966年至2008年的相关文献进行了Ｍｅｔａ分析，认为在华法林中加入小剂量的阿司匹林降低了系统性血栓栓塞的发生率和死亡率，同时也降低了大出血率1，也有文献报道华法林加潘生丁100ｍｇ／ｄ能显著减少栓塞发生率，同时不增加出血率。1.ＤａｖｉｄＭａｓｓｅｌ，ＦＲＣＰＣ，ＳｔｅｐｈｅｎＨ．．ＲｉｓｋｓａｎｄＢｅｎｅｆｉｔｓｏｆＡｄｄｉｎｇＡｎｔｉ－ＰｌａｔｅｌｅｔＴｈｅｒａｐｙｔｏＷａｒｆａｒｉｎＡｍｏｎｇＰａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈＰｒｏｓｔｈｅｔｉｃＨｅａｒｔＶａｌｖｅｓ：ＡＭｅｔａ－Ａｎａｌｙｓｉｓ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，２００8，３７：５６９第15页，共53页，2023年，2月20日，星期四

抗凝强度监测

１、PT是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种维生素K依赖凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的减少，但不够精确。２、INR标准模型在1982年被采用，计算公式为

INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶反应性）第16页，共53页，2023年，2月20日，星期四目前欧美一些机构开始使用定量检测方法：凝血酶原浓度，血浆凝血酶原片段浓度，华法林血药浓度…价格比较昂贵，有其它局限性第17页，共53页，2023年，2月20日，星期四欧美国家开始应用便携式凝血监测仪，自我监测INR国外大量研究证明便携式凝血监测仪有较高的准确性、可靠性及安全性,在提高患者监测依从性的同时可有效降低出血栓塞发生率由于便携式凝血监测仪及试剂价格较高,目前国内在临床尚未广泛应用,但随着这一技术的日益成熟和成本的降低,自我监测有着广阔的应用前景第18页，共53页，2023年，2月20日，星期四ACC/AHA最新指南推荐机械瓣AVR和生物瓣INR2.0-3.0机械瓣MVR和DVRINR2.5-3.5对同时合并有动脉粥样硬化疾病病史的机械心脏瓣膜的患者,如果没有高危出血因素(如胃肠道出血史或年龄>80岁等),建议在长期华法林治疗基础上加用低剂量阿司匹林(50~100mg/d)对尽管INR达标仍发生体循环栓塞的机械心脏瓣膜患者,可在华法林的基础上加用阿司匹林(50~100mg/d)和(或)上调华法林剂量以达到更高的目标INR第19页，共53页，2023年，2月20日，星期四与抗凝治疗有关的出血副作用是换瓣术最常见的危及生命的并发症，出血是中国人抗凝治疗后最常见、最重要的并发症。国外报道出血率每年1.0%~5.0%,致命大出血率达每年0.5%~1.1%,国内达到每年3.7%~10.4%

国内栓塞发生率为0.3%~1.48%患者年,低于欧美国家文献报道的2.0%~3.8%患者年Hylek，Go，ChangY，etal．SingerDE．EffectoftheintensityoforalanticogulationonstrokeseverityandmortalityinatrialfibrillationNEngJMed，2003，349：10-19

徐志云，张宝仁，朱家麟，等．国产侧倾碟瓣二尖瓣替换１０年以上随访．中华胸心血管外科杂志，2005，0３：１３５第20页，共53页，2023年，2月20日，星期四根据东方人特点，国内多数报道指出，机械瓣术后抗凝引起的岀血发生率明显高于血栓栓塞的发生率，因而提出了更低强度的抗凝标准第21页，共53页，2023年，2月20日，星期四北京阜外医院推荐我国机械瓣术后的抗凝强度

AVR1.8-2.3MVR、DVR2.0-2.5INR第22页，共53页，2023年，2月20日，星期四第23页，共53页，2023年，2月20日，星期四生物瓣置换术后的抗凝通常华法林术后3个月，INR2.0左右但左房扩大明显，左房血栓，既往有血栓栓塞史应延长至6个月术后如存在房颤，主张终生抗凝，INR控制在1.5左右对于老年，有岀血倾向者，可单用阿司匹林抗凝第24页，共53页，2023年，2月20日，星期四国内赵强1等通过对220例生物瓣术后患者服用华法林和阿司匹林抗凝的疗效进行比较，得出结论：生物瓣置换术后，不用华法林抗凝治疗，用抗血小板药物阿司匹林治疗并不增加死亡率和抗凝并发症发生率。1.赵强，徐德民，孙勇新，等．生物瓣替换术后华法林和阿司匹林抗凝的疗效比较.中华胸心血管外科杂志，2006，04：135-138第25页，共53页，2023年，2月20日，星期四

抗凝剂量的调整

抗凝不足：如INR低于目标值，可酌情增加1/4片，如持续发生明显的不足，应考虑患者服用期间有无呕吐，腹泻以及患者的依从性，考虑患者饮食以及有无同时服用其他药物，必要时可换用不同的批号的药个别患者华法林用药过高，INR仍低于术后的最低要求，则可以维持华法林加用阿司匹林或者潘生丁第26页，共53页，2023年，2月20日，星期四抗凝过度：INR稍高，可降低1/4片，再复查INR>4.0,可停用华法林1天,然后减量INR>5.0可停用华发林2-3天，然后减量INR>8.0或者有岀血征象者可静脉注射VK1或者新鲜冰冻血浆输入第27页，共53页，2023年，2月20日，星期四动脉粥样硬化血栓病

—世界上首位死亡原因*动脉硬化血栓病(血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌症暴力死亡爱滋病死亡数(x106)Murrayetal.Lancet2007;349:1269-1276.0246810121416*世界8个发达和发展中地区第28页，共53页，2023年，2月20日，星期四动脉粥样硬化血栓形成

—具共同病理基础的进展性过程正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/

裂隙和血栓形成心肌梗死临床无症状年龄增长不稳定性心绞痛第29页，共53页，2023年，2月20日，星期四Adaptedfrom:TopolEJ,YadavJS.Circulation2000;101:570–80,andFalkEetal.

Circulation1995;92:657–71.斑块破裂微血管阻塞栓子形成冠脉微栓塞脑血管微栓塞第30页，共53页，2023年，2月20日，星期四

动脉粥样硬化斑块及其表面损伤

血管内膜下基底胶原纤维暴露

血小板黏附、激活、聚集反应

激活凝血系统血栓形成

日益增多的证据表明，血小板在动脉硬化的发病、血栓形成（尤其是动脉血栓）过程中起重要作用第31页，共53页，2023年，2月20日，星期四

损伤

血小板黏附

激活抗凝血酶磷酸二酯酶（PDE）花生四烯酸

ATPCAMP5’AMPTXA2

凝血酶胶原肾上腺素ADPGPⅡb/Ⅲa激活

血小板聚集血栓形成第32页，共53页，2023年，2月20日，星期四血小板激活通道血小板GPⅡb/Ⅲa激活纤维蛋白原TxA2纤维蛋白结合位点ADP凝血酶血小板第33页，共53页，2023年，2月20日，星期四抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短了的血小板生存期，在动脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位，其疗效已得到国际各中心大量临床肯定。第34页，共53页，2023年，2月20日，星期四抗血小板药物血栓素A2抑制剂阿司匹林磷酸二酯酶抑制剂潘生丁ADP-受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克力得）血小板纤维蛋白原受体拮抗剂糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂—阿昔单抗第35页，共53页，2023年，2月20日，星期四

抗血小板药物的作用点

损伤

血小板黏附

激活抗凝血酶阿司匹林(1)

磷酸二酯酶（PDE）花生四烯酸双嘧达莫（2）

噻氯匹啶（3）

ATPCAMP5’AMP

氯吡格雷

TXA2

凝血酶胶原肾上腺素ADPGPⅡb/Ⅲa激活

GPⅡb/Ⅲa抑制剂（阿昔单抗)（4）血小板聚集血栓形成第36页，共53页，2023年，2月20日，星期四阿司匹林

(Aspirin)

1.阿司匹林是最常用的抗血小板药物。

2.口服后吸收迅速，大部分在小肠，小部分在胃吸收。

3.主要不良反应是对胃粘膜有刺激作用，有消化道溃疡者禁用。肠溶型已普及。

4.阿司匹林抵抗：5%-10%的患者服用常规剂量的阿司匹林，不能起到完全的抗血小板作用，患者仍然发生血栓栓塞事件或不能产生预期抑制血小板聚集的作用。用法：阿司匹林：50mg~300mgqd.第37页，共53页，2023年，2月20日，星期四双嘧达莫（Dipyridamoll）潘生丁

抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，抑制血小板聚集冠脉窃血：潘生丁试验

用法：25—100mgTid第38页，共53页，2023年，2月20日，星期四

噻氯匹定(Ticlopidine)(抵克立得力抗栓)1.严重的副作用是骨髓抑制，中性粒细胞减少和血小板减少性紫癜。2.目前已被氯吡格雷（波立维）取代。第39页，共53页，2023年，2月20日，星期四

氯吡格雷（Clopidogrel，波立维）

1.吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸药物影响2.具有不可逆的血小板抑制作用。3.波立维与心血管病人任何经常处方药物没有明显的不良药物-药物相互作用;

4.胃肠道反应明显低于阿司匹林用法:75mgqd第40页，共53页，2023年，2月20日，星期四

血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗药

1.阻断了血小板聚集的最后通路，抗血小板作用强，起效快，不良反应少。2.是目前抗血小板药物研究的新靶点。3.具有代表性的是阿昔单抗，为静脉制剂，使用相对不方便，口服药物正在研制中。第41页，共53页，2023年，2月20日，星期四冠状动脉搭桥术是治疗缺血性心脏病最为切实可行的一种治疗方法隐静脉移植物仍然占所有移植物的70%以上高达15%的静脉移植物在术后一年内发生闭塞。术后一年到六年的移植物磨损率是每年1%到2%，六年到十年上升到4%，十年以后堵塞率达到50%进行性动脉粥样硬化则被认为是CABG一年后旁路血管阻塞的主要因素。血小板在这个过程中，起着非常重要的作用。第42页，共53页，2023年，2月20日，星期四ACC/AHACABG治疗指南手术前停用阿司匹林和氯吡格雷5-7天，改用低分子肝素皮下注射，术前12小时停用低分子肝素手术后尽早抗血小板治疗（拔除气管插管后），临床上我们一般在拔除心包纵隔引流管之后CPB术后可单独使用阿司匹林抗凝，Off-pump术后建议采用阿司匹林联合氯吡格雷抗凝阿司匹林建议终生服用，氯吡格雷服用半年至一年。第43页，共53页，2023年，2月20日，星期四研究显示CABG后患者联合应用阿司匹林（100mg/d和氯吡格雷（75mg/d），风险/获益比降低，术后引流量及心包填塞发生率均无明显增加，围手术期心肌梗死发生率明显下降1在阿司匹林的基础上加用第二个抗血小板药物

(如氯吡格雷或一种GPIIb/IIIa拮抗剂)带来额外的更多获益21.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed2001;345:494–502.第44页，共53页，2023年，2月20日，星期四妊娠期间的抗凝治疗妊娠可对母体产生两种危险：

1.心脏负荷过重

2.母体血液高凝状态妊娠最佳时机以换瓣术后2～3年为宜。第45页，共53页，2023年，2月20日，星期四目前已有的抗凝方法：整个妊娠期肝素抗凝（很少用）分娩或剖宫产前12小时停药，分娩后24小时开始抗凝治疗。整个妊娠期华法令、肝素抗凝分娩（或剖宫产）前1-2周停药改为肝素抗凝产后24小时恢复华法林抗凝治疗肝素、华法令、肝素抗凝妊娠早期（<12w）应用肝素抗凝后改为华法令抗凝分娩前1-2周后停药改用肝素抗凝分娩后24小时开始华法令抗凝第46页，共53页，2023年，2月20日，星期四妊娠期间抗凝存在争议：华法林服用方便，但可通过胎盘，引起胎儿眼、鼻畸形、视神经萎缩、小头、点彩样