在一个存在碳青霉烯酶时代如何应用碳青霉烯类药物

抗菌药物耐药导致美国及欧洲5万死亡/年O’NeillJ.December2014第一页，共33页。CHINET2005～2012CRE的比例逐年上升中国感染与化疗杂志.2008;8:1-9;2008;8:325-333;2009;9:321-329;329*。2010;10:325-334;2011;11:321-中国细菌耐药监测网耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE）第二页，共33页。CRE-发生率和药敏现状目前国内CRE发生率总体不高近年来有上升趋势中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的流行病学和防控策略2012年chinet数据第三页，共33页。MDR、XDR、PDR的定义MDR--Multiple-drugresistant,多重耐药：对3类或以上在抗菌谱范围内的抗菌药耐药XDR--Extensivelydrugresistant,广泛耐药：除1-2种抗菌药（主要指多粘、替加）敏感外，均耐药PDR--Pan-drugresistant，全耐药：对当前临床应用的所有抗菌药耐药CRE=carbapenem-resistantenterobacteriacaeMagiorakosAP,ClinMicrobiolInfect2012,18:2684CRE是因为使用碳青酶烯类抗生素而导致？第四页，共33页。抗生素作为产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌感染的

危险因素危险因素碳青霉烯耐药

(n=53)n(%)碳青霉烯敏感

(n=53)n(%)P抗生素使用史24/53(45.2)10/53(18.8)0.07抗假单胞菌抗生素25/44(56.8)12/44(27.2)0.004二代头孢菌素6/44(13.6)4/44(9.0)0.72三代头孢菌素12/44(27.2)5/44(11.3)0.06氨基糖甙类9/44(20.4)3/44(6.8)0.28喹诺酮类29/44(65.9)12/44(27.2)<0.001甲硝唑11/44(25.0)12/44(27.2)1.00克林霉素6/44(13.6)1/44(2.2)0.12糖肽类27/44(61.3)11/44(25.0)<0.001碳青霉烯类22/44(50.0)10/44(22.7)0.01FalagasME,etal.JAntimicrobChemother.2007;60:1124第五页，共33页。先期碳青霉烯类药物治疗并非获得碳青霉烯耐药的先决条件以色列一项对298例住院患者筛查发现，KPC*携带者中仅18%使用过碳青霉烯类药物Wiener-WellY,etal.JHospInfect.2010Apr;74(4):344-9.18%

曾使用过*KPC，产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌82%

未使用过碳青霉烯类药物使用情况第六页，共33页。碳青霉烯类应用所致耐药问题

远低于其它药物一项对产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(KPC)株进行的研究，结果提示：多数产KPC感染患者既往多接受喹诺酮或酶抑制剂复合制剂治疗；而使用碳青霉烯类的百分比仅为20%，远低于其它药物百分比BratuArchInternMed2005；165：1430－1435第七页，共33页。暴露于不同抗生素抑制浓度后的

blaKPCRNA表达没有明显差异暴露于亚抑制浓度、MIC和高抑制浓度抗生素后blaKPCRNA的表达情况暴露于抗生素后，blakpcRNA的表达仅有细微改变，特别是国内耐药常见的铜绿和肺克。横向看，与其他类型的抗生素对这些菌株耐药表达没有明显差异注：与未处理的对照组相比（值设为1），blaKPCRNA的表达量增加了数倍。IPM,亚胺培南;MEM,美罗培南;ETP,厄他培南;DOR,多利培南;TZP,哌拉西林/他唑巴坦;CAZ,头孢他啶;FEP,头孢吡肟;CIP,环丙沙星;GEN,庆大霉素;TGC替加环素;AZM,阿奇霉素。ND,未测定；—：表示与对照组相比无改变RothAL,etal.

JAntimicrobChemother.2013Dec;68(12):2779-85.碳青酶烯的暴露导致KPC流行的说法没有依据第八页，共33页。氟喹诺酮类和头孢类抗生素应用是

对碳青霉烯类抗生素不敏感的重要因素对37株从未使用过碳青霉烯治疗的住院患者分离出的碳青霉烯类不敏感铜绿假单胞菌的分析显示：12例患者仅接受过β内酰胺类抗生素类治疗10例患者仅只接受过氟喹诺酮类治疗11例患者既接受过氟喹诺酮类治疗又接受过β内酰胺类抗生素治疗辜依海.中华检验医学杂志.2012;35(8):716-721第九页，共33页。头孢菌素类药物的用量

与G-菌的耐药率相关年度头孢菌素类DDDs/万日肺炎克雷伯菌耐药率(%)G-菌平均耐药率(%)2006年35.1715.9821.132007年45.9317.0821.142008年46.7621.9027.682009年47.6222.1527.882010年66.6928.2034.97r0.92740.9004P＜0.05＜0.05DDDs=药物总用量/限定日剂量，作为用药频度分析的单位对天津市第一中心医院2006－2010年抗菌药物消耗量与全院同期细菌耐药性进行分析孙源等.中国药房.2012;23(6):501-504第十页，共33页。哌拉西林/他唑巴坦的用量

与G-菌耐药率相关研究结论周庆涛等铜绿假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率与其DDDs显著相关(r=0.9，P=0.037)头孢他啶的耐药率与哌拉西林/他唑巴坦的DDDs呈显著正相关(r=1.0，P<0.001)马晓鹏等铜绿假单胞菌对对头孢他啶、头孢曲松的耐药率与哌拉西林/他唑巴坦用量的相关性有统计学意义杨华等大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率与DDDs(r=0.851、0.897、0.816)肠杆菌及非发酵菌对头孢呋辛的耐药率与哌拉西林/他唑巴坦的DDDs相关张芜等铜绿假单胞菌哌拉西林/他唑巴坦的耐药率与DDDs正相关(r=0.673)1.周庆涛等.国际呼吸杂志.2009;29(14):850-8532.马晓鹏等.中国药房.2008;19(26):2026-20283.杨华等.中国当代医药.2012;19(21):199-201.4.张芜等.中国药房.2012;23(6):546-549第十一页，共33页。头孢哌酮/舒巴坦的耐药性也逐渐增加百分比(%)王瑶,等.中国感染与化疗杂志.2007;7(4):279-282习慧明,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(2):98-104张辉,等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):342-348张辉,等.中国感染与化疗杂志.2014;14(5):392-3972004-2012年中国CHINET鲍曼不动杆菌耐药性分析第十二页，共33页。头孢哌酮/舒巴坦的用量

与G-菌的耐药率显著相关研究结论胡杨敏等头孢哌酮/舒巴坦的DDDs增长18.2%，铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌对其耐药率分别增长24.6%、44.3%、210.0%和13.1%头孢他啶和头孢曲松的耐药率也明显增长张芜等铜绿假单胞菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率与DDDs正相关(r=0.714)1.胡杨敏等.中国抗生素杂志.2008;33(5):307-310.2.张芜等.中国药房.2012;23(6):546-549耐药率增加值(%)第十三页，共33页。碳青霉烯类的用量

与铜绿假单胞菌对其耐药率呈负相关武汉地区7家医院碳青霉烯类抗生素连续5年(2005年1月1日~2009年12月31日)碳青霉烯类药物用药频度与监测菌耐药性的相关分析：铜绿假单胞对碳青霉烯类的耐药率逐年下降，与碳青霉烯类的用量负相关监测菌亚胺培南美罗培南厄他培南碳青霉烯类铜绿假单胞菌-0.8194-0.81906-0.7859-0.8660汪震,等.中国医院药学杂志.2012;32(11):897-899.

第十四页，共33页。

细菌耐药情况比较严峻，但给药方式对耐药产生的影响我们却关注甚少；优化给药方式，可以减少耐药产生！新常态下，如何阻止细菌耐药的进展？ClinicalInfectiousDiseases2003;36(Suppl1):S42–50第十五页，共33页。根据PK/PD原理，制定给药方案的意义更有效地清除病原菌，提高临床治疗效果在治疗过程中出现防止细菌产生耐药性优化抗生素的使用是防止细菌耐药的有效策略PK:药代动力学PD:药效动力学2007美国感染性疾病学会IDSA2005《新英格兰杂志》短期：MIC长期：MPC第十六页，共33页。优化给药方式带来的获益增加给药剂量增加给药频率延长输注时间优化给药方式获益提高临床治愈减少耐药发生降低不良反应第十七页，共33页。美平给药研究结果显示：当点滴时间由30分钟延长至3小时，%T>MIC增加30%100.010.01.0MICg/mL3小时点滴％T>MIC增加30％延长点滴时间或持续给药浓度Dandekar,P.K.,.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

时间(h)第十八页，共33页。美平1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%T>MIC达标概率%（TA%）达到T>MIC的概率%（TA%）点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟肠杆菌98.298.799.599.7粘质沙雷菌97.398.098.599.3鲍曼不动杆菌83.185.889.993.7铜绿假单胞菌82.585.189.193.4[DrusanoG.Unpublished.经许可使用]第十九页，共33页。《热病》推荐美平延长输注时间第二十页，共33页。如何治疗“耐药”病原菌?当一种抗生素MIC为4,8,16,或32mg/L时，可以使用吗?可能的答案–可用于治疗,但难以保证剂量的准确。MIC越高,越需要剂量的精确。较高MIC的情况下可能需要TDM。有病例报道使用美罗培南2gq8h联合治疗cIAIMIC>32mg/L(EurJClinMicrobiolInfectDis(2006)25:257–260)第二十一页，共33页。碳青霉烯类显著降低患者病死率采用碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率下降83%1病死率(%)83%(n=42)(n=29)1.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332.Paterson

DLetal.ClinicalInfectiousDiseases.2003;39:31-7.使用碳青霉烯类治疗的产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者病死率最低，仅为3.7%病死率4/11碳青霉烯类单药治疗1/27喹诺酮单药治疗(环丙沙星)β-内酰胺酶抑制剂复合制剂2/4头孢菌素单药治疗2/5未使用适当抗菌药物治疗7/11第二十二页，共33页。产ESBL细菌感染专家共识

推荐首选碳青霉烯治疗1.中华实验和临床感染病杂志(电子版)2010年5月第4卷第2期2.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：院内产ESBL肠杆菌感染的肺炎、菌血症、腹腔感染及复杂尿路感染，推荐碳青霉烯为首选药物类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星院内感染美罗培南亚胺培南阿米卡星第二十三页，共33页。MDR(多重耐药)铜绿假单胞菌感染联合治疗推荐抗假单胞菌头孢菌素或碳青霉烯类(美罗培南或亚胺培南)或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂＋抗假单胞菌氟喹诺酮类或氨基糖甙类1.MOORENMetal.ClinLabSci2011;24(1):522.AmJRespirCritCareMed,2005;171:388–416.第二十四页，共33页。39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南HAP培养结果回报后的特异性治疗若鲍曼不动杆菌对碳青霉烯敏感，首选碳青霉烯；若碳青霉烯耐药，可用多粘菌素E(一线)，或替加环素(二线)热病/桑福德抗微生物指南一线治疗：碳青霉烯二线治疗：舒巴坦1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南4.43版热病/桑福德抗微生物治疗指南5.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23(4):332–33943版最新热病对于多耐菌首选多粘菌素E+碳青霉烯联用《热病》鲍曼不动杆菌感染：

如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯第二十五页，共33页。MDR鲍曼不动杆菌联合治疗方案推荐碳青霉烯类抗生素+含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)+多西环素碳青霉烯+利福平+多黏菌素或妥布霉素等碳青霉烯联合舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂、多黏菌素、替加环素等舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂联合米诺环素(或多西环素)、多黏菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等多黏菌素E联合含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)、碳青霉烯类抗生素替加环素联合含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)、碳青霉烯类抗生素、多黏菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素两药联合三药联合中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识.中华医学杂志.2012;92(2):76-86.第二十六页，共33页。单药vs联合治疗的患者死亡率共7项研究对比了单药Vs联合的死亡率情况3项研究显示联合治疗显著降低患者死亡率研究联合方案联合治疗死亡率P值(vs.单药治疗)Shields,2012碳青霉烯+多粘菌素19%(4/21)P=0.009Kuo2007碳青霉烯+氨苄西林/舒巴坦30.8%(8/26)P=0.012Hernández-Torres2012多粘菌素+利福平；舒巴坦+氨基糖苷类；替加环素+利福平+多粘菌素/阿米卡星27%(10/27)P<0.054项研究显示联合治疗与单药治疗无显著差异其中两项为替加环素单药治疗vs替加环素联合其他药物(死亡率43.1%-57.1%)两项为多粘菌素单药vs多粘菌素联合其他药物PoulikakosPetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2014;16.DOI10.1007/s10096-014-2124-9第二十七页，共33页。KPC感染联合方案推荐具体的药物联合方案推荐以氨基糖苷类抗生素为基础的联合方案：首选联合方案：阿米卡星+多粘菌素；其次是：氨基糖苷类抗生素+碳青霉烯类抗生素、氨基糖苷类抗生素+氟喹诺酮类抗生素、氨基糖苷类抗生素+替加环素、庆大霉素+氨曲南、阿米卡星+四环素类抗生素以碳青霉烯类抗生素为基础的联合方案：碳青霉烯类抗生素+多粘菌素、碳青霉烯类抗生素+氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素+替加环素、碳青霉烯类抗生素+氟喹诺酮类抗生素以替加环素为基础的联合方案：替加环素+碳青霉烯类抗生素、替加环素+氨基糖苷类抗生素以多粘菌素为基础的联合方案：多粘菌素+碳青霉烯类抗生素、多粘菌素+替加环素、多粘菌素+氟喹诺酮类抗生素1.LeeGC,etal.AnnClinMicrobiolAntimicrob.2012Dec13;11:32.2.QureshiZA,etal.

AntimicrobAgentsChemother.2012Apr;56(4):2108-13.

3..43版热病/桑福德抗微生物治疗指南43版最新热病/桑福德抗微生物治疗指南对于产碳青霉烯酶革兰阴性菌首选多粘菌素E+碳青霉烯联用第二十八页，共33页。产KPC肺炎克雷伯菌感染患者的结局按治疗方案组分类TzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev.2012;25(4):682-707治疗失败率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：含碳青霉烯的≥2种有效药物B：氨基糖苷类单药C：碳青霉烯类单药D：≥2种有效药物，不含碳青霉烯类E：替加环素单药F：黏菌素单药G：治疗不当A组优于D、E、F和G