斯皮仁诺侵袭性肺部真菌感染信赖之选

广谱：伊曲康唑全面广泛的抗菌谱高效：伊曲康唑独特的PK/PD特性伊曲康唑对侵袭性肺部真菌感染显著疗效伊曲康唑—广谱高效的三唑类药物现在是1页\一共有29页\编辑于星期三伊曲康唑全面广泛的抗菌谱念珠菌属曲霉菌属新生隐球菌组织胞浆菌属申克孢子丝菌糠秕孢子菌属皮炎芽生菌皮肤癣菌属巴西副球孢子菌粗球孢子菌马尔尼菲青霉•••现在是2页\一共有29页\编辑于星期三(>75%敏感；≤50%敏感或不同结果；

<5%敏感)抗真菌活性：ModifiedafterO’Brienetal,ASHEdu2003

两性霉素氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净念珠菌白色念珠菌

白色念珠菌

近平滑念珠菌

近平滑念珠菌

光滑念珠菌

光滑念珠菌

克柔念珠菌

克柔念珠菌

隐球菌新型隐球菌

新型隐球菌

曲霉烟曲霉

烟曲霉

黄曲霉

黄曲霉

土曲霉

土曲霉

霉菌接合菌

接合菌

镰刀霉

镰刀霉

地方性真菌申克孢子丝菌

申克孢子丝菌

毛孢子菌

毛孢子菌

马尔尼菲青霉

马尔尼菲青霉

组织胞浆菌

组织胞浆菌

常用抗真菌药物抗菌谱比较伊曲康唑有效覆盖临床常见致病真菌现在是3页\一共有29页\编辑于星期三伊曲康唑对念珠菌优异的抗菌活性氟康唑两性霉素B伊曲康唑伏立康唑白色念珠菌（209）10.50.250.125近平滑念珠菌（19）10.50.1250.064热带念珠菌（38）10.50.250.125光滑念珠菌(61)80.510.5克柔念珠菌64NA*NA*NA*氟康唑两性霉素B伊曲康唑伏立康唑白色念珠菌(940)0.250.120.030.02近平滑念珠菌(387)0.50.250.060.03热带念珠菌(202)0.50.250.060.06光滑念珠菌(244)160.2511克柔念珠菌(94)640.50.250.5国内研究：抗真菌药物对念珠菌MIC90结果(ug/ml)1国外研究：抗真菌药物对念珠菌MIC90结果(ug/ml)21、北京协和医院2009年全院真菌体外药敏统计2、Cuenca-EstrellaM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2006Mar;50(3):917-21.西班牙102所医院2001-2006年间收集的1827株念珠菌体外培养，观察不同药物的抗真菌作用协和医院2009年327株念珠菌体外培养，观察不同药物的抗真菌作用；*克柔念因菌株数太少而未分析现在是4页\一共有29页\编辑于星期三伊曲康唑对新型隐球菌优异的抗菌活性(ug/ml)氟康唑两性霉素B伊曲康唑伏立康唑MIC5040.50.1250.064MIC90160.50.250.125MIC范围4-320.5-0.50.125-10.06-0.125(ug/ml)氟康唑两性霉素B伊曲康唑伏立康唑MIC5040.250.250.06MIC9080.50.250.25MIC范围0.5-80.13-0.5＜0.02-0.250.03-0.25国内研究：抗真菌药物对新型隐球菌MIC结果1国外研究：抗真菌药物对新型隐球菌MIC结果21、2010年北京协和医院抗真菌药物MIC结果2、ChongHS,etal.JClinMicrobiol.2010Nov;48(11):4115-20.7株新型隐球菌感染分离菌株体外培养，观察常用抗真菌药物对不同菌株的抑菌作用协和医院2010年15株新型隐球菌感染分离菌株体外培养，观察常用抗真菌药物对不同菌株的抑菌作用现在是5页\一共有29页\编辑于星期三伊曲康唑对曲霉菌优异的抗菌活性美国19个移植中心258株移植后曲霉菌感染分离菌株，体外培养，观察伊曲康唑及伏立康唑对不同菌株的抑菌作用烟曲霉黑曲霉黄曲霉土曲霉真菌(菌株数)药物MIC(ug/ml)范围50%90%烟曲霉(181)伊曲康唑0.125-40.250.5伏立康唑0.125-80.50.5黑曲霉(28)伊曲康唑0.25-10.51伏立康唑0.5-111黄曲霉(27)伊曲康唑0.06-0.250.1250.25伏立康唑0.125-10.50.5土曲霉(22)伊曲康唑0.03-0.250.1250.25伏立康唑0.25-0.50.50.5BaddleyJW,etal.JClinMicrobiol.2009Oct;47(10):3271-5.现在是6页\一共有29页\编辑于星期三伊曲康唑对曲霉菌体外药敏维持较低MIC值JClinMicrobiol.2011February;49(2):586–590.真菌时间菌株数药物MIC(ug/ml)范围众数烟曲霉2004-2006441伊曲康唑0.03-＞80.25532伏立康唑0.12-40.252007-2009607伊曲康唑0.015-＞80.25607伏立康唑0.12-40.5黄曲霉2004-200668伊曲康唑0.06-＞80.1278伏立康唑0.25-＞80.52007-2009125伊曲康唑0.06-10.12125伏立康唑0.25-21全球60多个医学中心，2001-2009年间1789株曲霉菌株体外培养，观察抗真菌药物对其抗菌活性变化现在是7页\一共有29页\编辑于星期三伊曲康唑对接合菌有较低MIC值Invitrosusceptibilityfor217isolatesofzygomycetes根霉菌属毛霉菌属真菌(菌株数)药物MIC(ug/ml)敏感率(%)(菌株数)范围50%90%根霉菌属(101)伊曲康唑0.03-＞80.5462(50)伏立康唑2-＞88＞85(54)两性霉素B0.003-0.50.250.5100(86)泊沙康唑0.06-40.25186(66)毛霉菌属(41)伊曲康唑0.25-＞80.51＞857(14)伏立康唑4-＞8＞8＞80(20)两性霉素B0.125-40.250.594(63)泊沙康唑0.06-20.5270(20)根毛霉属(5)伊曲康唑0.125-1NANA67(3)伏立康唑8-＞8NANA0(3)两性霉素B0.125-0.250.125NA100(5)泊沙康唑0.06-1NANA67(3)犁头霉属(3)伊曲康唑0.5-1NANA50(2)伏立康唑＞8NANA0(3)两性霉素B0.25-0.5NANA100(2)泊沙康唑0.125NANA100(1)AlmyroudisNG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2007Jul;51(7):2587-90.根毛霉属犁头霉属2001-2007年间150株接合菌菌株体外培养，观察抗真菌药物对其抗菌活性的变化现在是8页\一共有29页\编辑于星期三伊曲康唑对地方性真菌优异的抗菌活性MFCrangesforantifungalagentsagainstmolds多育赛多孢子菌尖端赛多孢子菌马尼菲青霉菌青霉菌腐皮镰刀菌尖孢镰刀菌申克孢子丝菌月状弯孢菌澳大利亚双极霉Lass-FlörlC,etal.AntimicrobAgentsChemother.2008Oct;52(10):3637-41.真菌菌株数最低杀菌浓度MFC(ug/ml)两性霉素B卡泊芬净伊曲康唑伏立康唑多育赛多孢子菌2＞8＞8＞8＞8尖端赛多孢子菌3＞8＞84-＞8＞8马尼菲青霉菌24-＞8＞80.25-1＞8青霉菌24-＞8＞82-＞8＞8腐皮镰刀菌2＞8＞8＞8＞8尖孢镰刀菌21-2＞80.25-4＞8申克孢子丝菌28-＞8＞80.5-4＞8月状弯孢菌21-2＞80.5-1＞8澳大利亚双极霉21–2＞80.5-2＞8播水喙枝孢霉21-2＞80.5-1＞81996-2006年间21株深部组织地方真菌感染菌株体外培养，观察抗真菌药物对其抗菌活性变化现在是9页\一共有29页\编辑于星期三广谱：伊曲康唑全面广泛的抗菌谱高效：伊曲康唑独特的PK/PD特性伊曲康唑对侵袭性肺部真菌感染显著疗效伊曲康唑—广谱高效的三唑类药物现在是10页\一共有29页\编辑于星期三伊曲康唑独特的分子结构1、HeykantsJ,etal.Mycoses.1989;32Suppl1:67-87.2、PrenticeAG,etal.JAntimicrobChemother.2005Sep;56Suppl1:i17-i22.伊曲康唑体内药代特点2：药物亲脂性强、易透胞膜组织穿透力强、分布广泛组织结合力强、不易解离体内半衰期长、清除缓慢伊曲康唑分子结构1长侧链结构，增强亲脂性1伊曲康唑与结构相关的药代特点：分布广、结合强、代谢慢现在是11页\一共有29页\编辑于星期三组织浓度vs.血浆浓度比值患者给予伊曲康唑200mg口服，q.d.或b.i.d.，检测血浆及组织浓度伊曲康唑体内分布广，组织浓度高HeykantsJ,etal.In:Recenttrendsinthediscovery,developmentandevaluationofantifungalagents.1987,P.223-249.现在是12页\一共有29页\编辑于星期三羟基伊曲康唑与伊曲康唑浓度叠加

共同发挥抗菌作用血浆浓度(ng/ml)用药时间(天)11例患者，分别给予伊曲康唑100mg

pobidd1-14，在第1、2、4、7、9、11、13、14、15天检测血浆伊曲康唑及羟伊曲康唑浓度ReynesJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.1997Nov;41(11):2554-8.现在是13页\一共有29页\编辑于星期三活性代谢物羟基伊曲康唑与伊曲康唑具有相同抗菌活性达到抑菌效果菌株百分比(%)羟基伊曲康唑与伊曲康唑达到抑菌浓度的滴度差值OddsFC,etal.JAntimicrobChemother.2000Mar;45(3):371-3.体外试验，选取48个种属的致病性真菌共1481株，分别给予不同浓度滴度的伊曲康唑及羟伊曲康唑，结果显示伊曲康唑及羟伊曲康唑对90%菌株的IC50(半数抑菌浓度)其滴度差值在标准值±1个滴度范围以内现在是14页\一共有29页\编辑于星期三伊曲康唑在肺部的药物分布1、改编自KiemS,etal.AntimicrobAgentsChemother.2008Jan;52(1):24-36.2、PerfectJR,etal.AntimicrobAgentsChemother.1993Apr;37(4):903-4.伊曲康唑有效穿透毛细血管-肺泡屏障，分布于肺泡上皮衬液和巨噬细胞2伊曲康唑在巨噬细胞内药物浓度聚积高于胞外2代表伊曲康唑药物分子药物通过血-肺泡屏障示意图1现在是15页\一共有29页\编辑于星期三肺泡巨噬细胞是抵御曲霉菌感染的首要防线超氧化物歧化酶溶酶体酸化作用黑色素β(1,3)-葡聚糖活性氧簇模式识别受体(PPR)病原体相关分子模式(PAMP)1、DagenaisTR,etal.ClinMicrobiolRev.2009Jul;22(3):447-65.2、ShohamS,etal.BrJHaematol.2005Jun;129(5):569-82.识别孢子结合孢子伪足捕捉并内化真菌颗粒真菌孢子肿胀肺泡巨噬细胞内活性氧中间产物杀伤孢子巨噬细胞杀伤孢子示意图1巨噬细胞杀伤孢子流程图2巨噬细胞吞噬肿胀的真菌孢子，形成吞噬体，启动免疫应答(巨噬细胞模式识别受体与真菌表面的病原体相关分子模式相互识别和作用)巨噬细胞向吞噬体中注入过氧化物酶和其它各种杀菌因子，杀灭真菌孢子未被杀灭的真菌孢子出芽，穿出巨噬细胞312现在是16页\一共有29页\编辑于星期三体内外试验结果证明：伊曲康唑可在巨噬细胞内高浓度聚积，这种特性使其能够协同巨噬细胞更好地杀灭真菌，有利于对呼吸系统真菌感染的治疗1,2伊曲康唑在肺泡巨噬细胞内浓度显著高于胞外1、PerfectJR,etal.AntimicrobAgentsChemother.1993Apr;37(4):903-4.2、ConteJEJr,etal.AntimicrobAgentsChemother.2004Oct;48(10):3823-7.肺泡巨噬细胞体外培养后，置于1μg/ml伊曲康唑溶液中，37℃孵育60分钟，期间检测巨噬细胞内及胞外溶液伊曲康唑浓度，并做比值体外试验证实体内试验证实肺泡细胞(单核巨噬细胞＞80%)内伊曲康唑浓度为细胞外的3.4倍226例健康志愿者，分别给予伊曲康唑200mg

pobid连用5天，服用最后一剂后测量肺泡灌洗液、血浆、肺泡上皮细胞内伊曲康唑浓度巨噬细胞摄取伊曲康唑是非主动、不耗能的过程，摄取迅速大量；细胞内药物浓度远远高于胞外1现在是17页\一共有29页\编辑于星期三伊曲康唑与羟基伊曲康唑在肺泡细胞保持高浓度26例健康志愿者，分别给予伊曲康唑200mg

pobid连用5天，服用最后一剂后测量肺泡灌洗液、血浆、肺泡上皮细胞内伊曲康唑及羟伊曲康唑浓度1*伊曲康唑体内谷浓度保证在500ng/ml以上即可抑制绝大部分致病真菌的生长2-41、ConteJEJr,etal.AntimicrobAgentsChemother.2004Oct;48(10):3823-7.2、GlasmacherA,etal.Mycoses.1999;42(11-12):591-600.3、

GlasmacherA,etal.Mycoses.1999;42(7-8):443-51.4、LeeDG,etal.JClinPharmTher.2009Jun;34(3):337-44.药物浓度(ng/ml)500ng/ml*现在是18页\一共有29页\编辑于星期三研究目的:评价伊曲康唑序贯治疗的药代动力学,临床疗效和安全性牵头中心:法国Dijon大学附属医院血液科研究设计:多中心,开放试验患者入组:31例有免疫受损基础,同时被诊断为侵袭性肺曲霉病的患者治疗方法:伊曲康唑静脉剂型治疗2周

序贯口服伊曲康唑12周欧洲研究：斯皮仁诺序贯治疗对

侵袭性肺曲霉病患者的疗效Caillot,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:e83-90现在是19页\一共有29页\编辑于星期三伊曲康唑序贯治疗对侵袭性肺曲霉病疗效显著确诊14例，临床诊断17例，给予伊曲康唑治疗2周(200mgivbidd1-2，200mgivqdd3-14)序贯口服伊曲康唑12周(200mgbid)1、CaillotD,etal.ClinInfectDis.2001Oct15;33(8):e83-90.伊曲康唑治疗IPA的总有效率达49%，有效＋病情稳定：68％病情进展或死亡32%病情稳定19%完全缓解26%部分缓解23%国外研究现在是20页\一共有29页\编辑于星期三欧洲研究：斯皮仁诺对两性霉素B治疗无效IPA患者挽救治疗多中心（13个中心，澳大利亚、法国、英国、加拿大、希腊等）研究对象：入组31例免疫受损的侵袭性肺曲霉病（IPA)患者，最后分析21例对两性霉素B耐药的IPA患者使用伊曲康唑的疗效和安全性疗效评价：在第7、14天，第8周和第14周末（或者治疗的最后一天或中性粒细胞减少最先发生的某一天）进行有效性检测，包括IPA临床症状、体征和胸部CT变化伊曲康唑用法：2周静脉，12周口服CaillotD.ActaHaematol2003;109:111-8现在是21页\一共有29页\编辑于星期三伊曲康唑序贯治疗对两性霉素B无效的侵袭性肺曲霉病疗效显著确诊10例，临床诊断11例，给予伊曲康唑治疗2周(200mgivbidd1-2，200mgivqdd3-14)序贯口服伊曲康唑12周(200mgbid)CaillotD,etal.ActaHaematol.2003;109(3):111-8.挽救治疗总有效率达52.4%，有效＋病情稳定：66.6％有效52.4%病情稳定14.2%无效33.4%现在是22页\一共有29页\编辑于星期三研究目的:评价伊曲康唑注射液/口服液序贯治疗侵袭性肺部真菌感染疗效与安全性研究设计:上市后、开放、多中心（13家）临床研究患者入组:纳入间60例病例，临床诊断37例（61.67％），确诊23例（38.33％）治疗方法:伊曲康唑剂量和给药方法：标准给药方案，2周静脉，后2～4周口服液序贯治疗中国研究：斯皮仁诺序贯治疗对

侵袭性肺曲霉病患者的疗效ZhouXin,etal.ChinMedJ(Engl).2011Oct;124(20):3415-3419.现在是23页\一共有29页\编辑于星期三伊曲康唑序贯治疗侵袭性肺真菌病疗效显著伊曲康唑治疗IPA的有效率(痊愈＋显效)高达

61.7%无效8.3%进步30.0%痊愈13.3%显效48.4%60例侵袭性肺真菌病的患者(确诊2