库欣综合征3课程

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主要内容了解Cushing综合征的病理;熟悉Cushing综合征的病因、发病机理、临床表现和治疗原则；掌握Cushing综合征的诊断和鉴别诊断。第2页/共81页

Cushing’ssyndrome

库欣综合征(Cushing’ssyndrome)（库兴、柯兴）

皮质醇增多症(hypercortisolism)

各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主）过多导致的临床综合征.（伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多)

Cushing病，垂体ACTH分泌亢进。定义第3页/共81页肾上腺生理

AdrenalPhysiology部位：双侧肾上极重：5g肾上腺皮质、髓质第4页/共81页

肾上腺位于腹膜后方，附着在两侧肾的上级，左侧半圆形，右侧三角形，长约5cm,宽约3cm,厚约0.5—1cm,重量为5—7g，有完整的包膜，腺实质分两层，皮质占90%，髓质占10%。皮质有外向内分为球状带，主要分泌盐皮质激素（醛固酮脱氧皮质酮）。如肾上腺皮质增生偶尔也分泌过多的醛固酮引起钠积聚，钾丢失，表现为高血压低血钾。中层由多角细胞组成排列呈束状，为束状带，所产生的激素主要是糖皮质激素氢化考的松（皮质醇）、皮质酮、皮质素，调节糖和蛋白质代谢。内层细胞排列呈索并联合成网呈网状带，所产生的激素主要是性激素（雄激素和少量女性激素）。

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肾上腺位于腹膜后方，附着在两侧肾的上级，左侧半圆形，右侧三角形，长约5cm,宽约3cm,厚约0.5—1cm,重量为5—7g，有完整的包膜，腺实质分两层，皮质占90%，髓质占10%。皮质由外向内分为球状带，主要分泌盐皮质激素（醛固酮脱氧皮质酮）。如肾上腺皮质增生偶尔也分泌过多的醛固酮引起钠积聚，钾丢失，表现为高血压低血钾。中层由多角细胞组成排列呈束状，为束状带，所产生的激素主要是糖皮质激素氢化考的松（皮质醇）、皮质酮、皮质素，调节糖和蛋白质代谢。内层细胞排列呈索并联合成网呈网状带，所产生的激素主要是性激素（雄激素和少量女性激素）。

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糖皮质激素的合成

糖皮质激素的生物合成是以胆固醇为原料的.束状带细胞内脂肪小滴中的胆固醇经酶水解为游离的胆固醇后进入线粒体内,经酶催化首先羟化生成孕烯醇酮,再经一系列羟化作用变成11-脱氧皮质醇,最后再进入线粒体,在C11位上羟化生成氢化考的松．

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糖皮质激素代谢

糖皮质激素（氢化考的松）——血浆蛋白结合（5%呈游离状态，有生物活性）经肝脏代谢灭活，其代谢产物（17-OH、17-KS、游离皮质醇）经尿排出。第10页/共81页

糖皮质激素的调节

1、取决于ACTH浓度

2、随ACTH分泌周期性变化

3、应激性刺激第11页/共81页肾上腺皮质激素的分泌调节昼夜节律应激高级神经中枢下丘脑CRH垂体ACTH肾上腺皮质Cortisol尿中17-OHLong-loopfeedbackShort-loopfeedback1.CRH和ACTH分泌2.昼夜节律3.应激4负反馈调节第12页/共81页病因及分类·ACTH依赖性

(ACTH-dependent)70%

库欣病(Cushing’sdiseaes)80%

异位ACTH分泌综合征20%(EctopicACTHsyndrome).非ACTH依赖性

(ACTH-independent)

肾上腺瘤(Adrenaladenoma)

肾上腺癌(Adrenalcarcinoma)

双侧肾上腺小结节样增生双侧肾上腺大结节样增生第13页/共81页库欣综合征临床类型：

1.典型病例：多见Cushing病，肾上腺腺瘤，异位ACTH综合症。

2.重型：特征性为体重减轻、高血压、水肿、低血钾性碱中毒。由癌肿者重，进展快，摄食减少。

3.早期病例：以高血压为主，肥胖，向心性不显著

4.以并发症为主者;如心衰、脑卒中、病理性骨折

5.周期性或间歇性：病因不明。临床表现

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机制：过多Cortisol促使脂肪动员、分解增多、合成减少;糖异生加强，血糖升高，促进脂肪重新分布1)脂质代谢紊乱：向心性肥胖、满月脸、水牛背等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性典型病例第15页/共81页

2）蛋白质代谢紊乱：皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色--紫纹。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折机制：过多Cortisol致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡第16页/共81页

3)糖代谢紊乱：外周组织糖利用减少肝糖输出增多糖异生增加糖耐量受损继发性(类固醇性)糖尿病第17页/共81页

4)电解质紊乱：机制：过多Cortisol致潴钠排钾，高血压，低血钾(去氧皮质酮盐皮质样作用)、水肿及夜尿增加，低血钾性碱中毒(异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌)

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5)心血管病变导致高血压的原因：Cortisol盐皮质样作用容量扩张血管活性物加压反应增强血管舒张受抑制第19页/共81页6）全身及神经系统肌无力、下蹲起立困难，不同程度的神经、情绪反应。可有类偏狂7）对感染抵抗力下降免疫功能抑制抗体形成受阻中性粒细胞吞噬减弱第20页/共81页

8)血液改变多血质:(RBC，WBC增多)淋巴组织萎缩淋巴细胞百分比率减少第21页/共81页

9)性腺功能障碍机制：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大—肾上腺癌？)男性性功能低下：阴茎缩小,睾丸变软第22页/共81页第23页/共81页第24页/共81页第25页/共81页

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第29页/共81页Cushing综合征的症状和体征

症状或体征频率(%)症状或体征频率(%)向心性肥胖79~97紫纹51~71多血质50~94水肿28~60糖耐量受损39~90背痛、病理性骨折40~50乏力及近端肌病29~90多饮、多尿25~44高血压74~87肾结石15~19心理改变31~86色素沉着

4~16易瘀斑23~84头痛

0~47女子多毛64~81突眼

0~33月经稀少或闭经55~80皮肤真菌感染

0~30阳痿55~80腹痛

0~21痤疮、皮肤油腻26~80第30页/共81页各种类型的病因及临床特点依赖ACTH的Cushing病最常见，占50%以上多见于成人，女多于男多为垂体微腺瘤，少数为大腺瘤或ACTH细胞增生可被大剂量地塞米松抑制，受CRH兴奋双侧肾上腺增生第31页/共81页各种类型的病因及临床特点异位ACTH综合症垂体以外恶性肿瘤：小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、甲状腺髓样癌临床分型缓慢发展型：化验类似依赖ACTH的Cushing综合征迅速进展型：ACTH、FF显著增高，临床表现不典型第32页/共81页各种类型的病因及临床特点肾上腺皮质腺瘤占15-20%多见成人，男性多起病缓慢多毛及雄激素增多少见第33页/共81页各种类型的病因及临床特点肾上腺皮质腺癌少见，占5%病情重，进展快可有转移症状Cushing表现明显，有显著高血压，低血钾，有雄激素增多症状腹痛，背痛有时可触及肿块第34页/共81页各种类型的病因及临床特点不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生多为儿童或青年部分为家族性ACTH低或测不到大剂量地塞米松不被抑制肾上腺正常或增大，含许多结节(多数直径<0.5cm)第35页/共81页各种类型的病因及临床特点不依赖ACTH的肾上腺大结节样增生肾上腺增大，含多个大结节，直径在5mm以上的良性结节，非色素性，症状常在妊娠或绝经后出现ACTH降低，大剂量DXM抑制不明显病因现知与ACTH以外的激素、神经递质的受体在肾上腺皮质细胞上异位表达有关，如抑胃肽、黄体生成素、绒毛膜促性腺激素等的受体第36页/共81页肿瘤组织病理特点:

(1)可有多种肿瘤类型:嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤(2)ACTH增多导致双侧肾上腺皮质束装带、网状带增生第37页/共81页肿瘤组织功能特点:

(1)垂体ACTH瘤为部分自主性,大剂量DXM可抑制其分泌

不依赖CRHACTH瘤可同时分泌多种激素，如：PRL第38页/共81页

2)异位ACTH综合征(ectopicACTHsyndrome)垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多,双侧肾上腺皮质增生。可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起(有些还可分泌CRH----ACTH释放激素)。占库欣综合征10%第39页/共81页常见原因(按发病率顺序)

胸腺癌胰腺癌(胰岛细胞癌)嗜铬细胞瘤神经母细胞瘤甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质睾丸、卵巢腮腺小细胞肺癌、支气管类癌胃肠道肿瘤第40页/共81页肾上腺皮质腺瘤占库欣综合征20%成年男性多见腺瘤直径3～4cm重量40g±(5～30g)包膜完整单个多见,少数为多个起病缓,病情不重多毛及雄激素增多程度轻肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整,棕黄色,表面光滑,均质,与正常肾上腺组织分界清楚不依赖ACTH的库欣综合征第41页/共81页显微镜:细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质,胞浆清亮,

细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似肾上腺皮质腺瘤第42页/共81页实验室检查一般检查：Hgb升高、嗜酸细胞减少、低血钾内分泌检查1.血皮质醇基础值升高或节律紊乱2.尿17-OHCS及尿游离皮质醇升高3.ACTH4.地塞米松抑制试验第43页/共81页(1)正常血浆皮质醇昼夜节律(μg/dl)8Am：275～550nmol/L(10～20)4Pm：85～275nmol/L(3～10)12N<140nmol/L(<5)

异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失,血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天第44页/共81页(2)24h尿游离皮质醇(24hUFC)

血浆游离皮质醇肾小球滤过。大部肾小管重吸收。小部随尿排出,即尿游离皮质醇。近似肾上腺皮质醇分泌率,不受昼夜分泌节律影响。具较大诊断价值异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高库欣病及腺瘤轻度或明显升高正常值：130～304nmol/24hU

连续3次正常,可排除库欣综合征第45页/共81页（3）血浆ACTH测定ACTH来源于腺垂体正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律意义：库欣病和异位ACTH综合征时，ACTH增加、昼夜节律消失、CRH降低；与肾上腺肿瘤相区别正常值：8Am2.31～18pmol/L(10.5～82pg/ml)4Pm1.7～16.7pmol/L(7.6～76pg/ml)12Mn0～8.7pmol/L(0～39.7pg/ml)第46页/共81页（4）尿代谢产物测定a.24h尿17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid)

皮质醇和可的松的四氢代谢产物

24h尿17-OHCS排量约为24h皮质醇分泌量25%～40%正常：8.3～33.8μmol/24h尿异常：>55μmol(20mg)/24h尿库欣:≧75μmol(25mg)/24h尿第47页/共81页

b.24h尿17-KS(尿17-酮皮类固醇)

睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物男性尿17-KS的1/3来自睾丸，2/3来自肾上腺女性主要来自肾上腺、少量来自卵巢异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高第48页/共81页地塞米松抑制试验（1）单剂量（过夜）地塞米松抑制试验

1、取血测皮质醇作为对照

2、11~12pm口服地塞米松1(1-2)mg3、次晨取血测皮质醇

4、受抑制排除皮质醇增多症第49页/共81页地塞米松抑制试验（2）小剂量地塞米松抑制试验

1、第一日留24小时尿测17-OHCS,游离皮质醇作为对照

2、口服地塞米松0.5mg每6小时一次×2日，共计4mg3、服药后连续两日留尿，如17-OHCS,或游离皮质醇较对照减少>50%以上为受抑制第50页/共81页地塞米松抑制试验（3）大剂量地塞米松抑制试验

1、同上

2、口服地塞米松2mg每6小时一次×2日，共计16mg3、服药后连续两日留尿如17-OHCS,游离皮质醇较对照减少>50%以上为受抑制

4、受抑制为Cushing病第51页/共81页CRH兴奋试验：静注CRH后数小时内测ACTH，只有垂体Cushing病为正常反应或过度反应，其他均无反应。第52页/共81页

ACTH兴奋试验：使用ACTH（静脉，或肌肉注射），检测血浆F，或尿17-OHCS，或尿游离F。肾上腺皮质增生者17－羟类固醇可增加3－7倍；肾上腺皮质腺瘤者反应较弱，约增加2倍；癌肿者基础值高，不受ACTH刺激，无增加反应。第53页/共81页其他：血电解质检查，肾上腺腺瘤一般无低血钾性碱中毒；肾上腺皮质癌及异位ACTH综合征常有，垂体Cushing病在严重者可有。第54页/共81页不同病因库欣综合征的实验室及影象学检查鉴别诊断库欣病腺瘤腺癌异位ACTH综合征尿17-OHCS↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑尿17-KS↑↑－or↑↑↑↑↑↑↑大剂量DXM抑制试验多数可抑制不被抑制不被抑制多数不被抑制血浆ACTH－or↑↓↓↑↑↑第55页/共81页库欣病腺瘤腺癌异位ACTH综合征CRH-ST正常反应或过度反应无反应无反应无反应，少数有反应ACTH-ST(试验)有反应，高于正常半数有反应大多数无反应有反应低钾性碱中毒严重者有无常有常有蝶鞍X片少数扩大不扩大不扩大不扩大第56页/共81页影像学检查肾上腺：多数肿瘤>2cm，CT的准确率100%垂体：多数<5mm----微腺瘤（<10mm）

MRI优于CT第57页/共81页正常肾上腺CT扫描第58页/共81页第59页/共81页第60页/共81页第61页/共81页第62页/共81页诊断步骤：是否为库欣综合征库欣综合征的病因

诊断及鉴别诊断第63页/共81页

诊断

疾病诊断：1.典型症状及体征2.血皮质醇升高、节律紊乱、皮质醇分泌不受小剂量地塞米松抑制3.尿17-羟皮质醇增多，在55umol/24h以上，4.尿游离皮质醇增多，5.小剂量地塞米松抑制实验（0.5mgq6h或0.75mgq8h连服两天）或隔夜地塞米松抑制实验（午夜服地塞米松1mg）不被抑制。病因诊断：1.受大剂量地塞米松抑制---库欣病2.不受抑制：腺瘤、腺癌、异位ACTH3.配合影象学检查（蝶鞍X线片，蝶鞍、肾上腺CT、MRI、超声、放射性核素扫描)，激素及代谢产物测定，地塞米松抑制实验，CRH兴奋试验等。第64页/共81页

鉴别诊断

1.单纯性肥胖可伴有高血压、糖耐量减低、月经少或闭经，痤疮、多毛，腹部可有白色或淡红色细条纹，尿17-OHCS排量可高于正常，但可以被小剂量地塞米松抑制。血皮质醇昼夜节律一般正常。2.2型糖尿病常见高血压、肥胖、尿17-OHCS排量偏高等，但无其他临床表现，血皮质醇昼夜节律正常。第65页/共81页3.酗酒者

兼有肝功能损害时可出现假性Cushing综合征，血尿皮质醇增高且不被小剂量地塞米松抑制，但戒酒一周后，生化异常即消失。4.抑郁症

尿17-OHCS及游离皮质醇可增高，也不能被地塞米松抑制，但无Cushing综合征的临床表现。第66页/共81页一、Cushing’sdisease治疗：

1.经蝶窦垂体瘤手术首选，最理想治疗方案术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现暂时性肾上腺功能不足的处理：手术日静注氢化可的松300mg；术后第1天200mg、第2～3天各150mg；第4～5天各100mg；第6～7天各50mg。一周后,泼尼松5～10mg/d维持6～12个月。术后4～6个月ACTH分泌功能可恢复第67页/共81页

2.未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者，肾上腺一侧全切，另一侧次全切(90%)或全切，垂体放疗(直线加速器)。术后注意防治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、ACTH升高、垂体瘤)。激素替代治疗3.垂体放疗：轻症或儿童。成人有效率15%～20%4.垂体大腺瘤：开颅手术第68页/共81页

5.药物治疗1)溴隐停(bromocriptine)：多巴胺受体增效剂，抑制ACTH、PRL和GH

库欣病泌乳素升高者,可用溴隐停5～20mg/d2)血清素抑制剂赛庚啶用法:24mg/d。作用于垂体以上脑组织,疗程3～6月副作用：嗜睡、体重增加第69页/共81页二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌

手术治疗切除肿瘤术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期糖皮质激素替代治疗:

泼尼松20～30mg/d,逐步减量,

维持量2.5～7.5mg/d,维持时间为6至12个月第70页/共81页三、不依赖ACTH的双侧性肾上腺大小结节性增生

双侧肾上腺切除，糖皮质激素替代治疗

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四、异位ACTH综合征：

治疗原发性肿瘤不能根治者，药物治疗，皮质醇合成抑制剂

甲吡酮(metopyronetest,metyrapone)

抑制11-β羟化酶，从而抑制皮质醇合成

氨基导眠能(aminoglutethimide)抑制TC转换成孕烯醇酮，阻止肾上腺皮质激素合成

米托坦(0,p’-DDD)可使束状带和网状带萎缩、出血、细胞坏死第72页/共81页

阻滞肾上腺皮质激素合成的药物1.双氯苯二氯乙烷（米托坦，o,p，-DDD）可使肾上腺皮质束状带及网状带萎缩、出血、坏死。2.美替拉酮能抑制肾上腺皮质11β羟化酶，从而抑制皮质醇的生物活性。用此药后，形成大量的11-脱氧皮质醇等中间产物，尿中17-羟、17-酮排量增加，故观察疗效需以血皮质醇为指标。

3.氨鲁米特（氨基导灭眠能）此药能抑制胆固醇转变为孕稀醇酮，使皮质醇合成受阻。4.酮康唑可使类固醇产生量减少。药物治疗5.溴隐亭(bromocriptine)：多巴胺受体增效剂，抑制ACTH、PRL和GH(生长素)库欣病泌乳素升高者,可用溴隐亭5～20mg/d6.血清素抑制剂赛庚啶用法:24mg/d。