心脏标记物在急性冠脉综合症价值

什么是心脏标志物(CardiacMarkers)

心脏标志物(CardiacBiomarkers)是指在循环血液中可测出的生物化学物质，能够敏感、特异地反映心肌损伤(异常)及其严重程度，因而可以用作心肌损伤(异常)的筛查、诊断、评定预后和随访治疗效果的标志心脏标志物正常情况下，主要或仅存在于心脏（心肌），在心脏或心血管异常情况下由心脏大量释放1第一页，共42页。心脏标志物的主要类型目前临床应用的心脏标志物大致可分为三类：反映心肌组织损伤的标志物—Myo,CKMB质量，TnT-hs了解心脏功能的标志物—NT-proBNP作为心血管炎症疾病的标志物第二页，共42页。心脏标志物的主要类型目前临床应用的心脏标志物大致可分为三类：反映心肌组织损伤的标志物—Myo,CKMB质量，TnT-hs

了解心脏功能的标志物—NT-proBNP

作为心血管炎症疾病的标志物第三页，共42页。急性冠状动脉综合征

(AcuteCoronarySyndrome，ACS)ACS包括：不稳定型心绞痛(UA)非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTEMI)ST段抬高心肌梗死(STEMI)什么是心肌梗死(MI)?-伴细胞死亡的心脏损伤

-包括NSTEMI和STEMISource:RosamondW.Circulation.2007;115(5):e69-e171.AntmanEM.Circulation.2008;117:296-329.

急性冠脉综合征(ACS)157万次住院79%住院

21%住院54%UA45%NSTEMI第四页，共42页。什么是STEMI,NSTEMI?STEMI和NSTEMI具有相同的症状，主要是胸痛。然而，它们的ECG上的表现是不同的。这是正常的ECG。

ST段是平的。这是STEMI时的ECG：ST段抬升这是NSTEMI时的ECG：ST段无抬升ST段抬升，是心梗(MI)时典型的ECG改变。若ST抬升，且患者有胸痛症状，则通常可确认为心梗。然而，NSTEMI患者没有此典型的ECG改变。对此类患者，医生如何诊断呢？肌钙蛋白发挥了重要的作用!5第五页，共42页。急性心肌梗死(MI)后心脏标志物的分泌

心脏标记物升高量与心肌坏死程度成正比

FrenchJandWhiteHHeart2004;90(1):99）–106第六页，共42页。心肌肌钙蛋白(TroponinT)

肌钙蛋白是一种蛋白质络合物，是横纹肌肌动蛋白纤维的一部分,分布于原肌球蛋白上的规则间隙调控肌肉收缩包含3个亚单位TroponinT:Tn复合物吸附在原肌球蛋白上TroponinI:抑制缺Ca++条件下肌动蛋白-肌凝蛋白相互作用TroponinC:Ca++

结合亚单位肌动蛋白原肌球蛋白心肌纤维Katus,HA.etal.(1992).LabMed23(5):311-317.第七页，共42页。心梗(MI)是如何诊断的?在过去，心梗(MI)的诊断，依据WHO的标准：临床病史ECG上的提示酶的升高肌钙蛋白的出现，取代了心肌酶CKMB。满足如下3个条件中的2个，即被诊断为心梗(MI)传统肌钙蛋白测试的cut-off值，是根据WHO定义设置的，值相对较高。例如，第四代cTnT诊断心梗的cut-off为100ng/L(0.1ng/mL)第八页，共42页。心肌梗死的全球通用定义第三版(2012)

ESC/ACCF/AHA/WHF工作组心肌梗死标准:在于心肌缺血的临床情况下，符合任何一条标准即可判断为心肌梗死:检测到心脏的生物标记(最好是肌钙蛋白)上升或下降，并有至少一个值在99th以上以及有以下症状之一：心肌缺血的症状新出现提示心肌缺血的心电图变化（ST-T段改变）或新发生的LBBB心电图出现新的病理性Q波显示新发生的心肌活力丧失或新出现的心壁局部活动异常的影像学证据血管造影或尸检发现冠脉内血栓

ThygesenKetal.Circ2012;126:2020-35第九页，共42页。当前的临床现状是什么样子的？为了理解cTnT-hs的临床价值，我们首先要了解当前在没有高敏肌钙蛋白的情况下，临床实践中是如何识别和排除AMI患者的。如下是在使用传统肌钙蛋白时，AMI患者的诊断流程。胸痛患者(疑似ACS)到达急诊室(ER)乘救护车、步行或转诊初期处理病史，体格检查ECG肌钙蛋白检测胸部X光Triage诊断为MI排除MI疑似MI，需进一步检查无病史，临床检查显示不像是ACS，低风险等ECG典型变化，或cTn水平显著升高并伴有其它临床症状6小时后，甚至9、12小时后，再次检测cTn。患者监测，基本护理等第十页，共42页。快速排除心梗的重要性胸痛或者胸部不适是急性心肌梗死的主要症状胸痛急性心肌梗死急性心肌梗死主动脉夹层心包炎肺栓塞肺炎胸膜炎胸痛因胸痛来到急救部门的患者中，

75–85%不是ACS患者他们可能会经历漫长的医院评估：例如，监测生命体征，重复心电图，压力测试，序列肌钙蛋白测试等，由于长时间的诊断过程，消耗医院资源胸痛病人急诊室常态非急性心肌梗死患者的长期诊断时间可能会引起焦虑等待很长时间的诊断可能导致过度拥挤。真正的急性心肌梗死患者可能无法得到及时的照顾1.Thanetal(2011).Lancet377:1077-1084第十一页，共42页。快速诊断急性心肌梗死的重要性对于急性心肌梗死患者，早期区分UA和NSTEMI是非常重要的UnstableanginaNSTEMI急性心肌梗死-+++死亡/心律失常风险-/++++获益:-强化抗血小板治疗-/++++-早期血运重建-/++++ESCguideline2015NSTEMI患者早期检测可以加强监测和更积极的治疗，预后较好ClinicalpresentationUnitRhythmmonitoring不稳定心绞痛RegularwardordischargeNoneNSTEMI低风险心律失常Intermediatecareunitorcoronarycareunit≤24hNSTEMI中到高风险Intensive/coronarycareunitsorintermediatecareunit>24hESCrecommendation第十二页，共42页。心脏标志物与心梗定义发展WHO症状ECG改变心肌酶心梗通用定义肌钙蛋白改变(hs-cTn)其它临床证据不强调心脏生物标志物cTn更推荐强调心脏生物标志物用于心肌梗死诊断在临床实践中仍使用WHO定义准则心脏生物标志物升高和/或现降低+临床缺血证据99%百分位作为界值99%百分位CV<10%1980s20002007/2012心梗重新定义心肌肌钙蛋白(常规)症状ECG改变第十三页，共42页。hs-cTn的临床应用—早期诊断急性心肌损伤100.00080.00060.00040.00004122028入院不同时间点（h）检出阳性率(%)Hs-cTnTCon-cTnTCKMBMYO31.中华检验医学杂志,2010;33(9):825-30.第十四页，共42页。hs-cTn的临床应用—早期诊断急性心肌损伤cTn检测结果增高提示心肌损伤，其病因应根据临床情况具体分析由于检测方法更敏感，应用hs-cTn可使心肌损伤包括AMI诊断提早：既往通常需等待约6h，如今只需3h动态观察cTn两点间的变化率有助于提高cTn的ACS诊断价值（临床特异性）31.NEnglJMed，2009;361:858-67.33.NEnglJMed，2009;361:868-77.32.中华检验医学杂志,2010;33:825-30.34.ClinChem,2010;56:342-4.35.Circulation,2011;124:136-45.36.Circulation,2011；124:2350-2354.37.JAmCollCardiol,2013;62:1231-8.38.JAmerCollCardio,2013;62:1239-41.第十五页，共42页。临床上如何使用3小时分诊流程？

hs-cTn早期诊断或排除AMI流程急性胸痛高度可疑急性冠状动脉综合征持续性ST段抬高ST-T异常无明显异常hs-cTn≤ULNhs-cTn＞ULN症状发作≥6h症状发作＜6hhs-cTn显著升高入院后3h复查hs-cTn入院后3h复查hs-cTn稳定(变化＜50%)升高和(或)下降≥50%)稳定(变化＜20%)升高和(或)降低≥20%)疼痛缓解GRACE评分＜140除外相关鉴别诊断缺血证据NSTEMI排除AMI超声心动图实验室检查CT/MRI有创干预策略有创干预出院/负荷试验STEMI中华医学会心血管病学分会，中华内科杂志.2015;10(54):899-904第十六页，共42页。第十七页，共42页。APACE研究:hs-cTnT诊断急性心梗的0/1h流程排除原则：基线hs-cTnT水平≤12ng/L和绝对变化≤3ng/L纳入原则：基线hs-cTnT值≥52ng/L或者第1小时hs-cTnT绝对变化≥5ng/L41.ArchInternMed,2012;172:1211-8.第十八页，共42页。APACE研究:hs-cTnT诊断急性心梗的0/1h流程436例胸痛患者——验证队列Oh＜12和delta1h＜3其他Oh≥52或者delta1h≥5纳入观测区259例(60%)

敏感性：100%

NPV：100%101例患者(23%)AMI发病率：8%76例患者(17%)

特异性：97%PPV：84%排除oh：是指在急诊科时的hs-cTnT；delta1h：是指1小时内hs-cTnT的绝对变化41.ArchInternMed,2012;172:1211-8.第十九页，共42页。APACE研究:hs-cTnT诊断急性心梗的0/1h流程41.ArchInternMed,2012;172:1211-8.累积生存的Kaplan-Meier曲线月8580100959060121824生存率,%P<.001排除观察区入选B天30201009092949698100P<.001生存率,%A结论：hs-cTnT基线值和1小时内绝对变化简单算法是安全的，可显著缩短AMI排除和纳入所需时间，可避免胸痛患者长期的监测和连续的血液采样。第二十页，共42页。2015ESCNSTE-ACS指南推荐使用0h/3hhs-cTn算法进行早期诊断RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.doi:10.1093/eurheartj/ehv320急性胸痛hs-cTn<ULNhs-cTn>ULN胸痛>6h胸痛<6h3小时再次测hs-cTnhs-cTn无变化胸痛、GRACE<140、鉴别诊断除外其他疾病出院/应激试验hs-cTn变化a(I值>ULN)介入治疗hs-cTn无变化进一步鉴别诊断高度异常hs-cTn+临床表现GRACE：冠脉事件全球注册评分；hs-cTn：高敏肌钙蛋白；ULN：正常值上限a变化值依赖于分析方法；高度异常hs-cTn定义为超过正常上限5倍。第二十一页，共42页。肌钙蛋白升高原因的鉴别：反映心肌损伤但不能说明损伤的机制

肌钙蛋白升高＝心肌损伤≠心肌梗死临床上没有缺血证据时，应着重寻找心肌损害的其它原因动态监测：首次、6～9h再次（应用高敏肌钙蛋白监测可缩短至1~3h复查）、高度怀疑时再次12～24h重复检测第二十二页，共42页。hs-cTn区分AMI与其他急性胸痛前瞻性国际多中心研究，连续入选887例急性胸痛患者，使用盲法三种方法（hs-cTnT，罗氏诊断；hs-cTnI，贝克曼库尔特仪器；hs-cTnI，西门子仪器）检测基线hs-cTn及0-1小时的hs-cTn改变。最终127例（15%）确诊为AMI，124例（14%）确诊为非冠脉心脏病。AMI

vs非冠脉急性心脏病：hs-cTn中位水平和第1小时绝对变化显著升高

基线hs-cTn（μg/L）P<0.0011小时内hs-cTn绝对变化（μg/L）P<0.001急诊室就诊的胸痛患者中，5–10%为STEMI；15–20%为NSTEMI,10%为UA；15%为其他心脏疾病；50%为非心脏疾病2。联合使用基线hs-cTn和发病早期尤其是第1小时内的hs-cTn绝对变化，可以很好地判别AMI和非冠脉心脏病1。HaafP,etal.Circulation.2012;126:31-40.RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.doi:10.1093/eurheartj/ehv320Hs-cTn：高敏肌钙蛋白；AMI：急性心肌梗死；UA：不稳定性心绞痛；NSTEMI：非ST段抬高的心肌梗死；STEMI：ST段抬高的心肌梗死第二十三页，共42页。肌钙蛋白对预后的意义肌钙蛋白对预后的意义24第二十四页，共42页。hs-cTnT预测门诊稳定型冠心病继发事件研究对象和结果：984例稳定性心脏疾病患者，2000-2002年起随访至2012年（中位数8.2年），794例（80.7%）检测到hs-cTnT（＞5ng/L）JAMAInternMed,2013；173(9):763-769.hs-cTnT高水平的患者更易发生继发性心血管事件心血管事件高发生率与hs-cTnT水平高有关1.000.750.500.250.000246810无事件的比例年低(<5.00-7.09ng/L)中(7.12-13.67ng/L)高(>13.67ng/L)低(<5.00-7.09ng/L)中(7.12-13.67ng/L)高(>13.67ng/L)每100人年的事件发生率心脏衰竭心血管死亡任何心血管事件心肌梗二十五页，共42页。hs-cTnT预测AMI低风险病人的中长期死亡率观察643例急诊胸痛病人，经hs-cTnT连续检测，均已除外AMI，随访30天，90天

和360天55.ClinChem,2012;58:916-924结论：hs-cTnT对于AMI低风险病人的中长期死亡率都有很强预测作用，这些患者排除AMI后出院。随访死亡hs-cTn＜14ng/L的门诊患者hs-cTn大于14ng/L的门诊患者AMI的住院患者03060901201501802102402703003303600.200.150.100.100.00第二十六页，共42页。不能怪我太灵敏

——存在就有问题！27第二十七页，共42页。总结1、肌钙蛋白是心肌损伤标志物，可辅助急性心肌梗死的诊断，近年来，高敏肌钙蛋白的应用成为国内外心血管临床工作的趋势2、hsTNT连续检测有助于区分不稳定性心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死，急性心肌梗死患者的快速排除和诊断，有利于患者预后3、hs-cTn有助于更敏感地探查既往易被漏诊的微小心肌损伤4、有助于更合理地筛查心血管事件高危患者5、有助于优化临床治疗决策与预后评估28第二十八页，共42页。心脏标志物的主要类型目前临床应用的心脏标志物大致可分为三类：

反映心肌组织损伤的标志物—TnT-hs,CKMB质量，MYO了解心脏功能的标志物—NT-proBNP

作为心血管炎症疾病的标志物第二十九页，共42页。主要起因瓣膜疾病心肌病先天性心脏病感染(心内膜炎,心肌炎)药物，毒性高血压心肌梗死HF,heartfailure缺血性心脏疾病心力衰竭

心脏无法泵足够血液以满足身体需求

第三十页，共42页。00.10.20.30.40.50.60.70.80.9100.20.40.60.811-特异性(假阳性)敏感性(真阳性)临床判断,AUC=0.90NT-proBNP,AUC=0.94NT-proBNP与临床判断,p=0.006联合,AUC=0.96联合的与NT-proBNP,p=0.04联合的与临床判断,p<0.001排除急性心衰最优截断值所有年龄患者<300ng/L确认急性心衰最优截断值<50岁患者>450ng/L50–75岁患者>900ng/L>75岁患者>1,800ng/L肾功能不全(肾小球滤过率<60ml/min)>1200ng/LNT-proBNP协助临床诊断

（2014中国心衰指南I类推荐，A级证据）NT-proBNP＋临床判断，提升诊断效率；急性呼吸困难心衰诊断NT-proBNP对于男性和女性同样有效

中华医学会心血管病学分会,etal.中华心血管病杂志,2014;42(2):98-122.Januzzi,J.etal.EurHeartJ.2006;27(3):330-337.Januzzi,J.L.etal.AmJCardiol.2005;95(8):948-954.第三十一页，共42页。NT-proBNP用于急性心衰的诊断HF可能性很小建议评估非心源性的呼吸困难原因可能为HF需要结合临床症状适当诊断和治疗、可能早期出院很可能为HF按需分类治疗

NT-proBNP

<300ng/LNT-proBNP

灰区NT-proBNP

>按年龄调整的阳性病史，体检，ECG，胸片，以及NT-proBNP检测疑似急性心力衰竭的症状和体征NT-proBNP

>1000ng/L很可能为HF长期死亡风险较高NT-proBNP

>5000ng/L很可能为HF短期死亡风险较高中华医学会心血管病学分会,etal.中华心血管病杂志,2014;42(2):98-122.32第三十二页，共42页。NT-proBNP连续检测可更好判断急性心衰预后

（2014心衰指南I类推荐，A级证据）

住院期间NT-proBNP显著升高、居高不降，或降幅<30%，均预示再住院和死亡风险增加

Bettencourtetal,Circulation.2004;110:21681.00.80.60.40.20.0累计不住院生存降低>30%改变<30%升高

>30%时间(天数)010020033第三十三页，共42页。NT-proBNP用于急性心衰的预后评估

（2014心衰指南I类推荐，A级证据）NT-proBNP>986ng/L，提示短期死亡风险较高EuropeanHeartJournal200627(3):330-3370.850.901.00累计生存率P<.000010.700.750.80发作天数NT-proBNP<986ng/LNT-proBNP>986ng/L0.9501020304060508070LogrankPvalue<.001Januzzi,J.L.etal.ArchInternMed.2006;166(3):315-320.第三十四页，共42页。NT-proBNP有助于慢性心衰患者的临床评估

2014心衰指南推荐血浆NT-proBNP为慢性心衰患者的常规检查（I类，A级）可用于因呼吸困难而疑为心衰患者的诊断和鉴别诊断NT-proBNP＜125ng/L时不支持慢性心衰诊断敏感性和特异性低于急性心衰时可用来评估慢性心衰的严重程度和预后（I类，A级）中华医学会心血管病学分会,etal.中华心血管病杂志,2014;42(2):98-122.35第三十五页，共42页。随着LVEF的降低、LVIDd的升高，NT-proBNP水平逐渐升高NT-proBNP与慢性心衰严重程度呈正相关Massonetal,ClinChem.2006;52:1528–1538.36第三十六页，共42页。NT-proBNP与慢性心衰预后相关

Massonetal,ClinChem.2006;52:1528–1538.NT-proBNP越高，患者死亡、心衰住院的