有机题库药合已看第5章烃化反应

第五章烃化反应

HydrocarbylationReaction,Alkylation

中国药科大学姚其正

★用烃基取代有机分子中的氢原子，均称为烃化反应。引入的烃基包括饱和的、不饱和、脂肪的、芳香的以及各种取代的烃基；

★被烃化的有：醇、酚、胺及活性亚甲基、芳烃等。氧、氮、碳原子上的烃化反应，分别形成醚，伯、仲、叔胺和碳链的延伸；

★常用的烃化剂：卤代烃及硫酸酯类；芳磺酸酯、醇、醚、烯烃以及环氧烷、甲醛、甲酸、重氮甲烷(甲基化或重氮化试剂)等。本章学习要点氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围伯胺的制备方法芳烃的C-烃化（F-C反应)历程、特点及影响因素活性亚甲基化合物的C-烃化的反应历程及影响因素相转移催化(PTC)反应、二卤卡宾及应用有机金属化合物在C-烃化中的应用第一节氧原子上的烃化反应一、醇的O-烃化→醚1、卤代烃为烃化剂

Williamson合成—醇在碱存在下与卤代烃反应生成醚的反应—是制备混合醚的有效方法。(1)双分子亲核反应及其影响因素

a.伯、仲碳的卤代烃作烃化剂，常发生SN2反应：

反应速度：v=k[R’O-][RCH(R”)X]注意：随着与X相连的C的取代基数目的增加，反应过程越趋向SN1.b.RX的影响

i)随着与X相连的C的取代基数目的增加，反应过程越趋向SN1；

ii)当X相同时，卤代烃有下列活性顺序：

卤代丙烯，卤苄＞卤代烷＞卤芳烃(ArX)

对于叔卤代烃，不能在强碱下反应，因易消除HX，宜在中性或弱碱性下反应。iii)烷基R相同时，C-X极化度(X原子半径与电负性的影响)↑，活性↑，其顺序为：RI>RBr>RCl＞

RF

.后三者常用KI催化.c.醇的影响d.溶剂的影响

常用过量醇作(质子)溶剂，也兼作反应剂；质子溶剂有利于RCH2-X的解离，但易于R’O-发生溶剂化，使R’O-亲核性下降，应当使用非质子溶剂，如：苯、甲苯、二甲苯、液氨或DMF、DMSO等，同时需在无水条件下反应.

e.催化剂

可用：RONa、Na、NaH、NaOH、KOH等；有机碱，如：六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基苯胺(DMA)…作催化剂；

用NaH代替Na可使有旋光活性的醇在用卤代烃烃化时，得到立体专一性的醚，而用金属Na则发生醚的差向异构化。见下例：差向异构化g.卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级醚的方法：(2)单分子亲核取代(SN1)反应及其影响因素反应速度只与[RX]克分子浓度相关。a.随RX中烷基C原子上取代基增多，以SN1烃化的倾向增大；

b.由于叔卤烃易形成较稳定的阳离子，进而常有消除成烯烃，或与溶剂分子、或与碱试剂发生取代的副反应。故：

i)以叔卤烃作烃化剂时，应选择中性或弱碱性条件；也不必将醇羟基(醇兼作溶剂时)先转变为烷氧阴离子；

ii)或者变換反应原料，尽量不用叔卤烃作烃化剂，见以下举例：(3)烷基-芳基混合醚

a.卤代烃与酚类间的烃化反应，其反应通式：◆可根据酚上取代基性质，选用不同去酸剂，常用NaOH、Na2/(K2)CO3等，一般反应至中性时，反应基本完成；

◆

常用溶剂有：水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯和二甲苯(xyl)等.b.芳卤烃与醇羟基间的烃化反应

i)芳卤烃因卤原子与芳烃间共轭效应而不活泼，不易发生烃化反应；

ii)若卤芳环上邻或对位有较强吸电取代基，才可顺利与醇发生烃化反应；此情况下，芳卤烃上卤原子的活性顺序为：F＞Cl＞Br＞I，因卤素电负性越大，与芳环越不易发生共轭效应；

iii)若卤芳烃上无吸电性取代基，则卤原子的活性顺序基本与卤烷烃相同，即与ii)相反，这和极化度大小相关.

非那西汀(N-乙酰-4-乙氧基苯胺)有良好的解热镇痛作用。常用于治疗发热、头痛、神精痛等。毒性低,作用缓慢而持久。

周效磺胺－－150hiv)对芳香氮杂环卤化物来说，卤原子在N原子的邻或/和对位，其活性会增大，易于发生与醇的烃化反应，如下例：2、磺酸酯为烃化剂

主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基.

常用：OTs是很好的离去基团(HOTs)3、环氧乙烷为烃化剂（羟乙基化反应）

反应机理

(1)碱催化，属于双分子亲核取代反应：开环单一，立体效应为主要影响因素，反应发生在取代较少的碳原子上，产物以仲醇为主。(2)酸催化，属于单分子亲核取代反应：4、烯烃为烃化剂醇和烯烃加成反应生成醚。也可理解为烯对醇的O－烃化；当双键只有上有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时，较易发生烃化反应.二、酚的O-烃化酚的酸性比醇强，所以活性比醇大，反应更容易进行，醇的氧烃化剂均可做酚的氧烃化剂

烃化剂：卤代烃、硫酸酯、重氮甲烷、醇有机膦卤化物、烯烃、氯甲醚等(一)烃化剂1、卤代烃

酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流即可。2、烯烃3、硫酸酯◆硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于卤代烃；◆常用的硫酸酯为硫酸二甲酯和二乙酯，故只能用于甲基化和乙基化，其中两个烃基，仅有一个烃基用于烃化反应。注意:（特殊试剂氯甲基醚）

分子中同时含有酚羟基和醇羟基时,若只需对醇羟基进行烃化，则应保护酚羟基：4、重氮甲烷▲缺点：重氮甲烷及制备的中间体均有毒，加热易爆炸，限于实验室使用，不宜大量制备；▲

用于酚与酸的甲基化。羟基的酸性愈大，质子愈易发生转移，反应愈易进行；重氮甲烷先与醇缩合成重氮盐，再分解放出N2成甲醚；更易与酸成甲酯。5、醇-DCC

酚与醇在DCC存在下发生缩合反应可生成酚醚；伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低；其过程如下：(二)酚自身结构对酚羟基烃化的影响

1、分子内氢键解决方法：

1)用NaH或RLi先去除H，将酚转变为相应的钠或锂盐，然后用卤代烃在极性非质子溶剂中烃化；

2)用硫酸二甲酯与K2CO3在丙酮中对酚进行烃化；或用对甲苯磺酸甲酯在剧烈条件下进行甲基化，如下例：2、有位阻的酚羟基的烃化注意(三)多元酚的选择性烃化几个特殊试剂(四)个别情况下溶剂引起O-烃化/C-烃化第二节氮原子上的烃化反应一、概述※卤代烃与氨或伯、仲胺进行N-烃化反应是合成胺类的主要方法之一；※氨或伯、仲胺比羟基更容易进行烃化反应，但应注意N-烃化后消/脱除烃基也较易。1.与卤代烃反应机理：2.反应规律与影响因素

1)以卤代烃为烃化剂进行N-烃化，需碱协助，以去除卤化氢，有利反应，碱性物质常为氨/胺，且过量：

2)溶剂常用：水、醇、甲苯、环已烷和DMF等，水作溶剂时反应速度快于醇类等溶剂；用高级卤代烃进行烃化时，用醇作溶剂为好，以便反应物溶解；3)反应中多取代不可避免，产物常为混合物，故创造条件制备单一胺类化合物十分重要；

4)RX

当R相同时，卤代烃的活性顺序如下：RI>RBr>>RCl>>RF，常用RBr或RCl加入KI等碘盐作催化。

5)反应中常加入NH4Cl、NH4NO3和NH4OAc等盐类，以增加氨的浓度，有利于反应。

二、伯胺的制备策略

1、大大过量的氨与卤代烃反应，以抑制多取代发生，得主产物伯胺；2、Gabriel反应(邻苯二甲酰亚胺的N-烃化反应)1)肼解过程具有反应迅速，不需加压，操作方便，产品纯，伯胺收率较高等特/优点。而酸性水解要有较强烈的反应条件，收率低。肼解具体过程如下：2)改良的Gabriel合成法应用三氟甲基磺酸酐与苄胺形成N-苄基三氟甲基磺酰胺，利用该中间体N上H原子酸性与卤代烃反应，再水解得高收率的伯胺，见下例：3、Delepin反应卤代烃与环六亚甲四胺（乌洛托品）反应后，酸解制伯胺：Delepin反应的优点：操作简便，原料价廉易得，中间体季胺盐可方便分离，以利产品纯化。

缺点：应用范围不如Gabriel方法广泛，需活性较高的RX，如R常需为：ArCH2-、R’COCH2-、CH2=CHCH2-、R’C≡CCH2-等。

与该法有类似的思路，还有如用两个苯硫基封闭氨中氮，然后与丁基锂反应得锂盐，再与卤代烃反应，经水解得伯胺：4、还原烃化制伯胺

应用醛、酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲胺反应，使氮原子上引入烃基的反应称为还原烃化反应：此法可按条件差异，得到伯、仲、叔胺：催化剂：

Na/EtOH、Na-Hg/EtOH、Zn-Hg/EtOH；HCOOH；最常用催化氢化还原法，如H2/RaneyNi等；以及金属复氢化合物还原，常用LiAlH4、NaBH4等反应规律：●低级(C≤4)脂肪醛与NH3

在H2/RaneyNi还原条件下，生成胺类混合物；●当C＞4时，得伯胺，因为位阻作用增大；●脂肪酮与芳香酮与氨，在H2/RaneyNi还原条件下，生成多烃化胺很少。三、仲胺的制备策略

1、仲卤代烃与NH3或伯胺反应得仲胺

2、还原烃化（芳香醛效果好）

当芳香醛与氨的摩尔比为2:1时，以Raney镍为还原剂主要的仲胺：3、其它方法

借助其它试剂合成仲胺：四、叔胺的制备策略

1、仲胺与卤代烃作用

2、仲胺+1mol醛或酮还原烃化

伯胺+2mol醛或酮还原烃化五、芳香胺的N-烃化六、芳香胺的N-芳基化－Ullmann反应七、杂环胺的N-烃化

第三节碳原子上的烃化反应

一、芳烃的烃化－Friedel-Craft反应

1、反应历程

1)伯卤代烃的C-烷化历程:C+

离子对芳环的亲电进攻关于该反应历程的例证：2)仲或叔卤代烃的C-烃化历程2、影响反应的因素引入的烃基：烷基、环烷基、芳烷基；烃化剂：卤代烃、烯、醇、醚及酯；芳香族化合物：烃、氯及溴化物、酚、酚醚、胺、醛、羧酸、芳香杂环如呋喃、噻吩等；催化剂：Lewis酸－三氯化铝、三氯化铁、五氯化锑、三氟化硼、氯化锌、四氯化钛等；质子酸－氟氢酸、硫酸、五氧化磷等.下面分别说明：1)

RX(ROH、烯烃也可作烃化试剂）a当R相同时:

RF>RCl>RBr>RI；一般来说,卤代芳烃不反应；b当X相同时

RCH=CH2X≈PhCH2X>(CH3)3X>R2CHX>RCH2X>CH3X原因何在？？

最常用的烃化剂为卤代烃、醇及烯，均可用AlCl3催化烃化。卤代烃及烯只需催化量即可，而醇则要较大量催化剂，因醇与AlCl3发生反应：

烯及醇用AlCl3催化易得树脂状副产物，产物有颜色，用HF或BF3可以避免。正醇用AlCl3不发生烃基异构化，而H2SO4或BF3则发生异构化。

2)

芳烃的结构

a.有供电基取代的芳烃活性＞无供电基取代的芳烃；

引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻；如苯上6个氢可被甲、乙和正丙基取代，只能被4个异丙基取代，2个叔丁基取代；

一般采用适当溶剂、较高反应温度或高搅拌速度，来避免产生多烃基取代物；

b.多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应，

可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生F-C反应。

c.

含有-OH、-OR、-NH2、-NR2的苯环,以卤代烃作烃化剂时，一般不易发生F-C反应；

原因是：这些含有孤对电子的O或N原子取代基与催化剂可以形成络合物，降低了催化剂的活性，同时也令这些取代基失去对芳环的释电子能力，降低了芳环的活化作用。

如酚可烃化，常为邻或对位取代物，芳胺的烃化收率低！但芳胺和酚与烯烃可顺利地烃化。

d.六元含氮芳杂环，以及呋喃、噻吩都难于烃化。

3)催化剂、以及催化剂和反应温度对烃基异构化的影响a.催化剂

Lewis酸的活性排序－－活性大小因反应条件不同而不同，按苯与氯苄反应，Lewis酸活性可分为三类：质子酸排序：

两类催化剂的活性不宜作比较；对卤代烃言，一般认为Lewis酸的活性大于质子酸。

AlCl3不宜用于富π-电子的芳香杂环如呋喃、噻吩等的烃化，芳环上的苄醚、烯丙醚等基团，常引起去烃基副反应(脱保护基作用)。b.

烃基的异构化

异构化：一为引进烃基(3C以上)的异构化，另为环上原有烃基的异构化；

这两种异构化产率与温度、催化剂活性与用量有关，一般是：其它条件一定，温度高、催化剂活性大、用量大有利于异构化。4)溶剂

a.当芳烃为液体时，常过量作溶剂，如苯；

b.常用非极性溶剂，如CS2、CCl4、四氯乙烷等；

c.中等极性溶剂也常用，如二氯乙烷等；

d.硝基苯、硝基甲烷也常作反应溶剂.

3、间位产物生成

当苯环上引入的烃基不止一个时,除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。

通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。

所以F-C反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。苯环上的烃化举例：二、羰基化合物的α位C-烃化

1、活性亚甲基化合物的C－烃化

1)概述活性亚甲基化合物一般通式：吸电子基团及其使亚甲基氢原子活性增加的顺序：2)反应机理以丙二酸二乙酯为例，为双分子亲核取代反应(SN2)：

烃化反应速度与反应物的浓度有关，这是由于C负离子形成过程中存在其与溶剂(醇、液氨等)、碱之间的竞争性平衡，可见，要使C负离子有足够浓度，溶剂与碱共轭酸BH的酸性必小于活性次甲基化合物的酸性：2)影响因素分析（1）碱和溶剂的选择a.根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾，其碱性减弱序列如下：b.如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯或煤油等溶剂中加入NaH或金属Na(更强碱性催化剂)，生成烯醇盐再烃化.(2)单烃化或双烃化

以下竞争性平衡反应可见双烃化机会不多：（3）引入烃基的顺序在有活泼次甲基化合物作反应物时，同时伴有足够的碱和烃化剂条件下，可发生双烃基取代，其引入方法：a.当R=R’时,分步进行；b.当R≠R’时，当R、R’

为伯卤代烷，先大再小；当R、R’

为仲卤代烷，先伯后仲；当R、R’

为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的亚甲基化合物.

(具体参见教材p89页例子)（4）副反应

a.

脱卤化氢的副反应

b.

脱烷氧羰基的副反应

当换成苯基时，该反应更易发生c.

生成醚的副反应所以反应不宜使用过量的R’X.2、醛酮以及羧酸衍生物α-C烃化(1)反应式(2)机理(3)影响因素综合控制反应条件对产物的影响动力学控制产物热力学控制产物A为热力学控制产物

原因：生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的增加而增加；

条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换平衡产物转换）\或酮过量或采用较弱的碱B。B为动力学控制产物

动力学取决于碱夺取H速度，碱夺H位阻小；

原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快；

条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量。三、相转移催化(PhaseTransferCatalyst,PTC)反应

1、概述

上世纪60年代，Makosza、Starke和Braendstroem三个研究组几乎同时提出：

优点：

反应条件温和、操作简便，需用的时间短、反应选择性高、副反应少，并可避免使用价格昂贵的试剂或溶剂。应用范围：取代反应、消化反应、加成反应、氧化还原反应、Witting反应、Michel反应、Darzens反应、卡宾的制备和应用等，

在高分子合成领域，单体合成、缩聚，大分子侧链上的反应等方面也有相转移催化的研究。机理：相转移催化，是在互不相溶的两溶剂相间中利用相转移催化剂使反应物从一相（水相）转移到另一相（有机相)，再与该相中的另一物质反应得到产物。以亲核试剂二元盐M+Y-与有机反应物RX的液液非均相亲核取代反应为例。如果M+Y-只溶于水相，而不溶于有机相，RX只溶于有机相而不溶于水相。在上述体系中加入季铵盐Q+X-时，它的相转移催化作用如上图。2、相转移催化剂1)鎓盐

这种催化剂使用范围广，价格便宜。常用的有季铵盐和季磷盐，另外，还有锍盐的钾盐，催化效果好，应用广泛的有：2)冠醚

冠醚可以碱金属离子络合形成伪有机正离子(碱金属离子在其空穴中)，它的性质与季铵盐正离子相似，因此能使有机或无机的碱金属盐溶于非极性溶剂中，但由于它的毒性大，价格昂贵。目前使用最多的有：3)三相催化剂

以高分子或硅胶等载体将季铵盐、季磷盐、冠醚、聚乙二醇等联在高分子链上作为相转移使用，应用中由于反应中存在固相（催化剂）—水相—有机相三相体系，故把这种催化剂称为三相催化剂（TriphaseCatalysis）；4)其它相转移催化剂

有机金属：例如二氯二丁基锡的催化效果与季铵盐相似。牛血清蛋白：可把有机相的物质带入水相中反应。3、影响因素

1)适宜的相转移催化剂；

2)溶剂，常用：CH2Cl2、ClCH2CH2Cl、PhH、PhCH3、CH3CN、CHCl3、EtOAc、THF、DMSO等，最常为卤代烃；

3)搅拌速度与搅拌浆型式.

4、烃化实例O-烃化N-烃化氯丙嗪C-烃化丙戊酸钠C-烃化与N-烃化反应四、二氯卡宾及其加成反应

1、二氯卡宾的制备氯仿在碱作用下去质子后，经消除而得二氯卡宾；二氯卡宾不稳定，对水相当敏感；二氯卡宾的其它制备方法与证实其存在的实验：2、PTC-CCl2系统(Makosza试剂)

与烯烃的C-烃化

1)PTC-CCl2系统：

CHCl3+50%NaOH水液+TBEAC→

:CCl2

进入有机相，立即与烯烃反应(而吸收消耗)，具体形成二氯卡宾的过程见下页。

特点：

原料价廉易得，:CCl2生成的前过程可逆，CHCl3作溶剂使:CCl2惰性化，水解等副反应缓慢，平衡体系中:CCl2有充裕时间与“受体”烯烃”反应。2):CCl2生成、烯烃加成或水解的实验(Makosza实验，TetrahedronLett.,1966,4659)：由上表可见：

①没烯烃时，氯仿缓慢水解反应被TEBAC催化加速了6倍；

②烯烃加入增加了氯仿的消耗量，加成物生成速度的增加取决于烯烃结构特征，端位烯烃反应速度较低；

③烯烃碳上有供电基时会增加反应速度。

3)影响PCT-CCl2系统的反应条件

①激烈搅拌；

②提高温度可加速反应，不高温度下，要延长反应时间；

③氯仿用量一般为烯烃3~4倍，防止副反应和乳化现象，应加助溶剂，助溶剂常为CH2Cl2；④

常用50%NaOH，也可用KOH、Ba(OH)2；标准条件(4h，4molCHCl3/1mol烯烃)下，NaOH/烯烃为4:1(mol)，得率为75%~95%；

⑤

一般催化剂用量为烯烃的10%mol；

⑥最常用的季铵盐类催化剂，TEBAC使用最多；TEBAC和PhCH2N+(Me)2CH2CH2OH·OH-(Cl-)使下列烯烃得到单加成物，而用十六烷基三甲基溴化铵，则产生双或三加成物。3、Makosza试剂的应用