雾化吸入激素在AECOPD治疗中作用-0813

COPD死亡率持续增高缺血性心脏病1COPD6脑血管疾病2下呼吸道感染3腹泻病4围产期疾病5缺血性心脏病1COPD3脑血管疾病2下呼吸道感染4交通事故4气管、支气管和肺部肿瘤

51990年2010年GOLDReport2006.p11第一页，共41页。呼吸疾病：常见的死亡原因

城市第4位（14.08%）农村第1位（22.89%）COPD3%（>15岁人群）哮喘1-2%肺结核0.5%（具传染性0.2%）肺癌（大城市）男50-80/10万女25-30/10万第二页，共41页。COPD定义：COPD是以气道不完全可逆性气流受限为特征的疾病。气流受限通常是渐进性的，并且伴有肺部对有毒颗粒或气体的异常的炎症反应。第三页，共41页。

“在COPD自然病程中出现呼吸困难、咳嗽和（或）咳痰在基线水平上有急性加重，超越了日常状况的变化，并需要调整常规的药物治疗方案。”AnexacerbationofCOPDisdefinedasaneventinthenaturalcourseofthediseasecharacterizedbyachangeinthepatient’sbaselinedyspnea,cough,and/orsputumthatisbeyondnormalday-to-dayvariations,isacuteinonset,andmaywarrantachangeinregularmedicationinapatientwithunderlyingCOPD.GOLDReport2006.p62GOLD2006：AECOPD定义第四页，共41页。AECOPD的常见诱因呼吸系统感染气道痉挛(空气污染，气候改变等导致）排痰障碍合并心功能不全、气胸、返流误吸其它：不适当吸氧、镇静剂或利尿药，呼吸肌疲劳等病。

第五页，共41页。AECOPD使患者死亡率明显增加死亡率（%）0102030405049%40%需机械通气治疗患者1年内死亡率住院患者3年后死亡率GOLDReport2006.p62第六页，共41页。AECOPD延缓疾病临床进程改善生活质量减少住院，降低治疗成本肺功能下降生活质量降低社会经济成本增加COPD急性加重对患者的严重负面影响

——肺功能下降、生活质量降低、社会经济成本增加GOLDReport2006.p62预防、早期发现、及时治疗第七页，共41页。GOLD2006：AECOPD治疗原则院内/急诊室处理原则控制性氧疗支气管扩张剂治疗糖皮质激素抗生素治疗呼吸兴奋剂机械通气GOLDReport2006,p.64－67院外处理原则支气管扩张剂治疗糖皮质激素第八页，共41页。糖皮质激素治疗AECOPD的抗炎机制GOLD2006：在轻中度COPD急性加重中，痰和气道壁发现嗜中性粒细胞增加，一些研究还发现嗜酸细胞增多。由此导致相关炎症介质水平升高，包括肿瘤坏死因子α

（TNF-α）,白三烯B4（LTB4）和白介素8（IL-8）1.部分COPD急性加重患者存在气道嗜酸性粒细胞性炎症加重，活检证实COPD急性加重时，患者气道粘膜嗜酸性粒细胞水平是COPD稳定期的

30倍2以上发现可能解释糖皮质激素在治疗COPD急性加重中的作用。1.GOLDReport2006,p.282.WhiteAJ.Thorax2003;58(1):73-80.第九页，共41页。AECOPD患者大气道IL-8水平明显高于

COPD稳定期患者DrostEM,etal.Thorax2005;60;293-300.一项评估COPD患者急性加重期与稳定期肺部炎症和氧化应激的研究观察到，重度COPD急性加重患者大气道分泌的IL-8明显增高COPD稳定期COPD急性加重期大气道IL-8（ng/l）第十页，共41页。COPD急性加重患者痰中TNF-α

明显高于稳定期水平AaronSD,etal.AJRCCM.2001;163:349-355.一项对COPD急性加重患者粒细胞炎症标记物的研究显示，14名COPD患者痰中TNF-α浓度在急性加重期明显增加。0400800120016002000急性加重期基线水平1649±526ng/ml404±169ng/mlTNF-α与基线水平比较的改变（%）P=0.01第十一页，共41页。一项对有吸烟史的有或无肺气肿的患者肺泡灌洗液的研究显示，曾经吸烟的肺气肿患者肺泡灌洗液中LTB4浓度水平较无肺气肿患者明显增高。TaninoM,etal.Thorax2002;57;405-411.肺气肿患者肺泡灌洗液中LTB4浓度水平

较无肺气肿患者增高肺气肿患者肺气肿患者无肺气肿患者无肺气肿患者曾经吸烟者目前吸烟者第十二页，共41页。一项对COPD急性加重患者气道的活检研究显示：

——气道粘膜嗜酸性粒细胞显著增高研究显示COPD患者急性加重期气道粘膜嗜酸性粒细胞显著增加，是COPD稳定期嗜酸性粒细胞的30倍SaettaM,etal.AJRCCM.1994;150:1646-1652.急性加重期嗜酸性粒细胞中位值稳定期嗜酸性粒细胞中位值嗜酸性粒细胞EG-2中性粒细胞细胞数/mm2第十三页，共41页。一项对COPD患者痰炎症细胞的分析显示，不稳定性COPD患者*，急性加重期痰中嗜酸性粒细胞的绝对值和相对值﹟均明显增加，与稳定期相比P＜0.05FujimotoK,etal.EurRespirJ2005;25:640–646.一项对COPD急性加重患者痰检研究显示：

——痰嗜酸性粒细胞显著增高稳定期急性加重稳定期急性加重嗜酸性粒细胞×105cell·g-1相对嗜酸性粒细胞（%）*在研究观察的2-3年期间发生急性加重的COPD患者；﹟嗜酸性粒细胞占痰有核细胞总数百分比第十四页，共41页。激素的药理作用抑制炎症反应过程抑制过敏反应，介质释放提高2受体功能降低血管通透性抑制M受体功能其它第十五页，共41页。第十六页，共41页。肾上腺皮质激素：临床地位重要的平喘药：针对哮喘发病机制的多个环节有效缓解严重的发作有利于缓解期的治疗不良反应多：用药指征和合理方案长期应用：吸入激素＋联合用药第十七页，共41页。全身激素治疗AECOPD的作用全身性糖皮质激素是治疗COPD急性加重的有效药物：缩短康复时间，提高肺功能（FEV1）和改善低氧血症(PaO2)

(A类证据)降低短期内复发和治疗失败的风险，缩短住院日若患者基础FEV1<50％预计值，除了支气管扩张剂外，可考虑加用糖皮质激素，推荐泼尼松龙每天30-40mg口服，治疗7-10天。

——GOLD2006GOLDReport2006p.64第十八页，共41页。骨：骨质疏松和骨折眼：白内障和青光眼代谢：肥胖、糖代谢紊乱皮肤：痤疮、多毛、紫纹、色素沉着循环系统：高血压内分泌系统：库欣综合征、抑制HPA轴性功能异常易发感染精神症状电解质紊乱全身激素治疗的主要不良反应第十九页，共41页。如何权衡激素治疗AECOPD的利弊？疗效不良反应全身激素治疗COPD急性加重第二十页，共41页。雾化吸入激素治疗AECOPD的抗炎机制

——糖皮质激素的作用途径经典作用途径：通过胞内核受体介导的经典基因组作用，通常需要数小时甚至数天1。非经典作用途径（数分钟）膜受体介导的特异性非基因组作用1通过与细胞膜的理化交互作用发挥非特异性的非基因组作用1通过与胞膜特殊位点结合，发挥非基因性血管效应2。1.周建等.生理科学进展2004;35(2):143-1452.WannerA,etal.ProceedingsoftheAmericanThoracicSociety.2004.1;235-238第二十一页，共41页。常用激素制剂的特点：第二十二页，共41页。常用糖皮质激素药动学特性比较*G.Delespesse,Corticotherapy长效激素－地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24Hourperiod24Hourperiod第二十三页，共41页。常用糖皮质激素药动学特性比较*G.Delespesse,Corticotherapy血浆17-羟类固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period中效激素－甲泼尼龙第二十四页，共41页。雾化吸入激素治疗雾化吸入治疗是借助气溶胶（Aerosol）发生装置将药物递送至气道，以发挥其局部药理作用。常用药物为支气管扩张剂、抗炎剂、粘液溶解剂和抗微生物药物。实用内科学.2006年.第12版.P1631.第二十五页，共41页。

GOLD2006指出1：

一项大规模临床研究表明2

，对于非酸中毒的COPD急性加重，雾化吸入布地奈德可以替代口服糖皮质激素治疗

。1.GOLDReport2006.p64.2.MaltaisF,etal.AmJRespirCritCareMed.2002;165:698-703.雾化吸入激素在COPD急性加重中的疗效第二十六页，共41页。组1：单用支气管扩张剂雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入溴化异丙托品2.5mgqid0.5mgqid组2：支气管扩张剂

+

全身皮质激素雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入溴化异丙托品静脉注射泼尼松龙2.5mgqid0.5mgqid40mgqd组3：支气管扩张剂

+

吸入皮质激素雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入溴化异丙托品雾化吸入布地奈德2.5mgqid0.5mgqid

1500gqidGunenH,etal.EurRespirJ.2007,29:660-667.研究分组（n＝159）雾化吸入激素在COPD急性加重中的疗效

——与静脉用泼尼松龙比较第二十七页，共41页。雾化吸入激素在COPD急性加重中的疗效

——与静脉用泼尼松龙同样有效预防再次急性加重和再入院

GunenH,etal.EurRespirJ.2007,29:660-667.

组1：单用支气管扩张剂(n=39)组2：支气管扩张剂+泼尼松龙(n=40)组3：支气管扩张剂+普米克令舒(n=42)10天出院率（%）54504515天后出院率（%）10107急性加重人数（出院1月内）1489急性加重再入院人数（出院1月内）845组2与组3比较均无统计学意义；组2、组3与组1比较均有统计学意义研究结果第二十八页，共41页。FEV1

的时间曲线（预计值%）GunenH,etal.EurRespirJ.2007,29:660-667.10天时BD+BUD组与单用BD组比较P<0.004PaO2

的时间曲线（mmHg）雾化吸入激素在COPD急性加重中的疗效

——与静脉用泼尼松龙同样有效改善肺功能和低氧血症研究结果BD支气管扩张剂，PRED泼尼松龙第二十九页，共41页。GunenH,etal.EurRespirJ.2007,29:660-667.BD+PRED

组与其他两组比较（7d和10d时），P<0.05

研究结果雾化吸入激素在COPD急性加重中的疗效

——与静脉用泼尼松龙相比对血糖影响更小

BD支气管扩张剂，PRED泼尼松龙第三十页，共41页。研究证实，雾化吸入布地奈德可能是一种有效、安全的替代全身性激素治疗COPD急性加重的方法FEV1、PaO2改善速度较快对血糖影响较小GunenH,etal.EurRespirJ.2007,29:660-667.雾化吸入激素在COPD急性加重中的疗效

——与静脉用泼尼松龙比较研究结论第三十一页，共41页。雾化吸入激素治疗6个月后：减少全身糖皮质激素的应用（9.2%）减少急诊发生率（5.2%）减少住院率（3.0%）减少住院患者的住院天数（3.1d）Marcusetal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2006;96:736-43.

另一项对668例50岁以上哮喘或COPD患者在使用雾化吸入皮质激素前后结果的比较试验，所有数据均在“真实临床环境（reallife）”状态下测定。雾化吸入激素在COPD急性加重中的疗效

————有效减少全身激素使用和住院天数第三十二页，共41页。雾化吸入激素治疗：对肾上腺皮质功能影响较小24h尿皮质醇浓度是反映肾上腺皮质功能分泌抑制的一种敏感的检测方法。随着外源性皮质激素剂量的增加，24h尿皮质醇的分泌量随之下降。MoriceAHetal,ClinicalPharmacology&Therapeutics1996,60,675-678NielsenLP,etal.AmJRespirCriticalCareMed.2000;162:2053-2057MartinRJ,etal.al.AmJRespirCriticalCareMed.2002;165:1377-138305001000150020002500雾化布地奈德组口服泼尼松组尿皮质激素含量（mg/24h）两组比较P<0.0520121079与口服泼尼松相比，雾化吸入布地奈德对肾上腺皮质功能的抑制作用明显较弱第三十三页，共41页。012345678雾化布地奈德组(n=71)口服泼尼松组(n=62)高血糖症人数雾化激素治疗：对血糖影响更小与口服泼尼松相比，吸入布地奈德对血糖的影响较小1人7人MaltaisF,etal.AmJRespirCritCareMed.2002;165:698-703.第三十四页，共41页。静脉激素治疗组（PS组）泼尼松龙＋雾化混悬液安慰剂40mg静脉用qd

×10d雾化吸入bid×10d雾化激素治疗组（NS组）布地奈德混悬液＋泼尼松龙安慰剂4mg雾化吸入bid

×10d静脉用qd×10d全身激素与雾化吸入激素等效剂量换算一项随机、双盲、安慰剂对照、平行试验(N=44)入选患者：中重度COPD急性加重并需要入院治疗的患者治疗分组研究方法Miricietal.ClinDrugInvest.2003;23:55-62.第三十五页，共41页。研究结果两组患者的PEFR,PaO2,SaO2

均较基线时明显提高(P<0.001)两组患者的PEFR、PaO2、SaO2较基线改变百分值之间的差异无统计学意义(P＝0.75，1.00，1.00)两组均未报告不良反应Miricietal.ClinDrugInvest.2003;23:55-62.研究结论对于中重度COPD急性加重并需要入院治疗的患者，雾化吸入布地奈德8mg/d与静脉应用泼尼松龙40mg/d的疗效相当全身激素与雾化吸入激素等效剂量换算第三十六页，共41页。雾化吸入激素治疗AEC