多巴胺迷茫真相与反思

多巴胺迷茫真相与反思第1页，共39页，2023年，2月20日，星期四多巴胺的用法

你还记得吗？

第2页，共39页，2023年，2月20日，星期四说明书的用法

（2005年版中国药典）小剂量时（每分钟按体重0.5－2ug/㎏），主要作用于多巴胺受体，使肾及肠系膜血管扩张，肾血流量及肾小球滤过率增加，尿量及钠排泄量增加；第3页，共39页，2023年，2月20日，星期四小到中等剂量（每分钟按体重2－10ug/㎏），能直接激动β1受体及间接促使去甲肾上腺素自储藏部位释放，对心肌产生正性应力作用，使心肌收缩力及心搏量增加，最终使心排血量增加、收缩压升高、脉压可能增大，舒张压无变化或有轻度升高，外周总阻力常无改变，冠脉血流及耗氧改善；第4页，共39页，2023年，2月20日，星期四大剂量时（每分钟按体重大于10ug/㎏），激动α受体，导致周围血管阻力增加，肾血管收缩，肾血流量及尿量反而减少。由于心排血量及周围血管阻力增加，致使收缩压及舒张压均增高。第5页，共39页，2023年，2月20日，星期四特点在于：1.不同剂量对于不同受体作用，作用灵活多变2.小剂量时具有内脏保护作用，甚至有了小剂量或称为“肾脏剂量”DA（LDD）（1-5ug.kg-1.min-1）的专业术语因此，深受大家喜爱，应用广泛第6页，共39页，2023年，2月20日，星期四第六版的药理书：

在低浓度时作用于D1受体，舒张肾血管，使肾血流量增加，肾小球的滤过率也增加。同时多巴胺具有排钠利尿作用----可与利尿药合并用于急性肾衰竭第7页，共39页，2023年，2月20日，星期四完美的结束了？第8页，共39页，2023年，2月20日，星期四第六版外科学，描述如下：去甲跟多巴酚联合应用是治疗感染性休克最理想的血管活性药物，多巴胺对肾保护的内容已经没有了八年制内科学第一版P621：小剂量多巴胺并不促进肾功能恢复，而且会增加心率失常、心肌缺血、肠缺血的危险，临床上已不推荐使用。第9页，共39页，2023年，2月20日，星期四迷雾到底哪种说法正确？第10页，共39页，2023年，2月20日，星期四文献1RenalVasodilatoryActionofDopamineinPatientsWithHeartFailure.

心衰患者使用多巴胺对肾脏血管的扩张作用ElkayamU,NgTMH,HatamizadehP,JanmohamedM,MehraA.RenalVasodilatoryActionofDopamineinPatientsWithHeartFailure:MagnitudeofEffectandSiteofAction.Circulation2008;117:200-205.第11页，共39页，2023年，2月20日，星期四MethodsRenaleffectsofintravenousdopamine(1,2,3,5,and10μg·kg–1·min–1)wereevaluatedin13patientswithchronicheartfailure.Renalbloodflowwascalculatedfromrenalarterycross-sectionalareameasuredwithintravascularultrasoundandrenalbloodflowvelocity-timeintegralmeasuredbytheintravascularDopplertechnique.Cross-sectionalareaincreasedandwassignificantlyhigherthanbaseline(0.30±0.04cm2)at5μg·kg–1·min–1(0.36±0.05cm2)and10μg·kg–1·min–1(0.38±0.06cm2).Thevelocity-timewassignificantlyhigherthanbaseline(22±3cm)atdosesof3and5μg·kg–1·min–1(both31±4cm).

第12页，共39页，2023年，2月20日，星期四ResultsRenalbloodflowincreased,whereasrenalvascularresistancedecreased,reachingstatisticalsignificanceat2μg·kg–1·min–1through10μg·kg–1·min–1.Cardiacoutputgraduallyincreased,reachingstatisticalsignificanceatdosesof5and10μg·kg–1·min–1(5.5±0.5and6.1±0.7versus4.5±5.2L/minatbaseline),buttheincreaseinrenalbloodflowappearedproportionatelylargerthancorrespondingincreasesincardiacoutput.第13页，共39页，2023年，2月20日，星期四Conclusions—Dopamineisassociatedwithanincreaseinrenalbloodflowinpatientswithheartfailure.Thiseffectisduetodilationofboththelargeconductanceandsmallresistancerenalbloodvessels.Furtherevaluationoftheefficacyandsafetyofdopamineforimprovementofrenalfunctioninhospitalizedpatientswithheartfailureiswarranted.

结论：心衰患者使用多巴胺可以增加肾脏血流，这个效果是由于肾血管对多巴胺较大的导率及较小的抵抗的作用产生的。多巴胺对住院心衰患者的肾功能改善的有效性和安全性还需要进一步评估。第14页，共39页，2023年，2月20日，星期四文献2而循证医学方面，经过对58篇研究，2148病人的meta-analysis:KellumJA,MDeckerJ.Useofdopamineinacuterenalfailure:ameta-analysis.CritCareMed.2001Aug;29:1526-31.结果发现多巴胺并不能降低急性肾功衰的发病率，透析使用率，和病人死亡率。第15页，共39页，2023年，2月20日，星期四本文结论是：Theuseoflow-dosedopamineforthetreatmentorpreventionofacuterenalfailurecannotbejustifiedonthebasisofavailableevidenceandshouldbeeliminatedfromroutineclinicaluse.

也就是说，小剂量使用多巴胺的对急性肾功衰的预防和治疗是没有依据的，应该从临床常规中去除。第16页，共39页，2023年，2月20日，星期四两篇文献对比文献1：生理角度肾血流量文献2：临床转归对肾衰的影响第17页，共39页，2023年，2月20日，星期四注意尽管文献1证实心衰患者使用多巴胺可以增加肾脏血流肾血流增多，仍然指出多巴胺对住院心衰患者的肾功能改善的有效性和安全性还需要进一步评估说明书中未注明有肾保护功能肾功能检查包括哪些？其中有尿量吗？第18页，共39页，2023年，2月20日，星期四决定性证据BellomoR，Chapman，FinferS，etal.Low-dosedopamineinpatientswithearlyrenaldysfunction:aplacebo-controlledrandomizedtrial.

AustralianandNewZealandIntensiveCareSociety(ANZICS)ClinicalTrialsGroup.Lancet.2000,356(9248):2139-2143.迄今为止唯一一个大样本多中心双盲随机对照研究第19页，共39页，2023年，2月20日，星期四2000年由澳大利亚和新西兰重症监护协会（ANZICS）进行的一项大型多中心随机双盲安慰剂对照研究。它包括23个重症监护病房（ICU）的328位患者，结论是危重患者使用肾脏剂量多巴胺在血清肌酐最高浓度、肌酐较基础值升高的程度、需要肾脏替代治疗的患者数、在ICU停留时间、住院时间以及死亡数方面与安慰剂无明显差别。第20页，共39页，2023年，2月20日，星期四对健康人群数据显示多巴胺在个体内和个体间的分布和/或代谢有显著的变异性。因此，接受相同速率多巴胺输注的患者，其血浆浓度变化很大。结论表明基于体重的多巴胺输注剂量不能产生可预测的血药浓度。MacGregorDA,SmithTE,PrielippRC,etal.ScuderiPE.Pharmacokineticsofdopamineinhealthymalesubjects.Anesthesiology.2000Feb;92(2):338-46.第21页，共39页，2023年，2月20日，星期四真相

追本溯源

第22页，共39页，2023年，2月20日，星期四肾脏剂量多巴胺指多巴胺的低速输注，因为认为该剂量DA可增加肾血流速度而常用于临床。相对于去甲肾上腺素，DA是一儿茶酚胺类物质前体，其肾脏效应是Dr.LeonGoldberg发现的，他在20世纪60年代中发表了一系列关于DA所特有而其他儿茶酚胺类物质所不具有的特点的文章。第23页，共39页，2023年，2月20日，星期四第一篇文章发表早1963年，是关于4例有严重CHF患者使用DA治疗的报道，治疗目的是利用DA的变时性和变力性以产生利尿作用。Goldberg发现的肾小球滤过率（GFR）、尿量和钠排出量均增加，但是钠排出量和尿量的程度远远超过了使用其他儿茶酚胺类物质时。第24页，共39页，2023年，2月20日，星期四此后对9名健康志愿者和6名CHF患者进行了研究。每例对象接受不增加心率或血压的最大剂量的DA输注。不同对象间的输注速度范围为2.6~7.1ug/kg/min。健康志愿者中GFR、估计肾血浆流量（ERPF）、尿量和钠排量增加。而CHF病人则只有钠排量显著增加。需要注意的是，6名CHF中的2例出现心绞痛症状，1例在使用DA期间室性期前收缩增加而必须停止使用DA。第25页，共39页，2023年，2月20日，星期四接着，Goldberg使用犬模型对该发现进行直接研究。其显露每条犬的肾动脉，并放置一流量探测器于股动脉和肾动脉周围。其对全身输注DA和直接输注DA到动脉进行了效果观察。结果发现，全身输注时通过股动脉的血流减少而肾动脉血流增加。这种现象也同样在直接动脉输注DA组中存在，即使肾动脉血流在使用较高剂量DA情况下开始减少。肾血流产生最大持续增加的输注速度为1.2ug/kg/min，这与现在使用的剂量非常接近。第26页，共39页，2023年，2月20日，星期四建立在这些发现基础上，Goldberg断定必然存在一个独立的DA受体，并预言：DA具有改变心输出量分布从而益于肾脏的能力将发挥有效的临床作用。第27页，共39页，2023年，2月20日，星期四肾脏剂量多巴胺

概念的起源急性肾功能衰竭（ARF）在重症患者中很普遍，并且和高死亡率相关，而发病机制尚不清楚。因为动物实验用缺血来制作ARF模型，因此形成一种普遍的想法，就是肾血流不足导致ARF。小剂量多巴胺（LDD）已经被证实可增加动物和健康人体志愿者的肾血流，所以将近60年来，人们已经形成了其可以舒张肾动脉并且增加肾血流（RBF）。

JonesD,BellomoR.Renal-dosedopamine:fromhypothesistoparadigmtodogmatomythand,finally,superstition?JIntensiveCareMed.2005Jul-Aug;20(4):199-211.第28页，共39页，2023年，2月20日，星期四生理学依据LDD主要通过兴奋肾血管上的DA-1受体来产生肾血管扩张作用。它通过抑制近端肾小管、髓袢升支以及皮质集合管处的Na+-K+-ATP酶活性产生利尿作用。此外它通过刺激可拮抗抗利尿激素作用的前列腺素E2（PGE2）产生增多也产生利尿作用。第29页，共39页，2023年，2月20日，星期四这些效应看起来似乎提示LDD能改善肾功能，但当考虑患者的情况而不是实验室数据时，作用就完全不同了。第30页，共39页，2023年，2月20日，星期四后来的生理学反依据LDD直接扩张皮质血管，间接扩张髓质内层血管。这使髓质外层的血流被重新分配，而髓质外层正是含有能量依赖的Na+-K+-ATP酶通道的髓质升支所在处。而且，LDD的利尿钠作用可引起远端肾小管细胞溶质溶解增加，进一步引起氧耗增加从而增加缺血的发生率。第31页，共39页，2023年，2月20日，星期四最终的结果因此，尽管LDD可以引起肾脏血流的增加，但这是以损失有代谢活性的外层髓质的血流为代价的，导致局部缺血的易感性增加，最终导致急性肾衰。第32页，共39页，2023年，2月20日，星期四因此，LDD可增加健康志愿者的肾血流和肾小球滤过率，但在早期肾衰的患者确未发现同样的结果。即使有，也是因为LDD对心脏的作用导致肾脏的作用。实际上，在心排量下降或低血容量情况下，尚未证实存在药物诱导的利尿作用具有肾保护作用。第33页，共39页，2023年，2月20日，星期四现在有确凿的研究结果证实LDD没有有意义的益处。较大剂量的DA对肾脏生理的影响来自于它对心脏的作用，而这种作用使用其他药物也可以达到。第34页，共39页，2023年，2月20日，星期四肾保护功能已被驳倒

那么升压功能如何？第35页，共39页，2023年，2月20日，星期四第36页，共39页，2023年，2月20日，星期四第37页，共39页，2023年，2月20日，星期四ResultsThetrialincluded1679patients,ofwhom858wereassignedtodopamineand821tonorepinephrine.Thebaselinecharacteristicsofthegroupsweresimilar.Therewasnosignificantbetween-groupdifferenceintherateofdeathat28days(52.5%inthedopaminegroupand48.5%inthenorepinephrinegroup;oddsratiowithdopamine,1.17;95%confidenceinterval,0.97to1.42;P=0.10).However,thereweremorearrhythmiceventsamongthepatientstreatedwithdopaminethanamongthosetreatedwithnorepinephri