乳腺癌内分泌治疗的新理念演示文稿

乳腺癌内分泌治疗的新理念演示文稿现在是1页\一共有85页\编辑于星期三乳腺癌内分泌治疗的新理念现在是2页\一共有85页\编辑于星期三现在是3页\一共有85页\编辑于星期三乳腺癌内分泌治疗的新理念背景介绍乳腺癌内分泌治疗发展的倾向乳腺癌辅助内分泌治疗策略晚期乳腺癌的内分泌治疗策略乳癌内分泌治疗需注意的问题现在是4页\一共有85页\编辑于星期三乳腺癌的主要治疗手段手术放疗化疗内分泌治疗生物治疗现在是5页\一共有85页\编辑于星期三内分泌治疗策略：就是去除肿瘤赖以生存的雌激素环境内分泌治疗的方法减少体内雌激素的生物合成卵巢去势(手术,放疗,GnRH类药物）芳香化酶抑制剂抑制雌激素与受体的结合与雌激素竞争受体（他莫昔芬）破坏受体的功能:（fulvestrant）其他(雌激素,孕激素，雄激素)Fisheretal.In:Hollandetal,eds.CancerMedicine,4thed.1997,p2349.

MillerandIngle,eds.EndocrineTherapyinBreastCancer.2002.现在是6页\一共有85页\编辑于星期三肿瘤细胞抑制肿瘤生长抗雌激素芳香化酶抑制剂乳腺癌的内分泌治疗雌激素生物合成雌激素生物合成细胞核现在是7页\一共有85页\编辑于星期三Premenopausaloestrogen

productionLHRH(hypothalamus)Gonadotrophins(FSH+LH)ACTHAdrenalglandsPituitaryglandOestrogensAndrogensOestrogensPeripheralconversion(aromataseenzyme)OvaryACTH,adrenocorticotrophic

hormone;FSH,folliclestimulatinghormone;

LH,luteinisinghormone;LHRH,LH-releasinghormoneZOLADEX®ZOLADEX®+NOLVADEX®现在是8页\一共有85页\编辑于星期三PostmenopausaloestrogenproductionGnRH(hypothalamus)ACTHAdrenalglandsPituitaryglandAndrogensOestrogensPeripheralconversion(aromataseenzyme)AnastrozoleACTH,adrenocorticotrophic

hormone;

LHRH,luteinisinghormone-releasinghormone现在是9页\一共有85页\编辑于星期三乳腺癌内分泌治疗的百年发展史王涛,宋三泰.肿瘤研究与临床2006;18(5):358-360.189619221939194419511953197319811990s 2002Beatson首次用卵巢切除术治疗复发转移乳腺癌放疗卵巢去势雄激素雌激素孕激素肾上腺切除下丘脑切除他莫昔芬芳香化酶抑制剂(AI)第三代AI(瑞宁得)LHRHa(诺雷得)芙仕得现在是10页\一共有85页\编辑于星期三现有的内分泌治疗药物：(一)抗雌激素药

1．TAM2．法乐通（托瑞米芬）(二)芳香化酶抑制剂：

1．非甾体激素：来曲唑，阿那曲唑

2．甾体激素：依西美坦(三)孕激素：甲孕酮、甲地孕酮、甲羟孕酮。(四)雄激素(五）促黄体激素释放激素类似物（LHRHa）诺雷德（Zzoladex）3.6mg缓释植入剂现在是11页\一共有85页\编辑于星期三三苯氧胺雌激素受体结合脂肪肌肉肾上腺雄激素芳香化酶雌激素依西美坦雌激素受体三苯氧胺依西美坦芳香化酶结合雌激素雌激素受体结合抑制肿瘤生长肿瘤生长抑制肿瘤生长三苯氧胺和依西美坦作用机制现在是12页\一共有85页\编辑于星期三内分泌治疗vs.化疗内分泌化疗作用机制改变肿瘤内环境抑制肿瘤生长阻断肿瘤复制以杀死肿瘤细胞对正常细胞的影响影响小，副作用小有杀伤，副作用大疗效内分泌治疗化疗起效时间相对较慢，2～8周起效相对较快，1～2周起效缓解率50－60%(ER或PR阳性)50-60%缓解期缓解期长，12个月缓解期短，4～6个月毒性反应轻微较重生活质量较好较差治疗费用治疗费用较低,<2000元/月较高，5000–14000元/3周支持治疗通常不需要升白、止吐等支持治疗住院费用无经常需要住院现在是13页\一共有85页\编辑于星期三无病生存率总生存率他莫昔芬辅助治疗5年Years85.276.168.273.762.754.968%55%020406080100051015TamoxifenControl02040608010005101573%64%80.973.087.873.264.0YearsTamoxifenControl91.4%ofpatients%ofpatientsEarlyBreastCancerTrialist’Group.Lancet,1998;351:1451-1467现在是14页\一共有85页\编辑于星期三他莫昔芬辅助治疗5年Control34.8BreastCancerMortalityBreastCancerMortality(%)0102003040605010515YearsAbout5yearsoftamoxifen15-yeargain9.2%(SE1.2)Logrank2p<0.0000111.925.78.317.825.6Recurrence(%)0102003040605010515YearsRecurrence45.015-yeargain11.8%(SE1.3)Logrank2p<0.0000133.238.324.726.515.1EarlyBreastCancerTrialistsCollaborativeGroup.TheLancet.Vol365May14,2005.现在是15页\一共有85页\编辑于星期三显著降低复发率（14％）和死亡率（9％）降低对侧乳腺癌发生率骨保护作用耐药拟雌激素样作用子宫内膜增厚血栓栓塞不良反应热潮红阴道出血、排液优点缺点他莫昔芬辅助治疗10年现在是16页\一共有85页\编辑于星期三比TAM更有效子宫内膜癌血栓栓塞发生骨质丢失脂质代谢心血管事件优势潜在的危险芳香化酶抑制剂辅助治疗现在是17页\一共有85页\编辑于星期三AI与TAM疗效方面的差别

TAM耐药治疗时间≤10年潜在的对ErbB2阳性疗效差AIs耐药比TAM疗效更好潜在的对ErbB2阳性疗效增加现在是18页\一共有85页\编辑于星期三二、乳腺癌内分泌治疗发展的倾向：

更加注重寻证医学证据：根据最新成果制定治疗方案。对危险分级进行研究、修改；现在是19页\一共有85页\编辑于星期三内分泌治疗敏感性的划分：

对内分泌治疗敏感对内分泌治疗敏感性不确定对内分泌治疗不敏感现在是20页\一共有85页\编辑于星期三对内分泌治疗敏感的乳腺癌：受体阳性（免疫组化或生化检测方法）；内分泌治疗可能提高DFS和总生存率现在是21页\一共有85页\编辑于星期三对内分泌治疗敏感性不确定受体表达数量低下（<10％的细胞表达）或缺乏孕激素受体表达；某些指标提示可能对内分泌治疗抵抗（如Her－2过表达对TAM抵抗），较多淋巴结转移；但内分泌敏感和不确定直接的确切界限仍不确定，可能视不同的治疗阶段而不同（如：淋巴结累及情况或月经状况）此类患者单独使用内分泌治疗效果不佳，建议联合化疗。现在是22页\一共有85页\编辑于星期三对内分泌治疗不敏感未检测到受体表达：

<1％的细胞阳性表达。建议化疗现在是23页\一共有85页\编辑于星期三雌、孕激素受体状态

与内分泌治疗疗效的关系908070605040302010078104545%缓解率ER(+)PR(+)ER(-)PR(-)ER(+)PR(-)ER(-)PR(+)现在是24页\一共有85页\编辑于星期三危险度的分级：

淋巴结状况仍然是危险分级的最重要指标淋巴结阴性是低危

4个或以上淋巴结是高危

1－3个淋巴结视Her－2表达而定

（Her2检测建议FISH方法）肿瘤大小

>2cm划为中－高危新的危险度评估指标

Her－2/neu基因肿瘤周围血管侵犯（特别是淋巴血管侵犯）现在是25页\一共有85页\编辑于星期三乳腺癌复发转移的危险度分级低度危险淋巴结阴性

并同时具备以下所有特征标本中病灶大小（pT）≤2cm，

且分级b1级

肿瘤周血管未被侵犯c

HER－2基因没有过度表达或扩增d

年龄≥35岁中度危险淋巴结阴性

且有下列至少一条：标本中病灶大小（pT）≥2cm，

或分级b2-3级

有肿瘤周血管肿瘤侵犯c

HER2基因过度表达或扩增

d

年龄<35岁阳性淋巴结1-3个

且

无HER2的过度表达和扩增。高度危险阳性淋巴结1-3个

且

HER2过度表达或扩增。阳性淋巴结4个或以上转移者。现在是26页\一共有85页\编辑于星期三辅助治疗的原则：

两个决定性的因素决定治疗的选择：

1、对内分泌治疗的反应性

ER+orPR+和受体表达的程度？

Her－2过表达？

2、复发风险复发风险:

低危：淋巴结阴性、对内分泌治疗敏感、某些低危因素（如：肿瘤小于1cm,分期较早)

高危：淋巴结阳性，或淋巴结阴性但有其他危险因素（如：ER-,肿瘤较大，分期晚、分化差）*Certainguidelinesarebasedon3levelsofrisk. ER=estrogenreceptor;PgR=progesteronereceptor. NationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)PracticeGuidelinesinOncology.

At:/professionals/physician_gls/default.asp.AccessedJuly27,2005.现在是27页\一共有85页\编辑于星期三治疗模式Nilnoadjuvantsystemictherapy现在是28页\一共有85页\编辑于星期三三、乳腺癌辅助内分泌治疗策略NCCN指南，关于受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗，第三代AIs已经向TAM金标准的地位发起挑战；AIs成为绝经后乳腺癌的治疗选择之一。现在是29页\一共有85页\编辑于星期三1、绝经前患者者的辅助性内分泌治疗病人可选择接受或不接受卵巢的切除去势或功能抑制；同时联合TAM2-3年作为基本选择。现在是30页\一共有85页\编辑于星期三1.1.TAM治疗2-3年后仍为绝经前状态应完成5年TAM治疗；5年TAM辅助内分泌治疗结束后，若病人进入绝经状态，可再接受5年来曲唑治疗；若仍处于绝经前期，不需要继续内分泌治疗。现在是31页\一共有85页\编辑于星期三1.2.TAM治疗2-3年后若处于绝经状态：可选择继续完成5年TAM治疗，此后再接受5年来曲唑治疗；也可考虑切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年辅助内分泌治疗。现在是32页\一共有85页\编辑于星期三2、绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗TAM5年为标准选择。阿那曲唑或来曲唑5年可作为选择之一。先接受2-3年TAM治疗，其间再切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年内分泌治疗。先接受TAM5年，再切换到来曲唑5年。若有AIs的禁忌证,或病人拒绝接受Ais，或者无法耐受AIs的毒性反应，TAM5-10年为标准选择现在是33页\一共有85页\编辑于星期三四、晚期乳腺癌的内分泌治疗策略现在是34页\一共有85页\编辑于星期三一、所有乳腺癌患者必须化疗吗？现在是35页\一共有85页\编辑于星期三乳腺癌流行病学的发现：

在亚洲，LuminalA型乳腺癌妇女约占60%LinCH,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2009;18(6):1807-1814.N=1028LuminalA=ER+和/或PR+和HER2-LuminalB=ER+和/或PR+和HER2+HER2+/ER-=ER-和PR-和HER2+Basal-like=ER-/PR-/HER2-/CK5&6+和/或EGFR+Unclasified=ER/PR/HER2/CK5&6+/EGFR全部为阴性61%9%12%13%5%LuminalALuminalBHER2+/ER-Basal-likeUnclassified现在是36页\一共有85页\编辑于星期三LuminalA型患者：<50岁明显多于>50岁LinCH,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2009;18(6):1807-1814.患者分布P<0.00167%10%10%9%4%57%8%14%17%6%0%20%40%60%80%LuminalALuminalBHER2+/ER-Basal-likeUnclassified<50岁>50岁现在是37页\一共有85页\编辑于星期三LuminalA型早期乳腺癌患者在标准

辅助内分泌治疗基础上增加化疗不能获益(S8814)入组时间(年)1.000.750.500.250.00051015P=0.98他莫昔芬+CAF(n=262)他莫昔芬(n=82)无病生存率绝经后患者AlbainK,etal.BreastCancerResTreat2005.现在是38页\一共有85页\编辑于星期三LuminalA型早期乳腺癌患者在标准

辅助内分泌治疗基础上增加化疗不能获益(IBCSG)ThurlimannB,etal.BreastCancerResTreat2009;113:137-144.DFS(%)5年10年他莫昔芬+OFS8473他莫昔芬+OFS+AC8573所有患者均为激素敏感性，淋巴结1-3个：96%；肿瘤分级<3：77%；肿瘤大小<2cm：54%绝经前患者1008060402000246810无病生存率(%)HR=1.0295%CI=0.57-1.83P=0.94入组时间(年)他莫昔芬+OFS+AC(n=85)他莫昔芬+OFS(n=89)1008060402000246810生存率(%)入组时间(年)他莫昔芬+OFS+AC(n=85)他莫昔芬+OFS(n=89)HR=0.9795%CI=0.44-2.16P=0.94OS(%)5年10年他莫昔芬+OFS9485他莫昔芬+OFS+AC9388现在是39页\一共有85页\编辑于星期三StGallen全球专家共识

LuminalA型患者是内分泌治疗高度敏感的人群Piccart-GebhartMJ.TheOncologist2010;15(S5):18-28.内分泌反应性高不完全缺失化疗使用的界限难以确定化疗适应症1)高“风险”患者*2)若仍存疑虑，可考虑多基因标记*肿瘤大小>5cm，肿瘤周围血管侵犯广泛，阳性淋巴结≥4个ER与PR缺失ER与PR中度/高表达现在是40页\一共有85页\编辑于星期三转移性乳腺癌的内分泌治疗决策所有乳腺癌患者必须化疗吗？对于LuminalA型早期乳腺癌患者，在标准辅助内分泌治疗的基础上增加化疗并不能带来额外的获益在亚洲，LuminalA型约占所有患者的60%，且<50岁的患者明显多于>50岁的患者全球专家共识现已将LuminalA型作为乳腺癌的一个特殊的亚型推荐首选内分泌治疗，是否化疗需要看疾病的危险程度现在是41页\一共有85页\编辑于星期三二、内分泌治疗

在转移性乳腺癌治疗中有怎样的地位？现在是42页\一共有85页\编辑于星期三转移性乳腺癌(MBC)在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战从确诊转移性疾病起的中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年转移性乳腺癌的治疗目标控制疾病与症状延长生存减少毒性保证机体功能、社会功能及生活质量HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.现在是43页\一共有85页\编辑于星期三转移性乳腺癌的治疗方法内分泌治疗

除非出现威胁生命的急性疾病或症状非常严重的疾病，内分泌治疗是内分泌敏感型转移性乳腺癌患者的首选1内分泌治疗的毒性相对较低2内分泌治疗也可能对ER与PR阴性，尤其是原发肿瘤和以软组织疾病和/或骨疾病为主的肿瘤有效2化疗

肿瘤不只局限在骨或软组织的激素受体阴性妇女或与明显的内脏转移相关、或既往内分泌治疗失败的激素受体阳性患者可考虑接受化疗21HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.

2NCCNGuidelineversion2.2011.BreastCancer:MS39-41.现在是44页\一共有85页\编辑于星期三乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制阻断雌激素合成，降低雌激素水平代表药物：LHRHa(诺雷得)、AI(瑞宁得)部分阻断雌激素受体活性代表药物：他莫昔芬全部阻断雌激素受体活性代表药物：芙仕得其他作用机制代表药物：孕激素、雌激素、雄激素王涛,宋三泰.肿瘤研究与临床2006;18(5):358-360.现在是45页\一共有85页\编辑于星期三瑞宁得二线治疗绝经后晚期乳腺癌的

两项III期临床研究的合并分析BuzdarAUetal,Cancer1998;83:1142-1152.随机分组(1:1:1)患者随访至死亡治疗中止/接受标准治疗客观进展患者按研究方案随访至瑞宁得10mgpo,qd瑞宁得1mgpo,qd(n=263)甲地孕酮40mgpo,qid(n=253)主要终点至肿瘤进展时间(TTP)缓解率安全性次要终点至治疗失败时间(TTF)缓解持续时间生活质量总生存期他莫昔芬治疗后复发的绝经后乳腺癌瑞宁得10mg组并没有显现出明显的疗效和安全性的优势现在是46页\一共有85页\编辑于星期三瑞宁得二线治疗较甲地孕酮显著延长总生存期BuzdarAUetal,Cancer1998;83:1142-1152.总生存率(%)4时间(年)0123020406080100P=0.02526.7瑞宁得1mg(n=263)甲地孕酮40mg(n=253)22.5+4.2现在是47页\一共有85页\编辑于星期三瑞宁得一线治疗绝经后晚期乳腺癌的

两项III期临床研究的合并分析北美(0030)和欧洲(0027)两项大规模、多中心、随机、对照、双盲研究绝经后适用内分泌治疗的晚期乳腺癌患者(ER+和/或PgR-或未知)随机1:1瑞宁得1mg/日

+安慰剂(n=511)他莫昔芬20mg/日+安慰剂(n=510)主要研究终点至肿瘤进展时间(TTP)肿瘤客观缓解率耐受性次要研究终点至治疗失败时间(TTF)缓解/临床获益持续时间总生存期Bonneterreetal.Cancer2001;92:2247–2256.现在是48页\一共有85页\编辑于星期三瑞宁得较他莫昔芬显著延长激素受体阳性患者TTPBonneterreetal.Cancer2001;92:2247–2256.42061218243036时间(月)无进展率(%)020406080100瑞宁得(n=305)他莫昔芬(n=306)P=0.02210.76.4+4.3现在是49页\一共有85页\编辑于星期三绝经前晚期乳腺癌：LHRHa+他莫昔芬的荟萃分析KlijnJGMetal,JClinOncol2001;19:343-353.研究概况国际(n=318)EORTC(n=107)意大利(n=48)日本(n=33)开始入组1988年1988年1988年1994年LHRHa诺雷得布舍瑞林诺雷得诺雷得剂量3.6mg6.6mg3.63.6LHRHa给药方案每月起始12周为每6周后每8周每月每月他莫昔芬剂量20mgbid20mgbid30mg/d20mg/d受体状态ER+/ER-或未知ER+和/或PR+或未知及DFI>2年ER+或未知ER+或未知DFI=无病间期现在是50页\一共有85页\编辑于星期三LHRHa+他莫昔芬较他莫昔芬单药显著提高疗效LHRHa+他莫昔芬他莫昔芬中位生存期(月)12.92.5中位PFS(月)28.75.4客观缓解率(%)338.829.7KlijnJGMetal,JClinOncol2001;19:343-353.1.HR=0.78;95%CI=0.63-0.96;P=0.023.P=0.03生存概率(%)036912时间(年)100806040200现在是51页\一共有85页\编辑于星期三NCCN指南对激素受体阳性的

转移性乳腺癌患者推荐内分泌治疗NCCNGuidelineversion2.2011.BreastCancer:BINV-18.绝经状态分类治疗推荐绝经后既往接受抗雌激素治疗(抗雌激素治疗<1年)内分泌治疗：AI既往未接受抗雌激素治疗或既往抗雌激素治疗>1年内分泌治疗：AI、他莫昔芬(总体上AI好于他莫昔芬)绝经前既往接受抗雌激素治疗(抗雌激素治疗<1年)手术、放疗或药物去势(LHRHa)+内分泌治疗既往未接受抗雌激素治疗单纯抗雌激素治疗或卵巢功能抑制+内分泌治疗现在是52页\一共有85页\编辑于星期三转移性乳腺癌的内分泌治疗决策内分泌治疗在转移性乳腺癌治疗中有怎样的地位？对于内分泌敏感型的转移性乳腺癌，内分泌治疗是首选！总体上，第三代芳香化酶抑制剂的疗效好于他莫昔芬现在是53页\一共有85页\编辑于星期三三、为什么还需要新的药物？现在是54页\一共有85页\编辑于星期三内分泌治疗对受体阳性患者的必要性由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.现在是55页\一共有85页\编辑于星期三没有内分泌治疗新药年代的治疗模式RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.可以选择的药物很有限患者不得不提早接受化疗他莫昔芬辅助或一线治疗他莫昔芬治疗后复发他莫昔芬治疗后12个月以上无复发瑞宁得/来曲唑依西美坦甲地孕酮他莫昔芬瑞宁得/来曲唑依西美坦甲地孕酮瑞宁得辅助治疗瑞宁得治疗后复发瑞宁得治疗后12个月以上无复发依西美坦甲地孕酮他莫昔芬他莫昔芬依西美坦甲地孕酮瑞宁得/来曲唑依西美坦直线代表没有重新接受既往的治疗虚线代表有重新接受既往的治疗现在是56页\一共有85页\编辑于星期三出现内分泌治疗新药以后的治疗模式RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.可以选择的药物增加患者可进一步延缓化疗他莫昔芬辅助或一线治疗他莫昔芬治疗后复发他莫昔芬治疗后12个月以上无复发瑞宁得辅助治疗瑞宁得/来曲唑芙仕得依西美坦依西美坦芙仕得甲地孕酮甲地孕酮瑞宁得治疗后复发瑞宁得治疗后12个月以上无复发依西美坦甲地孕酮芙仕得瑞宁得/来曲唑依西美坦甲地孕酮瑞宁得/来曲唑芙仕得依西美坦甲地孕酮他莫昔芬瑞宁得/来曲唑芙仕得芙仕得依西美坦瑞宁得/来曲唑甲地孕酮依西美坦甲地孕酮他莫昔芬芙仕得他莫昔芬芙仕得依西美坦甲地孕酮瑞宁得/来曲唑依西美坦芙仕得依西美坦甲地孕酮芙仕得直线代表没有重新接受既往的治疗虚线代表有重新接受既往的治疗现在是57页\一共有85页\编辑于星期三内分泌治疗新药出现前后的可能治疗途径比较RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.510024681012新药出现前新药出现后现在是58页\一共有85页\编辑于星期三转移性乳腺癌的内分泌治疗决策为什么还需要新的药物？只要患者为激素敏感型，就应当尽可能让她们接受持续的内分泌治疗，但他莫昔芬和AI等有限的治疗选择可能使得部分患者不得不提早接受化疗出现内分泌治疗新药后，对于激素敏感型的转移性乳腺癌患者无论在治疗选择和持续内分泌治疗的时间上都得到了进一步的扩充，使得患者避免提早接受化疗现在是59页\一共有85页\编辑于星期三四、认识芙仕得……现在是60页\一共有85页\编辑于星期三芙仕得：转移性乳腺癌内分泌治疗全新选择一种新型的雌激素受体(ER)拮抗剂结合、阻断并下调雌激素受体对雌激素受体没有激动作用同类药物中的第一个与众不同的作用机制肌肉注射，每月一次已在包括美国和欧洲在内的全球70多个国家/地区获准，其中亚太地区11个国家/地区已上市，包括中国现在是61页\一共有85页\编辑于星期三芙仕得与其它抗雌激素药物化学结构式的比较ONMe2他莫昔芬NMe2OCl托瑞米芬HOSOOOHN雷洛昔芬芙仕得(氟维司群)7-α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]-雌体-1,3,5-(10)-三烯-3,17-β-二醇

7HOOH(CH2)9SO(CH2)3CF2CF3FaslodexProductMonograph..现在是62页\一共有85页\编辑于星期三

芙仕得：独特且与众不同的作用机制与他莫昔芬或AI不同，芙仕得完全抑制了雌激素受体信号传导通路1-3芙仕得结合并阻断ER信号传导通路，加速了ER的降解与丢失因此，ER通过其他被认为能引起耐药的途径激活的概率更小(如生长因子介导的机制)芙仕得独特的作用机制可能带来的临床获益4-5获得持续的肿瘤缓解4延缓耐药的产生51.NicholsonRI&JohnstonSRetal.BreastCancerResTreat2005;93:S3-S10.

2.RingA&DDowsettM.Endocrine-RelatedCancer2004;11:643-658.

3.MoyB&GossPE.ClinCancerRes2006;12:4790-4793.4.RobertsonJFRetal.BreastCancerResTreat2004;88(Suppl1):S236-S237,abs6049.5.

DowsettMetal.BreastCancerResTreat2005;93:S11-S18.现在是63页\一共有85页\编辑于星期三辅助治疗后复发的绝经后晚期激素受体阳性，HER-2阴性患者疾病危机阶段快速进程侵袭性疾病转移至高风险部位，需要马上进行医疗干预需要全身性治疗的高症状性有生命危险中度内脏负荷中速病程在重要部位发生内脏转移（如肝转移）更高的疾病负担；大范围/多处/分散转移迫切的疾病危机需要对症治疗的症状低度内脏负荷慢速或中速病程有可能发生骨转移低风险度的内脏转移（如肺转移、软组织转移等）1至2处的离散转移轻微症状高骨负荷慢速或中速病程承重骨转移极少症状慢速病慢速病程极少骨转移（非承重骨）/低风险软组织转移（如皮肤/淋巴等）无症状A类患者B类患者D类患者E类患者C类患者64是否可以对晚期乳腺癌患者进行如下分类？现在是64页\一共有85页\编辑于星期三A类患者慢速病程B类患者高骨负荷D类患者中度内脏负荷E类患者疾病危机阶段C类患者低度内脏负荷65辅助治疗复发的绝经后晚期激素受体阳性，HER-2阴性可能氟维司群治疗的优势人群现在是65页\一共有85页\编辑于星期三芙仕得显著降低雌激素受体(ER)的表达NS=无统计学差异ERH评分均值±1SEM安慰剂(n=29)50mg芙仕得(n=31)125mg芙仕得(n=32)250mg芙仕得(n=32)他莫昔芬(n=32)120804002010060P=0.049P=0.0001P=0.0006P=0.026NSNSP=0.024RobertsonJFR,etal.CancerRes2001;61:6739–6746.现在是66页\一共有85页\编辑于星期三芙仕得显著降低孕激素受体(PgR)的表达NS=无统计学差异PgRH评分均值±1SEM安慰剂(n=28)50mg芙仕得(n=29)125mg芙仕得(n=29)250mg芙仕得(n=29)他莫昔芬(n=21)P=0.0090100602008040P=0.0001P=0.0001P=0.0001P=0.0002P=0.003NSRobertsonJFR,etal.CancerRes2001;61:6739–6746.现在是67页\一共有85页\编辑于星期三未成熟大鼠中的子宫营养作用及抗子宫营养作用

芙仕得抑制雌激素受体的活性，无激动作用他莫昔芬他莫昔芬+雌二醇芙仕得芙仕得

+雌二醇对照雌二醇子宫重量(mg/100g体重)对照0.010.1110他莫昔芬剂量(mg/kg)050100150200250050100150200对照0.0250.050.10.20.5芙仕得剂量(mg/kg)250单用他莫昔芬增加子宫重量他莫昔芬不完全阻断雌二醇的刺激作用单用芙仕得不增加子宫重量(无激动作用)芙仕得拮抗雌二醇的子宫营养作用，呈剂量依赖性，剂量越高，拮抗作用越大1.WakelingA,BowlerJ.Endocrinology1987;112:R7–R10.2.WakelingAetal.CancerRes1991;51:3867–3873.现在是68页\一共有85页\编辑于星期三芙仕得抑制肿瘤生长时间为他莫昔芬的两倍

他莫昔芬与芙仕得在裸鼠中对MCF-7肿瘤生长的抑制作用OsborneCK,etal.JNatlCancerInst1995;87:746–750.平均肿瘤体积(mm3)天0200400600010020030040080010001200雌激素撤出雌二醇芙仕得他莫昔芬现在是69页\一共有85页\编辑于星期三他莫昔芬与芙仕得在裸鼠中对MCF-7肿瘤生长的抑制作用

芙仕得能抑制对他莫昔芬耐药的肿瘤生长OsborneCK,etal.CancerChemotherPharmacol1994;34:89–95.0200400020406080100120他莫昔芬+芙仕得100300500天平均肿瘤体积(mm3)他莫昔芬芙仕得现在是70页\一共有85页\编辑于星期三芙仕得：新型抗雌激素药物他莫昔芬芙仕得拮抗雌激素受体下调雌激素受体无类雌激素样激动作用他莫昔芬耐药的疗效芙仕得更符合激素受体阳性乳腺癌患者理想内分泌治疗药物的标准现在是71页\一共有85页\编辑于星期三转移性乳腺癌的内分泌治疗决策：总结与结语并非所有乳腺癌患者都需要化疗，对于LuminalA型早期乳腺癌，在标准辅助内分泌治疗的基础上增加化疗并没有带来额外的获益所有乳腺癌患者中约四成为转移性乳腺癌，对于激素受体阳性患者，内分泌治疗是首选，并且如有可能应尽可能延长内分泌治疗的时间芙仕得作为新型的抗雌激素药物，更符合激素受体阳性乳腺癌患者理想内分泌治疗药物的标准现在是72页\一共有85页\编辑于星期三五、乳癌内分泌治疗需注意的问题1、绝经期的界定问题;2、Her-2在内分泌治疗中的作用;3、AIs辅助治疗的合理时间?4、AIs可否用于受体阴性乳癌？5、内分泌治疗的骨质疏松问题;现在是73页\一共有85页\编辑于星期三1、绝经期的界定问题在乳腺癌临床研究中，绝经的界定有着不同的标准。由于绝经与否对于乳腺癌内分泌药物的选择至关重要，2006年NCCN指南对此作了明确的界定。现在是74页\一共有85页\编辑于星期三绝经的标准：停经≧2年；既往接受了双侧卵巢切除术。

(1)年龄≧60岁。

(2)若年龄<60岁，必须具备以下两个条件才可界定为绝经：①在不接受化疗、TAM、托瑞米酚治疗或卵巢抑制干预下，闭经≧12个月；②FSH和雌激素水平处于绝经期范围；如果病人在服用TAM或托瑞米酚过程中出现闭经，并且病人年龄<60岁，只有FSH和雌激素达到绝经期水平，才可界定为绝经。现在是75页\一共有85页\编辑于星期三化疗常导致绝经前期病人闭经这主要决定于化疗方案组成和病人的年龄有的研究发现化疗引起的闭经，并不意味着卵巢功能的障碍，不少化疗所致的闭经病人，其雌2醇水平仍处于绝经前水平。AIs用于绝经前病人时，会反馈性引起病人促性腺激素的分泌，在月经周期后应用来曲唑3-7d就可有效诱发卵巢排卵。一项相关研究发现接受来曲唑治疗的22例病人中，4例出现意外妊娠。现在是76页\一共有85页\编辑于星期三2、Her-2在内分泌治疗中的作用Her-2表达状态指导内分泌治疗的选择目前尚在探讨中。对于Her-2过度表达的激素受体阳性的绝经后病人，AIs较TAM可获得更高的临床缓解率，研究的样本还相对较小；专家组认为还不宜推荐应用Her-2状态来指导辅助性内分泌治疗方案的设计；不少临床医生还是倾向于对Her-2过度表达的绝经后病人，选择应用AIs.现在是77页\一共有85页\编辑于星期三3、AIs辅助治疗的合理时间