原发性免疫缺陷病

原发性免疫缺陷病第1页，共58页，2023年，2月20日，星期四免疫基础理论小儿免疫系统发育和特点原发性免疫缺陷病(PID)内容第2页，共58页，2023年，2月20日，星期四免疫基础理论免疫的本质免疫系统的组成免疫反应第3页，共58页，2023年，2月20日，星期四免疫基础理论免疫的本质：识别自身，排除异己

抗感染清除衰老、死亡和损伤细胞维持自身稳定识别、清除突变细胞免疫监视功能第4页，共58页，2023年，2月20日，星期四免疫基础理论免疫的本质免疫系统的组成免疫反应第5页，共58页，2023年，2月20日，星期四免疫基础理论免疫系统的组成

免疫器官免疫细胞免疫分子第6页，共58页，2023年，2月20日，星期四

周围脾淋巴结黏膜免疫系统皮肤免疫系统

免疫器官immuneorgans

中枢

胸腺骨髓T、B淋巴细胞分化成熟的场所成熟T、B淋巴细胞定居、免疫应答的场所第7页，共58页，2023年，2月20日，星期四免疫细胞

immunecells

造血干细胞hemopoieticstemcells(HSC,polyergicstemcells)淋巴细胞系单核细胞系其他免疫细胞第8页，共58页，2023年，2月20日，星期四SCSLCFUProBPreBMφPMNPletRBCCD4+CD8+PTTH2TH1TBBBBplasmaplasmaplasmaplasmaBMTHYMUSEpiCD3+CTL?IgMIgGIgAIgEIgMIgGIgAIgEIFN-γ,IL-2IL-4,5,6,8,9,10,13免疫细胞的种类和发育EPOPT生成素GM-CFUG-CFUM-CFU胸腺素IgMIgGIgAIgMIgM第9页，共58页，2023年，2月20日，星期四免疫分子immunemolecules膜型TCR（T细胞抗原识别受体）BCRCD分子（簇分化抗原）MHC（主要组织相容抗原复合物）分子及其它受体分泌型Ig（免疫球蛋白）补体complements细胞因子cytokines趋化因子

chemokines第10页，共58页，2023年，2月20日，星期四免疫基础理论免疫的本质免疫系统的组成免疫反应第11页，共58页，2023年，2月20日，星期四

免疫反应免疫反应:免疫细胞对抗原分子的识别、活

化、发生效应的过程。免疫反应类型特异性免疫反应：T和B淋巴细胞执行T细胞：细胞免疫B细胞：体液免疫非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行（补体等参与）。第12页，共58页，2023年，2月20日，星期四免疫反应免疫反应过程分四个阶段：抗原呈递APC(DC,MΦ)淋巴细胞增殖诱导TH0向TH1、TH2、TH3及

Tr1分化。免疫效应细胞免疫体液免疫补体PMN淋巴细胞凋亡(apoptosis)第13页，共58页，2023年，2月20日，星期四MHCIICD4TCR

CD3巨噬细胞T细胞Ag抗原提呈第14页，共58页，2023年，2月20日，星期四IgAIgMIgGIgETCD40L

TCRCD28Ag

IL-6IL-5IL-4BCD40MHCB7ReceptorsT、B细胞的相互作用第15页，共58页，2023年，2月20日，星期四

免疫反应AgMØTH1CTLNKTH0IL-12,IL-18IL-1IL-2IFNAgADCCBIL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17Ab免疫复合物活化补体TH2IL-1IL-10IL-4PMN内皮细胞成骨细胞破骨细胞成纤维细胞肥大细胞嗜酸细胞炎症因子

炎症反应IL-1，IL-6，TNFTr1TH3第16页，共58页，2023年，2月20日，星期四宿主免疫反应

抗原提呈淋巴细胞增殖清除抗原淋巴细胞凋亡恢复正常

MφPathogen淋巴细胞凋亡TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTMφPathogen记忆T细胞第17页，共58页，2023年，2月20日，星期四免疫反应异常免疫反应免疫功能亢进：炎症性、过敏性和自身免疫性疾病。免疫功能低下：免疫缺陷病和肿瘤。第18页，共58页，2023年，2月20日，星期四免疫反应总是伴有炎症反应治疗临床疾病的目的：

－保证适当的免疫反应，以清除抗原。

－阻止过分的炎症反应免疫反应第19页，共58页，2023年，2月20日，星期四免疫基础理论小儿免疫系统发育和特点原发性免疫缺陷病(PID)内容第20页，共58页，2023年，2月20日，星期四小儿免疫系统发育和特点胚胎早期开始发生、发育出生时基本成熟婴幼儿生理性免疫功能低下年龄增长逐渐达成人水平第21页，共58页，2023年，2月20日，星期四第22页，共58页，2023年，2月20日，星期四T细胞和细胞因子数量

成熟T细胞占外周血淋巴细胞的80%，暂时性功能

低下,与缺乏抗原刺激,记忆T细胞数量少有关。表型和功能

脐血(初始、记忆），新生儿（配体）TH亚群

新生儿TH2较TH1占优细胞因子

新生儿低，随抗原刺激逐渐增高

TNF,GM-CSF;IFN-γ,IL-4,IL-10

NK和ADCC

新生儿活性和功能低NK-CD56,ADCC小儿免疫系统发育和特点第23页，共58页，2023年，2月20日，星期四小儿免疫系统发育及特点B淋巴细胞及免疫球蛋白B细胞足月新生儿B细胞数量略高于成人TH细胞辅助不足，产生IgG的B细胞2岁时、产生IgA的B细胞5岁时达成人水平免疫球蛋白（Ig）分为IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类第24页，共58页，2023年，2月20日，星期四小儿免疫系统发育及特点

IgG唯一能通过胎盘的Ig来自母亲的IgG在6个月时消失，3个月后自身合成的逐渐增多出生后3～4个月最低，8～10岁接近成人水平正常IgG1（针对蛋白质抗原，包括细菌、病毒、

外毒素)占70%,IgG2(针对多糖抗原)占20%。抗Rh常发生在IgG1和IgG2。IgG2在2岁内上升慢,易患荚膜细菌感染。第25页，共58页，2023年，2月20日，星期四1412108642g/L0.60123456789msMaternalIgG

TotalIgG

BabyIgG

生后9月内血清IgG动态变化第26页，共58页，2023年，2月20日，星期四小儿免疫系统发育及特点IgM个体发育最早的免疫球蛋白不能通过胎盘,生儿脐血IgM过高提示宫内感染出生后3～4月为成人的50%，1岁时为75%，于6～8岁达成人水平。IgM是抗G-杆菌主要抗体，新生儿易患G-菌感染第27页，共58页，2023年，2月20日，星期四小儿免疫系统发育及特点IgA不能通过胎盘个体发育最迟,12岁达成人水平分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用,新生儿期不能测出IgD、IgE

不通过胎盘,含量极低，IgE与Ⅰ型变态反应有关

第28页，共58页，2023年，2月20日，星期四

g/L1412108642

1.8-0.64812ms2481012yrsIgGIgMIgA免疫球蛋白的个体发育第29页，共58页，2023年，2月20日，星期四小儿免疫系统发育及特点单核/巨噬细胞,树突状细胞(APC)由于缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助，新生儿APC细胞的抗原提呈功能较差。中性粒细胞数目正常,但储存空虚,严重感染易发生中性粒细胞减少。功能暂时性低下，易发生化脓性感染。第30页，共58页，2023年，2月20日，星期四补体系统

不能通过胎盘，胎儿期已合成。新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人。小儿免疫系统发育及特点第31页，共58页，2023年，2月20日，星期四免疫基础理论小儿免疫系统发育和特点原发性免疫缺陷病(PID)内容第32页，共58页，2023年，2月20日，星期四免疫缺陷病immunodeficiency概念

免疫器官、细胞、分子等存在缺陷；免疫应答障碍；导致的一或多种免疫功能缺损的病症。临床特征

（共有表现）

抗感染反复而严重感染

自身稳定自身免疫性疾病免疫监视恶性肿瘤第33页，共58页，2023年，2月20日，星期四

原发性免疫缺陷病（PID）

定义

PID是一组与遗传有关、即由相关基因突变或缺失所致的疾病，常在婴幼儿或儿童期发病。发病率约为1/10000。继发性免疫缺陷病（SID）

是出生后环境因素影响免疫系统，如感染、营养紊乱和某些疾病状态所致。因其程度较轻，又称免疫功能低下。由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所致者，称为获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。第34页，共58页，2023年，2月20日，星期四（一）病因和发病机制

多因素所致已知的有1遗传因素

2宫内因素生化酶缺陷目前从免疫病损探讨第35页，共58页，2023年，2月20日，星期四T细胞/B细胞联合缺陷

补体缺陷吞噬细胞缺陷

2%50%20%10%

18%抗体缺陷（二）发病率

T细胞缺陷注：不包括无症状的选择性IgA缺乏病第36页，共58页，2023年，2月20日，星期四（三）临床表现第37页，共58页，2023年，2月20日，星期四（三）临床表现第38页，共58页，2023年，2月20日，星期四1.以抗体缺陷为主的免疫缺陷

X连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病）选择性IgA缺乏症2.联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病（SCID）3.伴其他典型表现的免疫缺陷病湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WAS)

胸腺发育不全(DiGeorge综合征)4.吞噬功能缺陷慢性肉芽肿病(CGD)几种常见的免疫缺陷病第39页，共58页，2023年，2月20日，星期四抗体缺陷病SLSCProBCFUMØPMNPletRBCPreBPTTBCD8+PlasmaCD4+TH1TH2IgMBPlasmaIgAIgAIgMBPlasmaIgGIgGTHYRUMEpi.BMCD3+第40页，共58页，2023年，2月20日，星期四1.X连锁无丙种球蛋白血症(X-linkedagammaglobulinaemia)（XLA，Bruton病）

以抗体缺陷为主的免疫缺陷最早发现的PID，XLXq21.3-～22,btk基因突变

btk：Bruton酪氨酸激酶前B细胞不能发育为成熟B细胞抗体缺陷病第41页，共58页，2023年，2月20日，星期四临床特点：

男孩发病生后4～12个月开始出现反复、严重的细菌感染

疫苗病

易发生过敏性和自身免疫性疾病

免疫器官发育查

外周血成熟B细胞（CD19、CD20）缺如

血清总Ig<2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低

同族血凝素缺如不能产生特异性抗体1.X连锁无丙种球蛋白血症抗体缺陷病第42页，共58页，2023年，2月20日，星期四

2.选择性IgA缺乏症发病率：我国0.24‰AD/AR遗传男女都可发生B细胞不能合成转换IgA,只缺乏血清IgA及分泌型IgA可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍输全血、血液制品、IVIG出现过敏

50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病预后大多较好抗体缺陷病第43页，共58页，2023年，2月20日，星期四联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病（SCID）AR/X连锁遗传发病早，病情重，常于1～2岁内死亡临床表现频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和CMV感染可发生致死性疫苗病处于GVHR（graftversushostreaction）高危状态全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小实验室检查外周血T、B细胞数量均显著降低血清Ig水平低或缺如几乎全无细胞免疫功能第44页，共58页，2023年，2月20日，星期四伴其他典型表现的免疫缺陷病1.湿疹血小板减少伴免疫缺陷（Wiskott-Aldrichsyndrome,WAS）X-连锁隐性遗传（Xp11.22)WASP基因突变发病率：1/10万～1/20万临床表现出血倾向湿疹感染其他实验室检查B细胞数量增多，T细胞数量明显减少IgM下降,同族血凝素低下,IgA和IgE升高,IgG正常或降低缺乏皮肤迟发性超敏反应血小板减少,体积小第45页，共58页，2023年，2月20日，星期四2.胸腺发育不全(DiGeorgesyndrome)多为散发，也可呈AD遗传咽腭弓复合畸形胸腺发育不全低毒力、机会性病原体感染易发生GVHR（graftversushostreaction）低钙血症：不易纠正的低钙抽搐先天性心脏病面部畸形T细胞减少，增殖反应缺如或降低，Ig正常胸片胸腺影消失伴其他典型表现的免疫缺陷病第46页，共58页，2023年，2月20日，星期四胸腺发育不全—特殊面容面部较长球形鼻尖颧骨扁平腭裂耳廓发育不全第47页，共58页，2023年，2月20日，星期四慢性肉芽肿病(chronicgranulomatousdisease,CGD)

AR/XL，发病率1/25万吞噬细胞还原型辅酶II(DAPDH)氧化酶缺陷，不能杀灭被吞噬的病原体临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染，并在反复感染部位形成肉芽肿淋巴结肿大、肉芽肿形成硝基四唑氮蓝(NBT)还原试验：还原率﹤1%

吞噬功能缺陷第48页，共58页，2023年，2月20日，星期四大多为AR，少数AD，临床表现为发生化脓性细菌感染和自身免疫病C3缺陷与抗体缺陷相似C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎补体缺陷第49页，共58页，2023年，2月20日，星期四（四）实验室检查

1.T细胞检测外周血淋巴细胞计数<1.5×109/L提示，且体积小，提示T细胞减少迟发皮肤超敏反应代表TH1细胞功能应同时进行5种以上抗原皮试T细胞及其亚群数量检测（CD3、CD4、CD8）第50页，共58页，2023年，2月20日，星期四（四）实验室检查

2.B细胞检测血清Ig量测定总Ig<4g/L,IgG<2g/L提示缺陷抗体检测天然抗体：抗A、抗B血型抗体（IgM）ASO、嗜异凝集素：（IgG）抗体反应（白喉/破伤风疫苗）B细胞计数（CD19、CD20）第51页，共58页，2023年，2月20日，星期四（四）实验室检查

3.吞噬作用检测外周血象中性粒细胞计数<1.0×109/L,中性粒细胞减少症。NBT还原试验

4.补体检测血清C3含量测定总补体溶血力（CH50）测定

第52页，共58页，2023年，2月20日，星期四慢性肉芽肿病(CYBB)备解素缺陷（PFC）湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WASP)X-连锁无丙种球蛋白血症（btk）X-连锁淋巴增生性疾病(XLP）X-连锁高IgM血症（CD40L）22.322.221.12111.411.311.211.2121321

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