胸水治疗科内会

内容目录公司介绍产品介绍三期临床试验总结临床应用第一页，共52页。公司成立时间：2013年2014年通过新版GMP认证产品名称：注射用红色诺卡氏菌细胞壁骨架原商品名：胞必佳现商品名：艾克佳全国独家品种已纳入《中国药典》2010增补版余受程.红色诺卡氏菌制备的细胞壁骨架（N-CWS）Ⅱ期临床试验.

中国肿瘤临床，1995，22（增刊）：254-257.公司介绍第二页，共52页。第三页，共52页。第四页，共52页。第五页，共52页。第六页，共52页。第七页，共52页。内容目录公司介绍产品介绍三期临床试验总结临床应用第八页，共52页。背景资料诺卡氏菌Nocardia革兰氏阳性菌，与分支杆菌属的结核杆菌同为放线菌门，为条件致病菌70年代，日本人发现红色诺卡氏菌有抗肿瘤作用1、YamawakiM,AzumaI,SaikiI,etal.Antitumoractivityofsqualene-treatedcell-wallskeletonofNocardiarubrainmice,Gann1978,69:619～626。2、洪金基,王清波,陈必兴,等

.癌的免疫治疗新药

N-CWS的研究,福建医药杂志,1983,15:34～35。3、3、.海峡药学。1999，11（4）：92-390年代，中国科学家从云南昆明土壤中分离一株红色诺卡氏菌

03-PO-8，抑制癌活性更显著菌体8mg/只小鼠皮下注射，抑瘤率达90%以上第九页，共52页。背景资料日本医学家对N-CWS的研究贡献1975年：诺卡氏菌和分枝杆菌细胞壁骨架的抗肿瘤的基础研究1981年：I期临床试验--60例肺癌，白血病，恶性黑色素瘤(剂量100-2000微克）瘤体、胸腔、皮下注射。前二者发烧多见；局部红斑，硬结，脓肿1983年：白血病、肺、胃癌术后免疫治疗抗肿瘤基础和临床比较研究发现：

N-CWS好于卡介苗BCG1996年：报道提高非小细胞肺癌患者生存率Gann.1978Feb;69(1):19-24.Gann.1975Aug;66(4):433-5.CancerTreatRep.

1981Jul-Aug;65(7-8):707-9KumamotoMedJ.1983Mar;36(1):15-27Cancer.1996Nov1;78(9):1892-8.UrolRes.

1997;25(2):117-20第十页，共52页。Science评选2013年十大科学突破

癌症免疫疗法（cancerimmunotherapy）位居第一第十一页，共52页。国家生物制品二类新药国药准字S19980022

冻干粉针剂200μg细菌胞壁免疫调节剂第十二页，共52页。新工艺：提取高品质纯净的胞壁单体成分高效滤过致热源：减轻杂质性致热反应、局部疼痛发热：免疫相关性反应采用分级过滤方法，使用一次性过滤器，达到除菌过滤的效果。保证产品品质。第十三页，共52页。批号-1批号-2批号-3对照组S180腹水瘤细胞皮下接种试验小鼠

2周后解剖称瘤重抑瘤率大于50%以上注射用红色诺卡氏菌细胞壁骨架国家标准WS4-(S-)2014ZB唯一列入国家标准治疗肿瘤的生物制剂：抑瘤试验每批号必做才出厂，保证临床疗效瘤重小于50%以上第十四页，共52页。第十五页，共52页。目前应用细菌制剂的各种类型红色诺卡氏菌制剂：细胞壁（霉菌酸）溶链球菌低毒菌株（全菌体）：沙培林铜绿假单胞菌（绿脓杆菌全菌体）：绿慕安

、万特普安结核杆菌低毒菌苗（全菌体、活菌）：卡介苗BCG短小棒状杆菌菌苗（全菌体）：脂多糖LPS—内毒素InfectImmun,2000,68:6883-6890JImmunother.

2006

Jan-Feb;29(1):78-86第十六页，共52页。全细菌制剂：成分多样，不良反应多样细胞免疫—释放细胞因子细菌死亡细胞凋亡感染中毒性休克第十七页，共52页。微生物类似品种比较品种用法用量副作用红色诺卡氏菌细胞壁骨架胞壁单体成分

腔内注射2-4次1疗程个别病人胸痛或轻微发热卡介苗活结核菌疫苗

活菌全菌体膀胱灌注膀胱刺激症状，血尿发热，流感样症状播散性结核A群链球菌制剂(青霉素处理)全菌体沙培林皮下：逐日递增30日为1疗程发热和局部红肿贫血、白细胞增多

碱性磷酸酶、GOT、GPT上升需停药食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等症状青霉素过敏反应铜绿假单胞菌注射液灭活绿脓杆菌全菌体，有鞭毛绿慕安、万特普安、西克皮下：隔日1次30次1疗程发热、局部红肿短小棒状杆菌菌苗全菌体可化舒

皮下：每周２次寒战高热、恶心呕吐转氨酶高、血压波动肾脏损害、局部红肿静滴前加激素第十八页，共52页。恶性胸水MPE治疗目的：减轻呼吸困难第十九页，共52页。MPE理想治疗手段

缓解呼吸困难、不增加新痛苦胸腔穿刺、置管引流后胸腔内注药所有药物都有副反应：剧烈疼痛、发热、化疗药毒副作用预期生存只有数月应选择并发症少而不适轻微的药物造成新的伤害尽早姑息治疗评估患者预期生存时间第二十页，共52页。胸腔内生物免疫制剂应用现状

品种繁多包括化疗药物大约30多种评价不一局部刺激小无骨髓抑制和消化道反应等有效率70-90%

作用机制：增强免疫、抑制及杀伤肿瘤细胞多与化疗药联合增效白细胞介素Ⅱ(IL-2)干扰素肿瘤坏死因子(TNF)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)淋巴因子激活杀伤细胞LAK艾克佳(N-CWS)高聚金葡素(Bm828)短小棒杆菌(CP)铜绿假单胞菌菌苗(PVI)……第二十一页，共52页。红色诺卡氏菌细胞壁骨架

NocardiarubraCellWallSkeletonPreparation国家生物制品二类新药国药准字S19980022

冻干粉针200μg具有免疫刺激与直接抗癌双重作用细菌胞壁免疫调节剂恶性胸水腔内治疗一线免疫治疗药第二十二页，共52页。艾克佳成分介绍【成份】:红色诺卡氏菌细胞壁骨架的组分霉菌酸、阿拉伯半乳聚糖和粘肽等。【性状】白色疏松状体，加注射用水1分钟内成白色均匀的混悬液第二十三页，共52页。艾克佳药理作用注射用红色诺卡氏菌细胞壁骨架系免疫调节剂能增强体内巨噬细胞和自然杀伤细胞的免疫活力，具有抑制癌细胞、减少肿瘤复发的功能能显著地延长肿瘤患者的生存期第二十四页，共52页。细菌细胞壁约占全菌总量：20-50%G+细胞壁厚、单层含

肽聚糖、磷壁酸G-细胞壁薄、多层含脂多糖（内毒素）、脂蛋白等第二十五页，共52页。艾克佳：世界上唯一上市使用

纯细胞壁成分的细菌免疫调节剂脂多糖LPS肽聚糖磷壁酸第二十六页，共52页。NCWS：胸腔积液治疗机制诱导体内产生内源性干扰素、LAK细胞和肿瘤坏死因子抗癌作用;刺激T细胞,释放出成纤维细胞增殖因子,使两层胸膜得到粘连胸膜反应导致胸膜纤维化粘连为主，胸膜反应程度与疗效相关CR及PR病例治疗B超检查：

胸腔积液呈分隔状或呈网膜结构

张静,陈小东,红色诺卡菌细胞壁骨架胸注治疗恶性胸腔积液.中国新药与临床杂志,2001,20(5):354-355.李晓玲.恶性胸腔积液的局部生物治疗[J].实用肿瘤学杂志,1998,12:154-156.第二十七页，共52页。【适应症】用于各种肿瘤引起的胸水、腹水的控制。用于肺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、恶性淋巴瘤、晚期胃癌和食道癌等的辅助治疗。艾克佳的适应症第二十八页，共52页。艾克佳对恶性胸水腔内注射治疗用法用量恶性胸水病人，可预先尽量抽净胸水后，胸腔内注射每次600-800μg（以生理盐水20ml稀释后注入）.每周1-2次，共2-4次第二十九页，共52页。艾克佳禁忌症尚不明确第三十页，共52页。艾克佳注意事项使用时应溶解均匀，缓慢注射胸腹水灌注遇剧痛时，可用适量利多卡因缓解高热及有过敏反应病人慎用或在医生严密观察下使用第三十一页，共52页。艾克佳包装规格包装：200μg/瓶/盒中包装：4X200μg/瓶/盒第三十二页，共52页。艾克佳储藏及有效期储藏：4-20℃，避光保存有效期：18个月第三十三页，共52页。内容目录公司介绍产品介绍三期临床试验总结临床应用第三十四页，共52页。注射用红色诺卡氏菌细胞壁骨架Ⅲ期临床实验总结参与Ⅲ期临床试验有关单位名单Ⅲ期临床试验设计者：专家技术指导小组吴德政Ⅲ期临床试验资料整理者：军事医学科学院附属医院吴德政高洪志Ⅲ期临床试验参加者：1.军事医学科学院附属医院

2.中医研究院附属广安门医院

3.上海市中山医院

4.上海市胸科医院

5.上海市第一人民医院

6.上海市第一肺科医院

7.天津272医院

8.天津市肿瘤医院

9.天津市胸科医院

10.天津市第三中心医院

11.天津市理疗专科医院

12.武汉市同济医科大学附属协和医院

13.武汉市同济医科大学附属同济医院

14.广州军区武汉总医院

15.山东省肿瘤防治研究院

16.山东省医科大学附属医院

17.福建省肿瘤医院

第三十五页，共52页。试验病例基本参数第三十六页，共52页。肿瘤病种分布第三十七页，共52页。试验设计及给药方案选择恶性胸水病人，随机分为N-CWS组及相应对照组，分别采用下述给药方案：恶性胸水病人：尽可能抽净胸水后，N-CWS600μg溶于20ml生理盐水中注入胸腔，每周一次，连续2—3周。对照组给顺铂80—100mg胸腔内注射。第三十八页，共52页。N-CWS对恶性胸水的疗效表3-1N-CWS对恶性胸水的疗效

N-CWS组对照组总例数12138CR4638.0%**513.2%PR4738.80%1642.1%MR1512.4%410.5%NR1310.7%1334.2%CR+PR9376.8%*2155.3%*与对照组比较P＜0.05**与对照组比较P＜0.01第三十九页，共52页。不良反应评定标准恶性胸水病人注药后疼痛反应：0度：无疼痛者Ⅰ度（轻度疼痛）：有疼痛、可忍受，生活、睡眠不受干扰者Ⅱ度（中度疼痛）：疼痛明显，不能忍受，要求用止痛药，睡眠受干扰者Ⅲ度（重度疼痛）：疼痛剧烈，睡眠受严重干扰，迫切要求用止痛药治疗者第四十页，共52页。胸腔注射N-CWS的局部疼痛反应第四十一页，共52页。胞必佳Ⅲ期临床典型病例索引

张某，男，66岁，上海中山医院，住院号309656。慢性咳嗽，咯痰10余年，胸闷、气急加重一年于97年6月10日入院。经查右肺中叶占位性病变，诊断为肺鳞腺癌伴胸膜转移、右胸膜腔大量积液。抽净水后，于97年7月3日、7月10日及7月17日三次给予N-CWS

600μg、600μg及800μg胸腔内注射，胸水持续消失，不良反应仅为注射当日胸痛Ⅱ度，发热38.4°C，完全缓解。（负责医生：金美玲）第四十二页，共52页。胞必佳Ⅲ期临床典型病例索引

周某，女，54岁，同济医科大学附属协和医院，住院号583406，因胸闷、心慌、气短于97年3月3日入院，经查为左乳腺癌术后胸膜转移伴左胸腔大量胸水。在抽净胸水后分别于97年7月5日及7月25日，分别给予N-CWS

600μg胸膜腔内注射，随访80天仍持续消失，完全缓解。（负责医生：刘履光）第四十三页，共52页。胞必佳Ⅲ期临床典型病例索引

孔某，女，56岁，天津胸科医院，住院号69069。因胸闷、气短、乏力与98年3月4日入院，经查右胸大量胸水。该患者97年10月曾住院经查右上肺有7×6cm大片致密阴影，边缘不清，病理诊断为，周围型腺癌（T4N2M0）。在抽净胸水后于98年3月13日及3月19日分别给予600μg及400μgN-CWS