生物药剂与药动学-第六章

药物体内ADME过程

自由型药物

结合型药物组织Bindingandstorage给药部位肝等Biotransformation靶器官SitesofactionAbsorptionDistribution代谢物MetabolismExcretion循环系统第一页，共27页。药物排泄排泄(Excretion)

含义:指药物或其代谢产物排出体外的过程。

第二页，共27页。药物排泄药物的作用：一方面取决于药物的剂量和吸收速度，另一方面也取决于药物的体内清除（代谢和排泄）速度。

药物排泄：是药物自体内消除的一种形式。

当药物的排泄速度增大时，血中药物量减少，以致不能产生药效；当药物由于相互作用或疾病等因素的影响，排泄速度减慢时，血中药物量增大。此时如不调整剂量，往往会产生副作用，甚至出现中毒现象。因此，药物排泄速度是直接影响血中药物量的重要因素，与药效、药效维持时间和毒副作用密切相关。第三页，共27页。药物排泄途径２、胆汁排泄

肝肠循环３、乳腺排泄１、肾排泄肾小球滤过肾小管主动分泌肾小管被动重吸收药物排泄４、其他汗腺、呼吸、唾液、泪水第四页，共27页。肾是机体药物排泄及其代谢的最重要器官。

第1节药物的肾排泄Excretion生物药剂学第6章药物排泄药物肾排泄模式图6-2肾的基本机构是肾单位：特点：人的左右肾分别有100万～200万个肾单位。基本组成成分是：肾小球和肾小管（近曲小管、髓袢和远曲小管）。

其中：集合管不包括在肾单位内，但其功能上与远曲小管密切相关，共同参与尿的生成。

肾单位的功能是：排泄体内代谢废物和外来物质，保持水分和电解质平衡。

肾小球每分钟可接受并滤过120ml血浆。滤过液进入肾小管，大部分水分被重新吸收，只有1～2ml以尿液排出。药物的肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收三者综合作用的结果。假设药物的重吸收分数为FR，总排泄率为：排泄率=（1-FR）[滤过率+分泌率]第五页，共27页。一、药物的肾排泄

(一)肾小球的滤过

1.血液由入球小动脉进人肾小球

2.肾的入球小动脉的口径大于出球小动脉

3.血液由入球小动脉进入肾时4.只有未结合的药物才可以从肾小球滤过5.血浆中的水和小分子物质均被滤入肾小囊腔，成为肾小球滤过液或称原尿。肾小球毛细血管内皮极薄，其上有很多直径约6～10µm的小孔，通透性高；两肾的肾单位总数约有150万个，肾毛细血管壁的总面积在1.6㎡上，滤过面积大。肾小球毛细血管的较高压力超过血浆胶体渗透压和囊内压对抗的压力，为一种加压过滤。流经肾小球的血浆（含白蛋白等高分子物质外的溶质和药物），约有1／5透过肾小球的毛细血管壁形成滤液（原尿），进入肾小球的囊腔，肾小球滤过作用的速度快、量多，每天的滤过量大约可达

180L1.相对分子质量小于2000g/mol的小分子药物比较容易滤过。2.分子量＜70000、水溶性药物容易滤过。3.肾小球滤过作用的大小是用肾小球滤过率（GFR）表示的，直接测定GFR值有困难，但可藉给予适宜的物质测定，由该化合物的清除率来计算肾小球滤过率。菊粉是较理想的测定物质，它是分子量约5000的水溶性果糖聚合物，能自由地由肾小球滤出，既不被肾小管分泌又不被肾小管重吸收，不代谢也不贮积在肾，不与蛋白质结合，无毒，该化合物不影响过滤速率，且易测定。由于单位时间内尿中该物质的数量必然恰由滤过的含有该数量物质的血浆体积所提供，这时菊粉的清除率与血浆肾小球滤过率相等。静脉注射菊粉溶液分布均匀后，设血浆中菊粉的浓度为Pin，肾小球每分钟滤过血浆容积为GFR，则每分钟滤过的菊粉量=Pin×（GFR），设尿中菊粉浓度Uin，每分钟排尿体积V，每分钟内从尿中排出的菊粉量为Uin×V，则：单位时间内尿中菊粉的数量必然与恰由滤过的含有该物质的血浆体积所提供，即：Pin×GFR＝Uin×VGFR＝Uin×V／PinGFR：为肾小球滤过率因此，菊粉的清除率等于血浆肾小球滤过率。第六页，共27页。一、药物的肾排泄

(二)意义：1.在正常成年男子约为125ml／min，妇女大约低10％，疾病状态，如：肾功能不全时，GFR↘

2.药物的GFR＜菊粉的清除率，表明有肾小管重吸收，如：尿素78ml/min。3.药物的GFR＞菊粉的清除率，表明有肾小管主动分泌，如：肌肝175ml/min。菊粉的清除率可作为人和动物肾小球滤过率的客观指标。第七页，共27页。一、药物的肾排泄

(二)肾小管的重吸收

1.人体每天流过肾的血液约1700～1800L，其中由肾小球滤过的约170～180L（120～130ml／min），人体血液中液体部分的血浆只有3L，若滤过的液体全部作为尿而排泄出体外，则可立即陷入脱水状态。而人体每日尿量约1.5L左右，可见滤过的水的绝大部分（约99％）被重吸收。

第八页，共27页。一、药物的肾排泄

(二)肾小管的重吸收2、肾小管上皮细胞膜也是由脂质膜构成的，肾小管重吸收和消化道系统的吸收一样，也有主动重吸收和被动重吸收两种，身体必需物质如葡萄糖等，虽然被肾小球大量滤过，但在近曲小管处由主动转运几乎被全部重吸收。

一般来说，药物都是异物，在肾小管中主要是由被动重吸收返回体内。这种被动重吸收与药物的脂溶性、pka、尿的pH和尿量有密切关系。（1）药物的脂溶性脂溶性↗重吸收率↗；浓度梯度↗重吸收率↗一些季胺类药物脂溶性很小，几乎不被重吸收，能迅速自尿中排泄。

（2）尿液pH值与药物的pKa对重吸收的影响。大多数弱酸性、弱碱性药物在肾小管中的重吸收易受尿的pH和药物pKa的影响。对弱酸来说，pH↗,[A-]↗,重吸收↘，肾清除率↗。因为弱酸或弱碱的分子型药物容易从肾小管扩散重吸收返回肾小管细胞。所以，酸化作用可增加pKa在中性范围的弱酸的重吸收。如：水杨酸的pKa=3.0，在pH7.4时，电离度大于99.9％，在pH=5.0时，仍有99％电离，因此，假定将肾小管中的尿酸化到pH=5.0时，水杨酸的离子化程度仍然很高，但其重吸收的速度却大大增加，排泄量减少。因此，酸性尿对水杨酸的排泄不利，而碱性尿能促进水杨酸的排泄。第九页，共27页。一、药物的肾排泄

(二)肾小管的重吸收2、肾小管上皮细胞膜也是由脂质膜构成的，肾小管重吸收和消化道系统的吸收一样，也有主动重吸收和被动重吸收两种，身体必需物质如葡萄糖等，虽然被肾小球大量滤过，但在近曲小管处由主动转运几乎被全部重吸收。

再如：碳酸氢钠解救巴比妥类药物中毒，就是由于提高了尿的PH，减少巴比妥类未解离型分子从而抑制了重吸收，促使大量排泄。只有pKa介于3～7.5非极性酸性药物，其肾清除率与尿pH变化密切相关。pKa介于6～12非极性碱性药物的重吸收变化大，其肾清除率可随尿pH值的变化而波动。尿液pH对弱碱性药物去甲麻黄碱累积尿排泄量的影响去甲麻黄碱尿泌量(mg)时间（h)酸性尿pH4.9～5.3正常尿碱性尿(pH7.8～8.2)第十页，共27页。一、药物的肾排泄

(二)肾小管的重吸收

（3）尿量大部分药物在肾小管中的重吸收是被动转运，符合一级速度过程，其重吸收的速率依赖于肾小管内液的药物浓度。尿量增加时，药物在尿液中浓度下降，减少重吸收，尿量减少时，药物浓度增大而重吸收量也增多。随着尿量的增加，清除率相应增大，重吸收下降。第十一页，共27页。一、药物的肾排泄

(二)肾小管的重吸收苯巴比妥中毒解救办法1)用渗透性利尿药尿素或甘露醇增加利尿作用2)静滴碳酸氢钠或乳酸钠使苯巴比妥离子化,从细胞内向细胞外转运，使血中药物浓度增加，减少药物向中枢神经转运，与此同时，使尿液碱化,肾小管重吸收量减少，尿排泄增加，可使苯巴比妥中毒昏迷时间缩短2／3左右。第十二页，共27页。一、药物的肾排泄

(三)肾小管的主动分泌1.机制:肾小管的主动分泌是将药物转运至尿中排泄,是主动转运过程。

2.可转运的药物类型：有机弱酸性或弱碱性药物，如对氨基马尿酸等有机弱酸、胍和胆碱类有机弱碱等。3.肾小管主动分泌的意义：可以解释某些药物尽管血浆蛋白结合率高，不经过肝代谢也很快被消除。血浆蛋白结合率不影响肾小管分泌速度，是由于未结合型药物转运后，结合型药物能很快解离之故。4.肾小管分泌具有如下特征：1、需载体参与；2、需能量；可受ATP酶抑制剂：二硝基酚（DNP）抑制；3、逆浓度梯度；4、存在竞争性抑制作用；5、有饱和现象：当血药浓度↗，肾小管分泌量↗将达到特定值，该值被称为肾小管的饱和分泌量。6、血浆蛋白结合率一般不影响肾小管分泌速度，因未结合型药物主动转运后，结合型药物能很快解离。第十三页，共27页。一、药物的肾排泄

(三)肾小管的主动分泌5.类型:

1)阴离子转运系统（有机酸分泌机制）2)阳离子转运系统（有机碱分泌机制）

3)两性电解质4)药泵机制（P-糖蛋白参与）（１）代表性物质：

对氨基马尿酸PAH，因此又称为PAH系统，通过这种系统分泌的药物有磺胺类、马尿酸类、酰胺类、噻嗪类、杂环羧酸类、烯醇类等。（2）这种转运机制具有以下几个特点：a．需要能量，可受二硝基苯酚（DNP）的抑制；b．可以从低浓度向高浓度反向转运，甚至有的药物只需通过一次肾血液循环，就可以将药物几乎全部从血浆中清除；C．通过该机制转运的有机酸有竞争性抑制；d．若逐渐增高血浆中浓度时，药物转运量将达到恒定值，即为肾小管分泌的饱和转运量。如：丙磺舒与转运载体的亲和力较大，能抑制多种阴离子的分泌；能阻断青霉素的肾小管分泌，从而延长其在体内作用的持续时间。许多有机胺类化合物，在生理条件下呈阳离子状态，可通过近曲小管处主动分泌，使其在尿液中的排泄速度增加。如：烟酰胺的代谢产物N一甲基烟酰胺；吗啡的代谢产物二羟基吗啡，排泄量都大于肾小球滤过量。这种阳离子转运机制与阴离子转运机制一样，须供应机体能量，能逆浓度递度转运，也能出现竞争性转运抑制和转运量的饱和现象，但与阴离子转运系统并无直接的抑制关系。去甲肾上腺素、多巴胺、维生素B6、肌肝等肾小管分泌具有有机酸和有机碱的双重转运，既可被阴离子转运抑制剂丙磺舒所抑制，亦可被阳离子转运抑制剂花青863和妥拉苏林所抑制。P-糖蛋白将药物从基底膜转运到顶侧膜向小管液中转运。第十四页，共27页。一、药物的肾排泄

(四)影响药物肾排泄的因素：1、蛋白结合率2、尿量3、药物pKa与脂溶性4、尿液pH值

酸化尿（NH4Cl）弱酸性药物排泄↓弱碱性药物排泄↑

碱化尿(NaHCO3)弱酸性药物排泄↑弱碱性药物排泄↓第十五页，共27页。一、药物的肾排泄

(五)肾清除率1、含义：各种不同药物通过肾排泄而被清除的情况差别是很大的。为了解肾对各种药物由肾排泄被清除的功能，常用肾清除率renalclearance，CIr定量描述药物通过肾的排泄效率。肾清除率代表在一定时间内（通常以每分钟为单位）肾能使多少容积（通常以毫升为单位）的血浆中该药物清除的能力。如肾对某药物清除能力强时，表示有较多血浆中的该药物被清除掉。

肾清除率可能反映药物排泄的机理。若一个药物肾小球滤过而没有肾小管分泌或者吸收，肾清除率的正常值为125ml/min，低于此值表示有肾小球滤过和肾小管重吸收两个过程；高于此值时表示有肾小管分泌作用参与，故肾清除率应为：式中CLr为肾清除率，U为代表某药物在每毫升尿中含量，V为每分钟的尿量，则每分钟从尿中排出该药物的量为U·V，除以该药物在每毫升血浆中的含量P，就得到肾每分钟清除了CLr毫升的该药物。简言之，肾清除率就是指每单位时间内从肾排出的某一药物的总量对当时血浆中这一药物浓度的比值，即U·V／P。其特点是：把每单位时间排出的尿量（V）、尿中某一药物的浓度（U）和血浆中所含该药物的浓度(P）三者结合起来考虑，而不是单凭其中任一个数值。其原因在于尿中的药物主要来源于血浆，在每一单位时间内，随尿排出的每一种药物的总量（U·V），不仅决定于肾的功能，还受血浆中该药物的浓度影响。如果血浆中所含该药物浓度高，则该药物在单位时间内由肾排出的总量将较多；反之，排出总量较少。第十六页，共27页。一、药物的肾排泄

(六)血液透析血液透析，又称“人工肾”治疗，用于肾功能衰竭时从病人血液中人为地将废物透析出来。该过程中血液流经离子溶液环境的半透膜，含氮废物以及某些药物从血液中透析出来。因此，血透是肾衰病人进行药物排泄的重要途径。该技术对于符合下列条件的药物有重要意义：①有较好的水溶性；②与血浆蛋白结合不紧密；③分子量低（小于500）；④分布容积小。第十七页，共27页。

生物药剂学第2节药物的胆汁排泄药物及其代谢物除了主要为尿排泄外，通过胆汁排泄也是主要的消除途径。第6章药物排泄机体中重要的药物如维生素A、D、E、B12，性激素、甲状腺素及这些药物的代谢产物从胆汁中的排泄非常显著，同样对机体为异物的某些环境化合物、药物及食品附加剂，胆汁排泄也发挥了很大作用，因此，胆汁排泄对药物的血药浓度、药物疗效的强度及持续时间无疑有重要的影响。第十八页，共27页。二、药物的胆汁排泄

(一)药物胆汁排泄的过程与特性1.机制胆汁是由肝细胞不断生成的，生成后由肝管流出，经胆总管流至十二指肠，或由肝管转运入胆囊管而贮存于胆囊，当消化时再由胆囊排出至十二指肠上部。药物向胆汁转运机制可分为被动扩散和主动转运。成年人一昼夜分泌的胆汁约800～1000ml。药物从血液向胆汁排泄时，首先由血液进入肝细胞并继续向毛细胆管转运。2.药物性质分子量大小（300～5000）极性高3.药物从胆汁中消除形式（1）原形药物（2）葡萄糖醛酸结合物（3）谷胱甘肽结合物第十九页，共27页。二、药物的胆汁排泄

(二)

举例1.胆汁排泄的被动扩散2.胆汁排泄的主动分泌血液中的药物向胆汁被动扩散转运有两种途径：一种为药物通过细胞膜小孔进行扩散；另一种是药物在膜的脂质部分扩散。肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有许多微孔，药物透过这种微孔的速度受分子量大小影响，药物胆汁排泄的多少，其极性是重要的影响因素；当有极性强的基团存在时，药物的胆汁排泄量就较多。利福霉素（rifamycin）是胆汁排泄显著的药物，所以不能充分向体内组织转运，口服时这种倾向更加显著。但只要把利福霉素的结构适当改变，使其极性减小，胆汁排泄就发生明显变化。许多研究者合成了各种衍生物，结果认为，利福平胆汁排泄量较少，口服能达到预期疗效。药物葡萄糖醛酸结合物等代谢物的排泄途径主要是胆汁排泄。药物及其代谢物的分子量也是胆汁排泄的重要影响因素，通常分子量大的药物易从胆汁排泄。药物及其代谢物的分子量应该在325±50以上,而且药物及其代谢物本身有一定的极性胆汁排泄量就较多,至少在给药量的10%以上。分子量在500左右的药物有较大的胆汁排泄率。然而，分子量过大时胆汁排泄也很难。如：甘露醇、蔗糖、菊粉。肝细胞至少存在5个转运系统：1、有机酸（对氨基马尿酸、磺溴酞、青酶素、丙磺舒、酚红、噻嗪类药物等）2、有机碱（普鲁卡因酰胺、红霉素等）3、中性化合物（强心苷、甾体激素等）4、胆酸及胆汁酸盐5、重金属（铅、镁、汞、铜、锌、等）这种机制的特点也有：①存在饱和现象；②能逆浓度梯度转运；③与相同转运系统的药物共存时将出现竞争性抑制；④受代谢抑制剂的抑制。第二十页，共27页。二、药物的胆汁排泄

(三)肠肝循环1.含义：肠肝循环（enterohepaticcycle）是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉血的现象。有肠肝循环的药物在体内能停留较长时间。如：格鲁米特、已烯雌酚、洋地黄毒苷、氨苄青霉素、卡马西平、氯霉素、吲哚美辛、螺内酯等药物口服后都存在肠肝循环。有肠肝循环的药物，在肾尚未将药物最后从体内排出之前，胆道分泌和肠道重吸收将是继续进行的。有时肠肝循环使药物在体内长时间存留，而且总药量的相当一部分都进入肠肝循环内。一些强心苷类药物属于这种类型，其中有的多至20％药物存在于肠肝循环中，而且从粪便中排出的药物量（即不被重吸收部分）与尿中出现的一样多。地高辛静注后，57％～80％的原药由肾排泄，而20％～30％被代谢，6％进入肠肝循环。又如洋地黄毒苷的胆汁排泄更多，其大部分被肠重吸收入肠肝循环。认为这是洋地黄毒苷生物半衰期长的原因之一。2.特点：有的药物的血药浓度有时会出现双峰现象。第二十一页，共27页。二、药物的胆汁排泄

(三)肠肝循环1.原因：由于药物的葡萄糖醛酸结合物排泄到肠道后，受到饮食和酶解过程的影响，转化成原型药物，使脂溶性变大，重吸收入血循环。2.对疗效的影响1、延效（在体内能停留较长时间）2、毒副作用↗，如：氟灭酸的肠肝循环可导致胃肠溃疡。这类药物若与某些药物合用或变更制剂工艺或病理原因，使肠肝循环情况发生变化，立即会影响到药效及毒性。第二十二页，共27页。第3节药物的其他排泄途径乳汁、唾液、肺、汗腺生物药剂学第6章药物排泄第二十三页，共27页。三、药物的其他排泄途径

(一)

药物从乳汁排泄大多药物能从乳汁排出，并能在乳汁中测出药物浓度。一般药物在乳汁