喹诺酮呋喃类硝基咪唑磺胺抗菌药物课件

喹诺酮呋喃类硝基咪唑磺胺抗菌药物课件第1页，共46页，2023年，2月20日，星期四喹诺酮类抗菌药物第2页，共46页，2023年，2月20日，星期四目录临床应用概述临床监护第3页，共46页，2023年，2月20日，星期四母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸喹诺酮的化学结构和构效关系FOOOHN123456783-羧基，4-羰基抗菌活性必须基团6-氟高活性所必需，抑制拓扑异构酶能力增强10倍第4页，共46页，2023年，2月20日，星期四作用机制抑制细菌DNA回旋酶（gyrase)和拓扑异构酶IV,从而影响DNA的正常形态与功能，达到抗菌的目的。拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。DNA回旋酶：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢第5页，共46页，2023年，2月20日，星期四作用机制第6页，共46页，2023年，2月20日，星期四目录临床应用药代动力学概述临床监护第7页，共46页，2023年，2月20日，星期四各代喹诺酮类药物的主要发展趋势分代抗菌谱抗菌活性应用第一代窄(G-,除铜绿)中等泌尿系感染第二代扩大(G-,铜绿,部分G+)中等泌尿系、肠道感染第三代广谱(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)较强敏感菌所致各种感染第四代广谱(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)强敏感菌所致各种感染第8页，共46页，2023年，2月20日，星期四主要用于泌尿生殖系感染，肺炎，腹腔感染，肠道感染，皮肤软组织，骨及关节感染等肠道感染和伤寒志贺菌引起的菌疾，鼠伤寒、猪霍乱肠炎沙门菌引起的胃肠炎沙门菌引起的伤寒和副伤寒临床适应症成人患者首选喹诺酮第9页，共46页，2023年，2月20日，星期四泌尿生殖系统感染单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎铜绿假单胞菌性尿道炎前列腺炎呼吸系统感染青霉素耐药的肺炎链球菌感染支原体、衣原体肺炎，嗜肺军团菌由于对结核杆菌有较好的抗菌活性，亦可用于耐链霉素、异烟肼的结核杆菌,用作第二线药物治疗结核病。临床适应症首选环丙沙星，加替沙星和左氧氟沙星，及β-内酰胺类首选环丙沙星首选左氧氟沙星，莫西沙星和加替沙星替代大环内酯类第10页，共46页，2023年，2月20日，星期四禁忌症及慎用对氟喹诺酮类药物过敏者孕妇及哺乳妇女18岁以下患者有癫痫史者避免用于QT间期延长的病人、患有低钾血症病人及接受Ia类(如奎尼丁、普鲁卡因胺)或Ⅲ类(如胺碘酮、索托洛尔)抗心律失常药物治疗的病人患中枢神经系统疾病者(如脑动脉硬化)肝、肾功能不全，老龄患者葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者第11页，共46页，2023年，2月20日，星期四目录临床应用概述临床监护第12页，共46页，2023年，2月20日，星期四不良反应药物上市时间及国家撤市时间撤市原因替马沙星1992，美国1992溶血性贫血，低血糖，肾衰司帕沙星1993，日本1995严重的光毒性格帕沙星1997，德国1999Q-T间期延长曲伐沙星1997，美国1999肝脏毒性加替沙星1999，美国2006血糖紊乱、心脏全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物在无害的阳光照射剂量下产生的异常皮肤损害反应（皮肤潮红和肿痛）通常发生在裸露皮肤，但有时覆盖部位也可发生类似反应第13页，共46页，2023年，2月20日，星期四不良反应胃肠道不良反应：司帕沙星，氟罗沙星，格帕沙星（＞10%），其他（2%~8%）

中枢神经毒性:按发生风险大小排序依次为:莫西沙星(5.4%)>曲伐沙星(4.4%)>诺氟沙星>司帕沙星（4.2%）>环丙沙星(1.6%)>依诺沙星(1.2%)>培氟沙星(0.8%)>氧氟沙星(0.6%)>左氧氟沙星(0.2%～1.1%)

第14页，共46页，2023年，2月20日，星期四不良反应—中枢神经毒性机制：氟喹诺酮药物可抑制γ氨基丁酸GABA与受体结合，使神经兴奋阈值降低，产生中枢神经系统兴奋表现：头痛、失眠，重者精神异常、抽搐、惊厥等。高危：老年人，同时使用非甾体类抗炎药或茶碱的人群，癫痫病史，脑外伤，低氧血症患者。

第15页，共46页，2023年，2月20日，星期四不良反应肝毒性一过性肝酶升高：格帕沙星（12%~16%）其他（＜3%）严重肝毒性：曲伐沙星（0.006%，140例/18个月），莫西沙星（8例/10年）血糖紊乱低血糖：加替沙星（1.7%），克林沙星（4%），左氧氟沙星（1.9%），莫西沙星（0.65%）高血糖：加替沙星（0.1%~0.6%，1%~3.3%），吉米沙星（1.4%）第16页，共46页，2023年，2月20日，星期四不良反应过敏反应

血管性水肿(包括咽、喉或脸部水肿)、气道阻塞、呼吸困难、荨麻疹、瘙痒等第17页，共46页，2023年，2月20日，星期四不良反应皮肤反应光毒性：司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星（＞10%），除此之外的品种（＜2.5%）皮疹：克林沙星（4%），吉米沙星（2.8%）软骨毒性：培氟沙星（14%），除此之外的品种（1.5%）

肌腱炎：培氟沙星（2.7%），除此之外的品种（0.4%，左氧氟沙星/氧氟沙星>环丙沙星>其他）在未成年动物中应用可致关节软骨病变发生，故18岁以下者应避免使用。第18页，共46页，2023年，2月20日，星期四危险人群：年龄>60岁的老年人，接受糖皮质激素治疗者，接受肾、心脏或肺移植者，运动员或从事剧烈活动者，既往曾有肌腿问题者(如有类风湿性关节炎病史)，肾功能不全患者。2008年7月美国FDA要求所有上市的全身应用的氟喹诺酮类药物增加黑框警告，提示肌键炎和肌腱断裂的风险，在用药过程中，一旦发生肌腱炎或者肌腱断裂，须立即停药，严禁运动。不良反应—肌腱炎第19页，共46页，2023年，2月20日，星期四不良反应心血管系统毒性Q-T间期延长：司帕沙星（9~28ms），加替沙星（2.9ms），莫西沙星（6ms），左氧氟沙星（3ms）。尖端扭转：司帕沙星（14.5/100万），室速—格帕沙星（报告的7例死亡病例中3例出现室速），左氧氟沙星，加替沙星，莫西沙星（美国FDA1997-2003报告了与左氧氟沙星相关的TdP47例，与莫西沙星相关的TdP18例，与环丙沙星相关的TdP2例，与加替沙星相关的TdP33例）环丙沙星被认为是目前发生严重心脏不良事件最少的氟喹诺酮类药物。血液系统毒性：溶血，血小板减少。替马沙星（0.02%）。第20页，共46页，2023年，2月20日，星期四相互作用抗心律失常药：可增加Q-T间期延长的风险，严重时可发生致命性心律失常，应尽量避免联用。西沙比利:喹诺酮类药物与西沙比利联用也可以导致Q-T间期延长，应尽量避免联用。第21页，共46页，2023年，2月20日，星期四氨基糖甙类：这两类药物对革兰阴性菌均有良好的抗菌活性,通过抑制DNA回旋酶并阻碍细胞蛋白质合成的双重作用方式以发挥其协同作用,尤其在用于大肠杆菌引起的感染时药效增加，同时联用还可防止未被杀死的假单胞菌重新生长。β-内酰胺类：β-内酰胺类可阻碍细胞壁黏肽的合成,造成细胞壁缺损,从而使喹诺酮类易于发挥杀菌作用。相互作用第22页，共46页，2023年，2月20日，星期四其他抗菌药类合用对疗效的影响①与磺胺嘧啶合用,由于磺胺嘧啶能改善细胞膜的通透性，可明显增加环丙沙星抗绿脓杆菌和金葡菌的作用。②环丙沙星与抗结核药物联用对非典型的分支杆菌具协同作用,乙胺丁醇联用,可使76%的分支杆菌分离株敏感,28%有协同抑制作用③抗厌氧菌方面，喹诺酮与甲硝唑、氯霉素、利福平、第三代头孢菌素联用呈无关作用。相互作用第23页，共46页，2023年，2月20日，星期四合用使毒副反应增加的有:①喹诺酮类药物与万古霉素二者合用可能导致毒性增加,出现肾小管上皮损害,蛋白尿等中毒症状;②喹诺酮药物与氯霉素、红霉素同用可导致效用降低,同时,对肝、肾功能及神经系统的不良反应可能进一步加重;③环丙沙星与阿霉素、呋喃妥因合用,增加其毒性;并且对肾功能不全者损害更大。④与大环内酯类抗生素联用时，大环内酯类抗生素单药使用即可导致Q-T间期延长，与喹诺酮类药物联用可增加Q-T间期延长和发生致命性心律失常的风险，不推荐联合使用。相互作用第24页，共46页，2023年，2月20日，星期四磺胺类抗菌药物第25页，共46页，2023年，2月20日，星期四磺胺药的基本结构：对氨基苯磺酰胺（简称磺胺）的衍生物：第26页，共46页，2023年，2月20日，星期四药物作用机理细菌不能直接利用其生长环境中的叶酸，而是利用环境中的对氨苯甲酸(PABA)和二氢喋啶、谷氨酸在菌体内的二氢叶酸合成酶催化下合成二氢叶酸。二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位转移酶的辅酶，参与核酸前体物（嘌呤、嘧啶）的合成。而核酸是细菌生长繁殖所必须的成分。磺胺药的化学结构与PABA类似，能与PABA竞争二氢叶酸合成酶，影响了二氢叶酸的合成，因而使细菌生长和繁殖受到抑制。第27页，共46页，2023年，2月20日，星期四第28页，共46页，2023年，2月20日，星期四分类短效类中效类长效类：磺胺异噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2)：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)：磺胺多辛用于全身性感染的磺胺药：柳氮磺吡啶(SASP)用于肠道感染的磺胺药：磺胺米隆(SML)

磺胺嘧啶银(SD-Ag)

磺胺醋酰钠(SA-Na)外用的磺胺药第29页，共46页，2023年，2月20日，星期四中效磺胺

磺胺嘧啶（SD）仍然是国内外公认的优良药物，其抗菌作用和疗效均较好，口服后有较多药物（40%-80%）进入脑脊液中。由于脑膜炎双球菌菌株对本品耐药者日益增多，故本品在某些地区已不是治疗流脑的首选药物。缺点为乙酰化率较高，应用后有出现结晶尿和血尿的可能。第30页，共46页，2023年，2月20日，星期四合理运用应用磺胺药要严格掌握适应症。磺胺药用于预防的主要适应症为流脑和风湿热，用于治疗的主要适应症为流脑、菌痢、肠炎、鼠疫等及敏感细菌（如溶血性链球菌、肺炎球菌、金葡菌、大肠杆菌、变形杆菌等）所致的各种感染。病毒性疾病或疑为病毒性疾病则不宜用磺胺药。磺胺药对各种病毒性感染并无疗效。咽峡炎、咽痛和上呼吸道感染中大部分为病毒所引起，因此很少有采用磺胺药的指征。发热原因不明者不宜用磺胺。因其应用后常使正确诊断难以建立而延误了恰当的治疗。应尽量避免皮肤、粘膜等局部应用磺胺药。局部应用后易发生过敏反应，有碍于日后全身性应用，同时也易于导致耐药菌侏的产生。用量应适当，疗程应充足，以免细菌产生耐药性或引起复发剂量过大过小均不适宜，过小起不了治疗作用，反可促使细菌产生耐药性。第31页，共46页，2023年，2月20日，星期四硝基咪唑类抗菌药物第32页，共46页，2023年，2月20日，星期四甲硝唑第33页，共46页，2023年，2月20日，星期四抗菌谱对大多数厌氧菌具有强大抗菌作用。对下列厌氧菌有较好的抗菌作用：①拟杆菌属，包括脆弱拟杆菌；②梭形杆菌属；②梭状芽胞杆菌属，包括破伤风杆菌；④部分真杆菌；⑤消化球菌和消化链球菌等。抗原虫：阿米巴原虫、滴虫、蓝氏贾第鞭毛虫第34页，共46页，2023年，2月20日，星期四临床应用主要用于预防和治疗厌氧菌引起的感染，如呼吸道、消化道、腹腔及盆脓感染，皮肤软组织、骨和骨关节等部位的感染，此外还广泛应用于预防和治疗口腔厌氧菌感染。抗原虫：阿米巴病、滴虫性阴道炎、蓝氏贾第鞭毛虫病伪膜性肠炎：本病的发生与长期应用抗生素有关。首选药物为万古霉素，该药停用后易复发。文献报道，用甲硝唑治疗伪膜性肠炎同口服万古霉素同样有效。第35页，共46页，2023年，2月20日，星期四不良反应消化道反应：最为常见，包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛，一般不影响治疗；神经系统症状：有头痛、眩晕，偶有感觉异常、肢体麻木、共济失调、多发性神经炎等，大剂量可致抽搐。少数病例发生荨麻疹、潮红、瘙痒、膀胱炎、排尿困难、白细胞减少等，均属可逆性，停药后自行恢复。第36页，共46页，2023年，2月20日，星期四注意事项（1）对诊断的干扰：本品的代谢产物可使尿液呈深红色。（2）肝功能严重损害者本品代谢缓慢，药物及其代谢物易在体内积蓄，应予减量，且应作血药浓度监测。（3）本品可抑制乙醛脱氢酶作用，加强酒精的效应，用药期间应戒酒，饮酒后可能出现腹痛、呕吐、头痛等症状。（4）孕妇及哺乳期妇女慎用第37页，共46页，2023年，2月20日，星期四替硝唑第38页，共46页，2023年，2月20日，星期四药理作用对原虫(溶组织阿米巴、阴道滴虫等)和厌氧菌有良好活性。对阿米巴和兰氏贾第虫的作用优于甲硝唑。本品对脆弱类杆菌、梭杆菌属和费氏球菌属等革兰阴性厌氧菌的作用略胜于甲硝唑，第39页，共46页，2023年，2月20日，星期四适应症用于各种厌氧菌感染，如败血症、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支气管感染、肺炎、鼻窦炎、皮肤蜂窝组织炎、牙周感染及术后伤口感染；用于结肠直肠手术、妇产科手术及口腔手术等的术前预防用药；用于肠道及肠道外阿米巴病、阴道滴虫病、贾第虫病等的治疗；第40页，共46页，2023年，2月20日，星期四不良反应不良反应少而轻微，偶有消化道症状、个别有眩晕感、口腔金属昧、皮疹、头痛或白细胞减少。第41页，共46页，2023年，2月20日，星期四相互作用1．本品能抑制华法林和其他口服抗凝药的代谢，加强它们的作用，引起凝血酶原时间延长。2.与土霉素合用时，土霉