新生儿败血症(Sekar)-(田淑萍王安萍)-完成

新生儿败血症在发展中国家，很多因素都可致新生儿死亡。有20%的新生儿可发展成新生儿败血症，1%的新生儿由败血症导致死亡。在印度，全身感染的发生率是3%,其中败血症占75%，肺炎占25% NNPNetwork,2005第一页，共69页。败血症的分类早发性败血症（<72小时）危险因素低体重儿产前2周孕母有发热性疾病羊水污染胎膜早破>24小时经分娩过程中阴检查阴道超过3次产程延长、难产需借助助产器围生期窒息（Apgar评分<4时1分）或难以复苏）(出现3项进行治疗，2-项进行筛查)

Aggarwaletal.IndiajPediatr.2001;68:1143-7第二页，共69页。新生儿败血症分类晚发性败血症（>72小时）

通常是医院或社区感染危险因素:NICU住院较差的卫生条件低出生体重儿脐带护理较差早产儿奶瓶喂养有创性操作浅表感染（皮肤脓疱疹、脐部败血症）机械通气呛奶第三页，共69页。早发败血症晚发败血症感染率(%)95%可信区间*范围

3.63:4.10~10.5

25.023.6:26.30~53.7死亡率(%)95%可信区间*范围

26.419.1:33.720~57.1

13.311.2:15.41.8~35.6*Intraunits(5ormorecases)DatafromValls-e-SokerA,etal.2009(5)早、晚发败血症NeoReviews,Vol.11,No.8,August2010第四页，共69页。对体重<2000g的新生儿分娩时使用抗生素预防各种原因引起早发性败血症的危险因素Puopolo,K.,NeoReviews2008,9;571-e579第五页，共69页。IAP缺失的早发性GBS败血症的危险因素Puopolo,K.,NeoReviews2008,9;571-e579第六页，共69页。Puopolo,K.,NeoReviews2008,9;571-e579微生物引起的新生儿早发性败血症第七页，共69页。微生物引起极低出生体重新生儿早期败血症Puopolo,K.,NeoReviews2008,9;571-e579第八页，共69页。“早期”病原体(第一周)肠道病毒B族链球菌(GBS)以前活产儿的发病率是4-6/1000(0.4%)现在通过产前筛查指南指导发病率<0.1%大肠杆菌每隔几年与GBS反复交替出现为败血症最常见原因革兰氏阴性杆菌（尤其尿道菌群）不常见的

沙门氏菌感染单核细胞增生的李斯特菌单纯疱疹第九页，共69页。“晚期”病原体(~1-2周)GBS或A族链球菌尿中的肠球菌单纯疱疹病毒肠道病毒，呼吸道合胞病毒，流感第十页，共69页。社区获得性（4-6周）肺炎球菌脑膜炎双球菌A组β-溶血性链球菌（GABHS）流感嗜血杆菌(HIB)不是一个明确的菌群第十一页，共69页。新生儿败血症院内感染

--肺炎克雷伯菌(32.5%)

--金黄色葡萄球菌(13.6%)院外感染

--肺炎克雷伯氏(27.5%)

--金黄色葡萄球菌(38%)

Sankaretal.IndianjPediatr.2008;75:261-6第十二页，共69页。新生儿败血症发病率EOS的发病率是1-2/1000活产儿.极低出生体重儿的发病率是其10倍分娩时抗生素预防性应用使早期GBS发病率由1.7/1000（1993）到0.34/1000（2005）降低了80%。平均死亡率2.6%，极低体重儿死亡率35%。ESO感染后存活着大多可能有脑膜炎、低氧血症、感染性休克、PPHN等严重的神经系统后遗症。PuopoloKM.NeoReviews2008;9:e571-579第十三页，共69页。新生儿败血症败血症肺炎脑膜炎关节炎骨髓炎尿路感染

第十四页，共69页。新生儿败血症的定义以下任意一条都可能是败血症：

-产妇发烧或羊水重度污染

-胎膜早破(>24h)或胃液检测见有形物(>5hpf)-败血症筛选阳性(任意两项)

-总白细胞计数(<5000/mm或中性粒细胞比值>0.2)

-总白细胞计数<1800/mm

-C-反应蛋白(CRP)>1mg/dl,微血沉10mm/h

-肺炎的影像学证据

第十五页，共69页。新生儿败血症的定义培养（+）的败血症

--从血液中分离出病原体

脑脊液,尿液或脓液<72小时尸检提供败血症病理证据

NNF,India第十六页，共69页。症状/体征体温波动发热低体温声调或行为低声吮吸差哭声尖直哭声弱激惹皮肤灌注差紫绀发花苍白瘀斑不明原因黄疸大多数本身意义并不意味着什么，具备两三项即可诊断第十七页，共69页。症状/体征喂养问题呕吐腹泻腹胀低血糖或高血糖心肺呼吸急促吸凹征心动过速出生最初几天心动过缓低血压低氧分压第十八页，共69页。征兆/症状囟门凹陷囟门膨隆或搏动颈部僵直不能活动婴儿看起来很好，但有菌血症呈现出“冷”表现第十九页，共69页。临床症状和发病率在印度研究发现任何两个以上症状都可以100%确诊为败血症且超过90%的死亡率。吸吮减弱哭声弱四肢冷呕吐哭声低胸廓凹陷PIDJ,2005第二十页，共69页。新生儿败血症血培养(1ml取血)使用BACTEC或BACT/ALERT系统在24小时可以检测病原增长

白细胞总数(<5000/mm)杆状核比值>0.2CRP>1mg/dl或

微血沉>15mm/hLP(脑膜炎的发病率0.3-3%)

EOS在血培养（+）或败血症的症状存在时

具备腰穿（LP）指征在LOS,应该在所有新生儿使用抗生素前完成腰穿第二十一页，共69页。新生儿败血症存在下列情况时不能进行腰穿:

--检查发现产妇有高危因素而婴儿无症状

--合并RDS的早产儿

--重症及血流动力学不稳定的婴儿第二十二页，共69页。新生儿脑脊液正常值检验项目足月儿早产儿细胞数白细胞多形细胞7(0-32)61%9(0-29)57%蛋白(mg/dl)90(20-170)115(65-150)葡萄糖(mg/dl)52(34-119)50(24-63)脑脊液糖:血糖81(44-248)74(55-105)第二十三页，共69页。新生儿败血症检查尿培养不作为72小时内婴儿败血症诊断的一部分在LOS做尿培养的尿应从耻骨联合上穿刺或置管获得。尿路感染诊断:在离心样品中白细胞数>10/mm

在1ml标本中微生物数>10耻骨上经膀胱穿刺的任何生物标本第二十四页，共69页。新生儿败血症检查呼吸窘迫或呼吸暂停胸部病例的X片怀疑坏死性小肠结肠炎腹部X片第二十五页，共69页。新生儿败血症

新的诊断测试急性期反应物细胞表面标记物粒细胞集落刺激因子细胞因子分子遗传学细胞蛋白质组细胞因子芯片第二十六页，共69页。急性期反应物由肝脏产生的内源性肽，可以对感染或损伤立即产生反应C-反应蛋白Procalcitonin降钙素原Haptoglobin乳铁蛋白甲氨蝶呤Oromucosoid第二十七页，共69页。人类C-反应蛋白与磷酸胆碱五个相同亚基（原聚体）围绕一个中心孔NeoReviews,2005;6:e508-515第二十八页，共69页。什么是CRP?非固定-肺链球菌中提取出来的特定体细胞多糖组分

急性期反应物由五个相同的非糖基化多肽亚基蛋白组成.它是在肝细胞中合成，通过白介素（IL）-6和IL-1-的β在转录水平上调节CRP确切功能尚不清楚CRP可激活补体，并且对吞噬细胞的功能有影响作用，并在宿主防御的第一道防线中发挥重要作用CRP是在脂类代谢关键组成部分，并促进动脉粥样硬化和心肌梗塞的发病第二十九页，共69页。血液中CRP的值健康成年人:0.8mg/L新生儿:10mg/L刺激后4-6小时开始产生，36-48小时左右达到高峰生物半衰期为19小时，减少急性期刺激后每天可降低50%脑脊液中CRP测定值是不可靠的第三十页，共69页。败血症中的CRP浓度

(敏感性、特异性、预测值）在早、晚发型败血症中动态测定最佳临界值为10mg/dl（斯坦福大学）在所有败血症中30%的CRP浓度正常PPV培养证实早期败血症为5%晚期败血症为34%已经证实CRP浓度较高与感染密切相关.早期和迟发性脓毒症阴性预测值三值均为最高(99.7and98.7)24小时获得两个CRP浓度均小于10mg/L，脓毒症不诊断。Benitzetal.Pediatrics.1998;102:e41第三十一页，共69页。C-反应蛋白浊度法测定率NeoReviews,2005;6:e508-515LightscatteredisProportionaltoconcentrationofantigen第三十二页，共69页。影响CRP的因素

分娩方式

胎龄

败血症微生物类型

粒细胞缺乏

手术

预防接种

严重的病毒感染（如：病毒、单纯疱疹病毒、轮状病毒、流感病毒）NeoReviews,2005;6:e508-515第三十三页，共69页。降钙素原(PCT)PCT由单核细胞和干细胞产生的降钙素前肽产生PCT在接触到细菌内毒素4-6后开始升高在6-8小时达到高峰其半衰期为25-30小时高浓度的PCT发现在RDS、IDM

和血流动力学不稳定的婴儿PCT值>2.3ng/ml且CRP>30mg/L表示晚发性败血症发生可能性很大第三十四页，共69页。细胞表面标志和粒细胞集落刺激因子嗜中性粒细胞的CD11b和CD64是最有希望的标记物败血症培养中CD64敏感性占80%，特异性占79%.同样CD11b的敏感性占96-100%特异性占81-100%GSF,有骨髓产生的调节作用可以促进败血症中性粒细胞增殖。浓度>200pg/ml敏感性为95%、特异性为99%.第三十五页，共69页。败血症细胞因子细胞因子通过介导结合到特定的细胞受体传感信号，以不同的靶细胞，在脓毒症的发病机制中发挥体细胞之间生物效应的的通信作用白细胞介素-6（单核吞噬细胞）被证明能增加在早期败血症发病，但灵敏度降低，在24-48个小时的浓度迅速下降而变成不可检测在24小时（IL-6的正常血浆浓度是10mg/mlIL6（早期敏感）与CRP（后期和特殊的），在最初的48小时的联合检测与单独标记相比提高了灵敏度Mehretal.pediatrInfecDisJ.2000;19:879-87第三十六页，共69页。败血症细胞因子IL8是促炎性因子（单核巨噬细胞）被认为是一种明确的标记敏感性为81-90%特异性为76-100%。IL8的复合体和(>70pg/ml)和CRP(>10mg/L)的敏感性为80%特异性为87%.与对照组相比TNFα

和IL6均值明显高于

败血症患者Franzetal.Pediatrics2004;114:1-8第三十七页，共69页。败血症分子遗传学研究聚合酶链反应（PCR）分析依赖于一个事实，即细菌特异性16SrRNA基因是保守基因，是用于临床样品细菌鉴定的一种有用的方法

PCR检测的主要问题是样本DNA量小和时间残留导致的假阳性通过PCR没有检测到病原体微生物图案实时PCR结合DNA芯片技术将会识别生物抗菌性蛋白质组学：发现在感染新生儿中有八个蛋白学清水平改变第三十八页，共69页。晚发性败血症LOS第三十九页，共69页。病原体获得性感染微生物年代的变化

-1950年的金色葡萄球菌(噬菌体型80/81)

-1960年革兰阴性菌(假单胞菌、肺炎克雷伯)

-1970年B族链球菌

-1980年MRSA和CONS

-1990年除MRSA和CONS还有肠球菌、耐药革兰阴性菌阴性、念珠菌第四十页，共69页。微生物数量%革兰氏阳性菌微生物

凝固酶硬性葡萄球菌金色葡萄球菌肠球菌

B族链球菌其他9226291034330117革兰氏阴性菌

大肠杆菌肺炎克雷伯氏

假单胞菌沙雷其他2316452353329181.4真菌

白色念珠菌

近平滑念珠菌其他1607654302.3Total1313100晚发性败血症首次发病微生物的分布BStoll,etal,Pediatrics2002;110;285-291第四十一页，共69页。晚发性败血症

(LOS)晚发性败血症早期确诊是极低体重新生儿的一大挑战通常发生在NICU需要长时间住院治疗和TPN的极低出生体重儿超过1/5（21%）的极低出生体重儿会发生LOS理想的生物标记物对确定感染/炎症将是有益的第四十二页，共69页。理想的生物标志物LOS临床特性

-用于开始和停止抗生素使用-敏感性和预测值接近100%-早期发现感染-及早发现病原体或病原体的具体种属-检测病情进展，指导抗菌治疗-在疾病早期预测疾病的严重程度-评估预后第四十三页，共69页。理想的生物标志物LOS实验室特性稳定化合物可能允许标本采集时间窗

定量测定生物标记物浓度测量的自动性和易操作性

快速周转时间

样本体积小每日可用性强、成本低第四十四页，共69页。诊断测试工具预测结果排除/执行时间(h)简单(CBC,I/T比)PoorFair二者都不存在4-6Complex(hematologicscores)Fair??二者都不存在8-17Acutephaseproteins(CRP)GoodGood排除t4-6Chemokines/cytokines很好Good(higherinseveresepsis)排除4-6LeukocyteSurfaceantigen(CD64)很好Good(higherlevelsinseveresepsis)排除4QPCR(Gram-specificgeneprobe)Verygood(gramnegative)Fair(grampositive)??执行8-17诊断标志物和晚发性败血症第四十五页，共69页。第四十六页，共69页。开始注射用抗生素(Ab)采取培养标本(72小时发报告.)培养-ve临床回复(停止Ab)临床病变(继续Abx7-10天)培养+ve肺炎、败血症(继续Abx7-10天)脑膜炎、骨髓炎(继续Abx3-6周)第四十七页，共69页。抗生素治疗早发性败血症:

--氨苄青霉素和氨基糖苷类或头孢噻肟院内感染:

--万古霉素/Oxacellin/头孢噻肟(对60—70%的Gm阴性微生物有药敏性)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌:

--万古霉素/环丙沙星/阿米卡星肠球菌:

--氨苄青霉素和庆大霉素假单胞菌:

--哌拉新林他唑巴坦

和

阿米卡星

耐青霉素金黄色葡萄球菌:

氟唑西林、萘夫西林或甲氧西林第四十八页，共69页。JosephB.Cantey,MD,PabloJ.Sanchez,MD,DepartmentofPediatricsUTSouthwesternMedicalCenter,Dallas,Texas第四十九页，共69页。辅助治疗静脉注射免疫球蛋白(IVIG):没有充足的证据支持疑似或确诊败血症治疗中常规使用IVIG。粒细胞集落刺激因子(G-CSF):没有足够的证据支持使用G-CSF。换血:在新生儿败血症中还没得到很好的研究，可在某些情况下谨慎使用（DIC、严重代谢性酸中毒）已酮可可碱:

这种甲基黄嘌呤已推测急性损伤期可调节RES的活性，降低嗜中性粒细胞的活化。TripathiSetal.InternetJournalofmedicalupdate2010;5:45-54第五十页，共69页。CRP对早发性败血症的诊断有指导意义NeoReviews,2005;6:e508-515第五十一页，共69页。CRP对晚发性败血症的诊断有指导意义NeoReviews,2005;6:e508-515

第五十二页，共69页。第五十三页，共69页。对孕35-37的孕妇进行阴道和直肠进行GBS培养1IPA阳性

前一个婴儿侵袭性GBS病变

当前孕中有GBS菌尿(除非是在没有胎膜早破是儿计划剖宫产)

未知的GBS及以下

胎龄<37周的分娩

胎膜早破>18小时

孕妇产时发热(体温>38.0oC(>100.4oF)2

IPA阴性

前次妊娠时GBS培养阳性除非妊娠期培养阳性或上一个婴儿有侵袭性GBS病)

对于缺乏劳动或胎膜早破计划剖宫产者(忽略GBS培养情况)

对于阴道和直肠GBS培养筛查阴性者，可忽略分娩时感染危险因素1ExceptionswomenwithGBSbacteriuriaduringthecurrentpregnancyorwomenwithapreviousinfantwithinvasiveGBSdisease.2

Ifchorioamnionitisissuspected,broad–spectrumantimicrobialtherapythatincludesanagentknowntobeactiveagainst

GBSshouldreplaceGBSLAP.分娩时使用抗生素可预防早发型GBS疾病第五十四页，共69页。第五十五页，共69页。第五十六页，共69页。第五十七页，共69页。第五十八页，共69页。第五十九页，共69页。IAP对EOS和GBS发病率的影响GBS的发病率已经下降，但革兰阴性菌LOS的发病率保持不变。引起EOS的革兰阴性菌的比例增加。在NICU隔离病房增加抗革兰氏阴性菌抗生素使用与IAP可能无关，但进一步明确上述观察。第六十页，共69页。NICU中的念珠菌病在LOS极低出生体重儿的<1500g的感染率为10-15%。发病率从3.51/1000（1995）降至2.68/1000（2004）。白色念珠菌是继C平滑念珠菌后的另一常见菌种。Clinicsinperinatology2008;35: