《医学免疫学教学资料》免疫耐受

免疫耐受ImmunologicalTolerance(p151-160)整理课件免疫系统对自身或者外来抗原所表现的一种特异性的无应答状态。特性：

抗原特异性诱导性转移性非遗传性

免疫耐受

Immunologicaltolerance

整理课件免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态，有抗原特异性；免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反应状态，无抗原特异性；免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反应或无反应，无抗原特异性。免疫缺陷免疫抑制耐受原（Tolerogen）：可诱导机体产生免疫耐受的抗原。免疫系统能够区分“自我”与“非我”；对自身抗原耐受，避免发生自身免疫病。无特异性整理课件一、免疫耐受的形成和表现整理课件（一）胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受Owen的观察:胚胎期接触同种异型抗原致免疫耐受RayOwen1915-异卵双生共用胎盘胎牛（1945年）整理课件Medawar的实验验证验证Owen的观察，揭示当免疫细胞处于发育阶段，可人工诱导其对非己抗原产生耐受。PeterMedawar1915-1987NobelPrize1960整理课件骨髓整理课件嵌合小鼠的免疫耐受整理课件（二）后天接触抗原所致的免疫耐受1、抗原剂量：适量的Ag引起免疫应答；过高或过低的Ag易引起耐受。2、抗原类型：单体易耐受；聚体易引起免疫应答。3、抗原表位特点：如鸡卵溶菌酶（HEL的N端氨基酸）4、免疫途径：口服抗原导致免疫耐受。宿主年龄：越小越容易诱导免疫耐受。整理课件抗原剂量整理课件宿主的年龄newbornadult整理课件抗原免疫途径

口服抗原，经胃肠道诱导派氏集合淋巴结及小肠固有层B细胞，产生分泌型IgA,形成局部黏膜免疫，但却致全身的免疫耐受，为“耐受分离”（splittolerance)。整理课件抗原变异与免疫耐受

病原体发生抗原变异(HIV、HCV),不但原有免疫原性改变，也会因为出现模拟抗原，不能形成细胞活化的第一信号，使细胞处于免疫耐受状态。整理课件(一）中枢免疫耐受（Centraltolerance)：在胚胎期及T、B细胞发育过程中，遇抗原所形成的耐受。Tcell，TCR-CD3：MHC+selfpeptide;Bcell，mIgM-Igα/Igβ:selfantigen.高亲合力结合，启动细胞凋亡，导致克隆消除(阴性选择)。二、免疫耐受的机制(MechanismsofTolerance)整理课件T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，进行阴性选择自身免疫耐受表达自身抗原特异性受体的T以及B细胞凋亡克隆清除胚胎期进入机体的外来抗原可以在宿主体内诱导淋巴细胞的中枢免疫耐受整理课件PositiveselectionandnegativeselectionofTcellsinthymus整理课件NegativeselectionofBcellsin

bonemarrow整理课件DefectsinimmunetoleranceAIRE:autoimmuneregulatorAPECED(autoimmunepolyendocrinopathy-candidiasis-ectodermaldystrophy

（自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良症）AIREdeficiency:failuretodeleteautoreactiveTcellsinthethymus.TheproteinisatranscriptionfactorthatisbelievedtoturnonmanytissuespecificgenesINTHYMICMEDULLARYEPITHELIALCELLSandplaysaroleinnegativeselection.整理课件（二）外周免疫耐受（Peripheraltolerance):T、B免疫功能细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。1、克隆清除及免疫忽视2、克隆无能及不活化3、免疫调节（抑制）细胞的作用4、细胞因子的作用5、信号转导障碍6、免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答脑、眼的前房、睾丸、胎盘等免疫隔离部位。整理课件1.克隆清除和免疫忽视克隆清除是指T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原有高亲和力，且组织特异自身抗原浓度高时，经APC提呈，但此类未经活化的APC表达的辅助刺激分子很少，不能提供第二信号，可致此类T细胞克隆清除（clonaldeletion)。若T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低，且组织特异自身抗原浓度很低时，经APC提呈，不足以活化相应的T细胞，这种自身应答T细胞克隆与相应组织抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视（immunologicalignorance)。整理课件无应答

应答免疫忽视低剂量Ag高剂量Ag整理课件APC活性封闭IL-2RAPCTh信号1信号2LPS细菌TNF-aIL-1IL-2Th信号1活化、增殖Th细胞活化的“双信号模型”Two-SignalModelforThCellActivationB7CD28CD28T细胞无能(anergy)缺乏共刺激信号2.克隆无能或不活化整理课件ThBCD40分泌细胞因子BCR抗原ThBCD40LCD40分泌细胞因子BBBBCR抗原不能增殖分化B细胞活化的“双信号模型”整理课件3.免疫调节细胞的作用调节性T细胞（Tr）：CD4+CD25+其他具有免疫抑制功能的T细胞整理课件T,B细胞高IL-7BAFF存活低IL-7BAFF自身应答(SLE,RA)4.细胞因子的作用整理课件ITAMPPTK酶PP酶ITIMPTP活化信号抑制Lyn缺陷5.信号转导障碍与免疫耐受整理课件6.免疫隔离部位生理屏障抑制性CKs脑，眼的前房，胎盘，睾丸整理课件三、诱导T、B细胞耐受的特点T细胞耐受：易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月-数年）；

B细胞耐受：需要较大剂量的抗原，耐受持续时间短（数周）。整理课件ToleranceinTandBcells整理课件免疫耐受特点：由抗原诱导的主动过程具有抗原特异性B细胞,T细胞均可产生免疫耐受T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长B细胞耐受需抗原剂量大，持续时间较短整理课件四、免疫耐受与医学诱导免疫耐受形成的意义自身免疫病治疗超敏反应性疾病治疗器官移植预防与治疗

整理课件口服免疫原静脉注射抗原移植骨髓及胸腺转染基因脱敏治疗防止感染诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞自身抗原肽拮抗剂的使用建立耐受的方法整理课件Th2Th1整理课件打破耐受的意义：肿瘤的治疗慢性感染性疾病的治疗