严重腹腔感染治疗进展片

严重腹腔感染治疗进展片内容前言；原发性腹膜炎/自发性腹膜炎；继发性腹膜炎。2020/11/32一.前言腹腔内感染是指由细菌引起的腹膜炎，是一种由细菌及其毒素引发的局部炎性反应，可以是全身性脓毒症的局限性等位症。腹腔内脓肿是局限于腹腔内的腹内感染。在住院病人中，尤其在肝脏病病房、普外科病房、重症监护病房，都是常见的严重临床并发症。2020/11/33一.前言从19世纪以来,尽管对腹腔内感染有了明确的认识,进行了有效的治疗,然而严重的腹腔内感染仍有30%的病死率。随着抗生素的广泛应用,目前腹腔内感染致病菌种类和耐药性已经有了明显的变化。本文分两部分综述了内科性腹腔内感染即原发性腹膜炎（SpontaneousBacterialPeritonitis,SBP）和外科性腹腔内感染即继发性腹膜炎（SecondaryPeritonitis）的病原菌特点和治疗进展。2020/11/34二.原发性腹膜炎（SBP）发病机理微生物学治疗与预防2020/11/35发病机理SBP是指没有明显腹腔内感染源时所发生的腹膜炎症。在抗生素未问世时，SBP大约占急腹症的10%左右.随着抗生素的广泛应用，现在SBP占急腹症的比例<1-2%。SBP可以发生在任何年龄。在儿童,多数是在猩红热、肾病、营养不良等机体抗病能力低下的情况下并发上呼吸道感染,病原菌经血运而达腹腔引起SBP。2020/11/36发病机理在成人，SBP常发生于失代偿期肝硬化病人，国外报道占肝硬化腹水住院患者的10%-25%，国内报道为20.6%。其发生率与基础肝病的严重程度有关，而与基础病因关系不大，如乙型肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、胆汁性肝硬化、心源性肝硬化等均可并发SBP。2020/11/37发病机理SBP也见于其它严重肝脏疾患，如重症病毒性肝炎，肝癌，暴发性肝衰等。其它如恶性肿瘤、系统性红斑狼疮、肾病综合征等也可合并SBP，但其发病率较肝硬化病人低得多。SBP偶尔也发生于无任何基础疾病的人群。SBP绝大多数发生在腹水的基础上。细菌感染腹水的途径是多渠道的，可通过血道途径、淋巴途径或通过肠壁从肠腔迁移至腹腔。在女性还可通过生殖道途径播散。2020/11/38发病机理在肝硬化病人血道途径是主要的感染途径。肝硬化患者网状内皮系统（RES）防御机能低下,不能有效地发挥吞噬清除血中细菌的作用；加之肝硬化门脉高压，侧枝循环大量开放，血液不能有效经过肝窦网状内皮系统。因此，不能及时清除血液中细菌，使菌血症的持续时间延长。肝硬化病人肠道细菌也可通过肠壁直接到达腹腔。动物实验表明,在腹腔高渗状况下大肠杆菌可以通过小鼠小肠壁进入腹腔。2020/11/39发病机理在青春期前的女孩，SBP发生可能是引起生殖器炎症的病原菌沿生殖器粘膜上行蔓延至腹腔。青春期前的女孩阴道呈碱性环境，病原菌易于繁殖。有报道在SBP患者的阴道分泌物和腹水中同时分离出肺炎球菌。成年女性，因阴道呈酸性环境，有一定的阴道自净作用，SBP发生的危险性相应减少，多发生于有宫颈炎的女性。2020/11/310发病机理在患有活动性淋巴结结核、肠结核、生殖器结核的病人中，结核性腹膜炎可以是结核杆菌直接进入腹腔引起。但绝大多数仍然是远处的结核病灶的血源播散，尤其是肺结核病灶的播散。在原发结核病灶完全治愈后，结核性腹膜炎的临床症状可以明显改善。2020/11/311微生物学几十年前，在儿童引起SBP的病原菌多是肺炎链球菌和A组链球菌。近年来，在对患肾病的儿童发生的腹腔内感染调查时发现，肺炎链球菌性腹膜炎比例下降，而革兰阴性（G-）的肠道细菌和葡萄球菌引起的SBP比例上升。2020/11/312微生物学70%左右的SBP由需氧革兰阴性菌感染引起，大肠杆菌最为常见，几乎占整个致病菌的一半（45%-50%），其次为克雷伯氏菌，大约占11%左右，其它如肠杆菌属、假单胞菌属、枸橼酸杆菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、沙雷氏菌属、气单胞菌属等约占11%左右。约30%的SBP由链球菌属、葡萄球菌属、肠球菌属等革兰阳性（G+）球菌感染引起，其中以链球菌属感染为主。2020/11/313微生物学厌氧菌或微需氧菌引起的SBP极为罕见，厌氧菌性SBP多为多菌性，病原菌常为脆弱拟杆菌、吉氏拟杆菌、梭状杆菌、消化链球菌等。SBP罕见厌氧菌的原因是腹水中存在一定的内源性抗菌活性，不利于厌氧菌或微需氧菌生长。此外，腹水的含氧量丰富，接近混合静脉血的氧含量.偶尔SBP也可以由淋球菌、沙眼衣原体或球胞子菌感染引起。2020/11/314微生物学整体上，90%以上的SBP为单一细菌感染，70-80%仍为需氧G-菌，大肠杆菌仍占整个致病菌的40%左右。产气肠杆菌引起的SBP比例下降，肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、聚团肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等G-菌引起的SBP比例上升。G+菌感染约占20-30%，肠球菌、葡萄球菌感染率上升尤其粪肠球菌和表皮葡萄球菌多见。金黄色葡萄球菌约占整个致病菌的2-4%，多发生于肝硬化并发脐疝糜烂的病人。主要为MRSA。2020/11/315微生物学单纯厌氧菌或微需氧菌引起的SBP仍罕见。真菌感染的发病率呈上升趋势，多为内源性条件致病菌，主要为念珠菌感染，其中白色念珠菌居首位。2020/11/316微生物学腹水PMN计数≥250/mm3，腹水培养阳性，是典型SBP表现。腹水培养阳性，腹水PMN计数≤250/mm3,是SBP的一种变异型，称作“非中性粒细胞性细菌性腹水”.SBP的另一种变异型：腹水培养阴性，PMN计数≥250/mm3，称为“培养阴性中性粒细胞性腹水”，有1/3的此类病人血培养阳性，采用床边10毫升血培养瓶接种可以提高腹水细菌检出的阳性率。2020/11/317治疗与预防

在取得细菌培养之前或腹水中未培养出细菌，应根据可能的致病菌经验性使用抗生素治疗SBP。伴随抗生素在临床的应用，细菌的耐药性随之出现，因此治疗SBP的一线药物随着细菌耐药性的变化和新药的开发而不断调整。在80年代，氨苄西林因具有良好的抗菌效果且毒副作用小而广泛应用于临床，而最近的药敏结果统计显示：G－菌对氨苄西林的耐药率达71.4%-100%。2020/11/318治疗与预防

目前，文献报道需氧菌（包括G+菌和G-菌）多数对三代头孢敏感，有的甚至达100%。但根据地区和医院类型的不同，细菌对抗生素的敏感性有很大差异。北京市多家医院耐药监测结果表明：三代头孢对大部分G-菌耐药率保持在15-30%左右,而我院头孢三嗪对大部分G-菌耐药率高达30-70%左右。因此经验用药首选三代头孢菌素，具有抗菌谱广、抗菌活性强及副作用少等优点，疗程10-14天。2020/11/319治疗与预防

李恩全等报道庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星等氨基糖苷类对需氧菌的敏感度分别只有32.7%、45.2%及50%。由于氨基糖苷类抗菌活性较低、具有肾毒性等副作用，目前较少单独应用于SBP治疗，仅用于联合治疗严重SBP。氟喹诺酮类对各种需氧菌的敏感性文献报道为7.6%-85.3%，这种差异可能是由于产ESBLs、高产AmpC酶等的多重耐药菌造成。2020/11/320治疗与预防

氟喹诺酮类由于具有一定的肝肾毒性，大多应用于轻、中症SBP患者，重症SBP患者不宜应用，但在患者对青霉素类、头孢菌素类过敏时可考虑使用。此外，推荐应用β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合物，如哌拉西林/他唑巴坦，替卡西林/克拉维酸，头孢哌酮/舒巴坦对大多数需氧菌（包括G+和G-菌）有效。自九十年代广谱头孢菌素（如拉氧头孢、头孢噻肟等）广泛应用以来，现在国内外报道G-杆菌产ESBLs或AmpC酶的发生率呈直线上升趋势。2020/11/321治疗与预防

对产ESBLs的多重耐药菌治疗，首选碳青霉烯类（如亚胺培南、美洛培南）单用。次选β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合物联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类。还可酌情选用头霉素类。自90年代以来,不断报道许多细菌可产生质粒介导的AmpC酶。治疗上首选碳青霉烯类，次选四代头孢（头孢吡肟），严重者以上两类尚可联用氨基糖苷类或氟喹诺酮类。2020/11/322治疗与预防

过去，G+菌引起的SBP治愈率可达90%以上。但近十年来出现了MRSA、MRSE、VRE、PRP等给治疗带来困难。万古霉素是治疗PRP、MRSA、MRSE的疗效肯定的糖肽类杀菌剂，可与磷霉素、氟喹诺酮类、利福平合用。近来已有MRSA、MRSE对万古霉素敏感性降低的报道。2020/11/323治疗与预防

VRE(VanA型)若对青霉素类和氨基糖苷类均不耐药者氨苄西林或阿莫西林+庆大霉素或链霉素；若细菌对青霉素类耐药，对氨基糖苷类敏感者头孢曲松或头孢噻肟+庆大霉素或链霉素；或环丙沙星+磷霉素钠+庆大霉素。2020/11/324治疗与预防

VRE(VanB、VanC型)

若菌株对氨基糖苷类不耐药者替考拉林+庆大霉素；若菌株对氨基糖苷类高度耐药者替考拉林+环丙沙星。也见有用氯霉素或新生霉素+多西环素治疗成功的报道。以下新药有应用前景：克林沙星（新一代喹诺酮类），链阳菌素。其对万古霉素耐药或敏感的肠球菌都有强大作用。2020/11/325治疗与预防

重症肝炎和肝硬化病人易发生SBP，多以G-菌为主，细菌耐药性强，选用的抗生素起点高，用量大，疗程长，增加了真菌医院感染的危险性。感染的真菌多为内源性条件致病菌，主要为念珠菌，白色念珠菌居首位，感染率为71.9%。真菌感染早期诊治很困难，因常合并细菌感染，掩盖了真菌感染的临床表现，真菌检出率也低，因此合理应用抗生素是控制真菌感染的重要因素。明确诊断真菌感染，目前较多选用的是毒性较小的氟康唑。2020/11/326治疗与预防

对于怀疑厌氧菌等多重微生物感染引起的SBP，应加用抗厌氧菌的药物（如甲硝唑、替硝唑、克林霉素），然后根据培养结果和药敏试验更换抗生素。SBP是肝硬化腹水病人的一个严重并发症，出现SBP提示预后不良，有较高的5年死亡率和复发率。尽管发生SBP后，有可能长期存活，但对于进展期肝脏病病人在第一次发生SBP后，如经济条件许可，应建议进行肝脏移植。2020/11/327治疗与预防

肝硬化腹水病人并发SBP的发生率和死亡率较高，预防是一个重要措施，对于正在等待进行肝移植的病人显得尤为重要。诺氟沙星(0.4克/天)短期（7天）或长期（1年）口服选择性清洁肠道，患者肠道内G-杆菌减少，而G+球菌、厌氧菌及念珠菌等无明显变化，明显降低了G-杆菌SBP的发生率，且不会引起明显的菌群失调，不增加G+球菌等感染的危险性。此外，复方新诺明每周5天每次2片，一天一次服用能有效预防SBP发生，病人也具有良好的耐受能力，但仍没有统计数据显示生存率改善状况。2020/11/328三.继发性腹膜炎发病机理微生物学治疗与预防2020/11/329发病机理外科发生的腹腔内感染，通常都是继发性腹膜炎，是临床上最常见的类型，可以表现为弥漫性腹膜炎或局部脓肿。多发生在腹腔创伤手术、内脏器官重度炎症以致渗出、穿孔和坏死之后，致病菌污染腹腔引起腹腔内感染。Wilson和Faulkner依据腹腔内感染发生部位及病因将其分为三类：（1）上消化道疾病所致腹腔内感染（UGI）；（2）各种类型的阑尾炎（CAPPX）；（3）下消化道疾病所致腹腔内感染（LGI）。2020/11/330发病机理腹腔污染细菌后,其结局依赖两方面的斗争结果。一方面是病人全身的和腹膜局部的防御机制，另一方面是污染细菌的性质、数量和时间。细菌及其产物(内毒素)刺激病人的细胞防御机制，激活无数的炎症介质，其中TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ起主要的炎症介导作用。细胞因子多自巨噬细胞受内毒素刺激后释出，另一些是直接通过肠屏障逸入腹腔，或由于腹膜损伤组织所形成。2020/11/331发病机理局限在腹腔渗出液的细胞因子浓度更能反映腹膜炎的严重程度。在高浓度时或病情后期，腹腔细胞因子具有不利的器官损害作用。除了细菌因素以外，这些毒性介质不清除，其终末介质NO将阻断三羧酸循环而致细胞缺氧窒息，导致多器官衰竭和死亡。2020/11/332微生物学近25年来随着细菌培养技术的不断提高，大量研究证明腹腔内感染约10%为需氧菌感染;<15%为厌氧菌感染;>75%为厌氧菌及需氧菌的混合感染。腹腔内感染最常见的病原菌为大肠埃希菌、肠道需氧及兼性厌氧革兰阴性杆菌、脆弱拟杆菌和其它厌氧革兰阴性杆菌。2020/11/333微生物学胃肠内菌丛随胃肠道的近远端部位而不同,腹腔内感染病原微生物种类与感染发生的部位密切相关。最常见感染菌群为大肠埃希菌、肠球菌、脆弱拟杆菌、消化链球菌及梭状芽孢杆菌。大肠埃希菌为最常见的需氧菌，脆弱拟杆菌为最常见的厌氧菌。2020/11/334微生物学多属多种菌株包括需氧菌和厌氧菌的混合感染，平均每例能检出5种致病菌，大多为3种厌氧菌和2种需氧菌的混合。严重的下消化道疾病致院内感染患者，常为粪肠球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属及酵母菌感染。2020/11/335微生物学Weinstein等建立了一个经典的腹腔内感染的动物模型，研究结肠菌丛污染腹腔后的腹膜炎过程，发现大肠杆菌易引起脓毒症，是腹膜炎病人的早期死亡原因。脆弱拟杆菌和其它的微生物如肠球菌在后期腹腔脓肿形成中起重要作用。厌氧菌和需氧菌的协同感染占据重要地位。2020/11/336微生物学多重感染发生的部分原因与抗生素使用有关。许多内源性感染细菌，如凝固酶阴性的葡萄球菌、肠球菌、铜绿假单胞菌等，由于抗菌药物使用压力杀灭了敏感菌株，为耐药菌株乘虚而入创造了条件。在住院重病人中，当脆弱拟杆菌或大肠杆菌引发的腹腔内感染经过敏感抗生素治疗得以清除时，同时也可造成多重耐药微生物大量繁殖，使腹腔内感染加重。2020/11/337微生物学肠球菌在多重感染中的确切作用和是否需要特异的抗生素治疗仍然有争议。在对多重腹腔内感染的动物模型研究中发现：肠球菌在感染中起显著的协同作用，使脆弱拟杆菌和大肠杆菌感染加重，死亡率上升。单一肠球菌也可引发腹膜炎，尤其长期住院、手术后感染、严重基础疾病、腹腔手术、肾功能减退、肠导管留置等病人易出现。早期进行特异性地抗肠球菌治疗是否能降低这些高危病人的死亡率尚无资料统计分析。2020/11/338微生物学铜绿假单胞菌是目前院内感染中最主要的细菌，也是腹腔内感染中重要的致病性革兰阴性杆菌，常常在使用广谱抗生素情况下发生。一项多中心研究发现：穿孔性阑尾炎病人中腹腔铜绿假单胞菌感染占24%。2020/11/339治疗与预防

继发性腹膜炎的治疗分药物治疗和手术治疗两方面。药物治疗包括抗生素治疗、支持治疗和免疫治疗.支持治疗包括纠正休克，维持组织的氧合作用，补充营养，支持衰竭器官功能。随着免疫学发展，免疫治疗越来越受到重视。在腹腔内感染动物模型的研究中发现：应用抗内毒素核心糖脂抗体能有效降低死亡率，并且能减少腹腔渗出液中细菌的数目。2020/11/340治疗与预防

抗生素治疗是腹腔内感染治疗中的一个重要方面.联合应用抗生素,既要针对需氧菌也要针对厌氧菌,对需氧菌应至少选用一种具有较好的抗菌活性药物,另一种则为致病菌对之无高度耐药者。还应考虑到药物在感染部位的渗入能否达到有效浓度。某些条件(如低PH值、低电极电位、细菌产生的某些酶类)能影响抗生素的活性。氨基糖苷类和克林霉素在酸性环境中抗菌活性低。一些细菌产生的β-内酰胺酶能水解某些β-内酰胺类抗生素。因此，应根据具体情况选用抗生素。2020/11/341治疗与预防

现在大量的临床研究结果发现：脆弱拟杆菌对克林霉素的耐药率已达到令人难以接受的水平，而且克林霉素治疗后易出现艰难梭菌感染。因此现在厌氧菌治疗应将甲硝唑作为首选药物。2020/11/342治疗与预防

需氧G-菌经验性治疗常选用(1)氨基糖苷类药物：氨基糖苷类药物的杀菌活性和抗生素后效应都是浓度依赖性的，而它们的肾毒性则是时间依赖性的.(2)单环β-内酰胺类：以氨曲南为代表，对G-菌有强大抗菌活性，对β-内酰胺酶稳定。(3)第三代头孢菌素：具有抗菌活性强，抗菌谱广，对β-内酰胺酶高度稳定，毒副作用小，是目前最常选用的抗生素。2020/11/343治疗与预防

但随着三代头孢菌素的广泛应用，G-菌耐药性急剧上升。某些G-菌产生AmpC酶和/或ESBLs酶或其它β-内酰胺酶。在住院时间长、使用抗生素、手术后腹膜炎中产AmpC酶或/和ESBLs的G-菌已逐渐成为医院感染的流行菌株。这些多重耐药菌治疗见SBP。2020/11/344治疗与预防

需氧G+菌，常常出现于多重厌氧菌感染中。甲硝唑对其无效，克林霉素常有较好疗效。当选用甲硝唑时需联用抗球菌药物。有报道环丙沙星联用甲硝唑在治疗阳性菌引起的腹腔感染中能获得与亚胺培南/西拉司丁同样的疗效。对大多数G+菌治疗，可选用具有较强的抗阳性菌活性的β-内酰胺类、万古霉素、利福平及新一代喹诺酮类(如克林沙星)。2020/11/345治疗与预防

肠球菌引起的腹腔内感染是否需要治疗仍有争论.目前认为，血培养和腹水培养同时分离出肠球菌,或是腹水感染中主要致病菌应该进行特异抗菌治疗。因为其具有固有的对多种抗生素的耐药性，如对氨苄西林、庆大霉素、万古霉素都产生耐药，所以常常成为难治性感染。对多重耐药肠球菌治疗，见SBP。2020/11/346治疗与预防

采用单一抗生素治疗腹腔内感染，对G+、G-需氧菌和厌氧菌均有活性的药物为:碳青霉烯类β-内酰胺酶/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂（如哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦等）。2020/11/347治疗与预防

氨曲南