一血管紧张素转化酶ACE抑制剂

一血管紧张素转化酶ACE抑制剂上世纪具有里程碑意义抗高血压药物60、70年代β－肾上腺素受体阻滞剂70年代钙拮抗剂80、90年代血管紧张素转化酶〔〕抑制剂血管紧张素Ⅱ(Ⅱ)受体拮抗剂今后内皮素系统药物2021/1/122第13章抗高血压药物()第一节交感神经抑制药第二节肾上腺素受体阻滞药第三节作用于钙离子通道的药物第四节作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统降压药第五节其它抗高血压药血管扩张药利尿药内皮素受体阻断药及内皮素转化酶抑制剂2021/1/123抗高血压药需注意的问题开发具有器官保护作用的降压新药是研究方向：高血压药物的治疗目的，不仅降低血压、控制血压，而且保护心、脑、肝、肾等器官不受损害，防止脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾病的发生和开展，有效地降低心血管并发症的发病率和死亡率。个性治疗：高血压病因复杂，涉及遗传、环境、神经、内分泌、血流动力学等多方面，最终归结基因。“循证医学〔)〞：慢性病，长期用药。采用大型临床试验数据，按照客观统计结果进展评价。2021/1/124学习抗高血压药需注意的问题总体把握：药物发现、开展历史各大类别优势与特色重点品种的构造与合成工艺2021/1/125

第一节交感神经抑制药()一、中枢降压药二、神经节阻断药三、交感神经末梢抑制药2021/1/126一、中枢降压药可乐定(,1)甲基多巴(,2)莫索尼定(,3)2021/1/127二、神经节阻断药潘必定〔五甲哌啶，,4〕2021/1/128三、交感神经末梢抑制药利血平〔,5〕胍乙啶(,6)2021/1/129第二节肾上腺素受体阻断剂()体内肾上腺素类化合物：肾上腺素(,7)去甲肾上腺素(,8)多巴胺(,9)2021/1/1210多巴、多巴胺、多巴多巴多巴多巴胺多巴胺不能透过“血脑屏障〞，使用前药多巴。多巴脱羧酶只对多巴发生作用2021/1/1211受体是什么？受体是细胞膜的一部分，酶或酶系的一部分，或细胞的其它特殊成分。受体是内源性的各种激素，神经介质和调质及生长因子等各种化学物质与细胞上识别部位结合的受点，它们的互相作用导致细胞代谢和功能的改变，最终表现为特殊的生化作用和药理效应。对药物作用靶点的进一步研究以及新的作用靶点的发现，一直是药物设计重点探素的问题和研究开发新药的重要途径之一2021/1/1212肾上腺素能药物肾上腺素能药物肾上腺素能冲动剂：使受体兴奋，产生肾上腺素样作用肾上腺素能拮抗剂：与受体结合，而无或极少有内在活性，不产生或较少产生肾上腺素样作用，却能阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺素能冲动剂与受体结合，从而拮抗其作用2021/1/1213肾上腺素能受体α受体有两种亚型：突触后或血管的α1受体和突触前的α2受体。β受体分为β1和β2两种亚型。β1受体主要分布在心脏，β2受体主要分布在支气管和血管平滑肌2021/1/1214肾上腺素能受体药物(1)兴奋α受体及β受体的药物，用于升高血压、抗休克、止血和平喘：肾上腺素(2)具有兴奋β受体，特别是兴奋β2受体的药物，用于平喘和改善微循环：麻黄碱、沙丁胺醇、特布他林(3)α受体阻滞剂用于降血压改善微循环、治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎：坦洛新(4)β受体阻滞剂用于治疗高血压、心律失常、缓解心绞痛：洛尔系列2021/1/1215一、α1受体阻滞剂抗高血压药物：α1受体阻滞剂是一类降压疗效确切、不良反响较小并有血脂调节功能的抗高血压药物研究动向：治疗良性前列腺增生()降血压改善微循环、治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎，可治疗良性前列腺增生〔〕而导致的排尿困难，因此合适老年男性高血压患者。国际咨询委员会推荐的一线治疗药物，也是世界卫生组织确定增补的第五类一线降压药。2021/1/1216临床应用的α1受体阻滞剂酚苄明〔10〕哌唑嗪(11)2021/1/1217临床应用的α1受体阻滞剂

曲马唑嗪(12)特拉唑嗪(13)多沙唑嗪(14)阿夫唑嗪(15)坦洛新(16)萘哌地尔(17)乌拉地尔〔18〕2021/1/1218坦洛新()合成工艺2021/1/1219二、β受体阻滞剂-洛尔系列竞争性与β-受体结合，拮抗β-受体的冲动反响，特别是抑制心脏的兴奋作用，可使心肌收缩力减弱、心率减慢、心输出量减少、心肌耗氧量下降临床用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、偏头痛和青光眼等。第一个β受体阻滞剂普萘洛尔〔〕创造者于1988年获诺贝尔医学奖应用于充血性心力衰竭〔〕的治疗，已肯定了对心肌堵塞患者的心脏保护作用，可降低发病率和死亡率，视为近年心血管疾病治疗的重大进展之一。2021/1/1220β受体阻滞剂作用分类非特异性阻滞剂；对β1、β2受体无选择性，在同一剂量时对这两个受体产生相似幅度的拮抗作用，故在治疗心血管疾病时，可引起支气管痉挛和哮喘的不良反应，临床应用受到限制。β1受体阻滞剂；对心脏的β1受体具有高选择性，对支气管无作用，临床广泛应用。β2受体阻滞剂；能选择性拮抗支气管或血管平滑肌的β2受体，对心脏β1受体作用较弱，无临床应用价值。兼有α1受体拮抗作用的β受体阻滞剂临床应用范围扩展到对心衰的治疗。兼有扩血管作用的β受体阻滞剂2021/1/1221β受体阻滞剂1.非特异性阻滞剂2.β1受体阻滞剂3．兼有α1受体拮抗作用的β受体阻滞剂4．兼有扩血管作用的β受体阻滞剂5．超短时作用的β受体阻滞剂2021/1/12221.非特异性阻滞剂普萘洛尔〔19〕纳多洛尔〔20〕索他洛尔〔21〕噻吗洛尔〔22〕注：2021/1/12231.非特异性阻滞剂氧烯洛尔〔23〕喷布洛尔〔24〕吲哚洛尔〔25〕阿普洛尔〔26〕波吲洛尔(27)2021/1/12241，非特异性阻滞剂盐酸普萘洛尔〔,19，心得安〕化学名：1-[(1-甲基乙基)氨基]-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐；1-[(1)]-3-(1)-22021/1/12252．β1受体阻滞剂醋丁洛尔〔28〕比索洛尔〔29〕倍他洛尔〔30〕阿替洛尔〔31〕美托洛尔〔32〕普拉洛尔(33)2021/1/12262．β1受体阻滞剂酒石酸美托洛尔〔,32〕倍他乐克化学名：1-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-丙醇酒石酸盐；1-[4-(2)]-3-[(1)]-22021/1/12273．兼有α1受体拮抗作用的β受体阻滞剂拉贝洛尔〔,34〕卡维地洛〔,35〕2021/1/12283．兼有α1受体拮抗作用的β受体阻滞剂卡维地洛〔,35〕(1)除了具有β受体阻滞作用外，还通过阻滞α1受体产生明显的外周血管扩张作用。(2)两种效应的结合，可产生良好的降压作用。(3)本品是一种有效的氧自由基去除剂。(4)和其他β阻滞剂相似，本品还具有抗心律失常和抗心绞痛作用2021/1/12294．兼有扩血管作用的β受体阻滞剂塞利洛尔〔36〕奈必洛尔〔37〕尼普地洛〔38〕2021/1/12305．超短时作用的β受体阻滞剂艾司洛尔〔39〕、氟司洛尔〔40〕、兰地洛尔〔41〕2021/1/12315．超短时作用的β受体阻滞剂

盐酸艾司洛尔〔,39〕化学名：4-[2-羟基-3-[(1-甲基乙基)氨基]丙氧基]-苯丙酸甲酯盐酸盐；4-[23-[(1)]]2021/1/1232(二)β受体阻滞剂药理作用β受体阻滞剂除阻断β-肾上腺素受体外有些具有内在拟交感活性：表示在一定条件下一个β-受体阻滞剂可以兴奋β-受体，即在与β-受体结合时具有一种剩余的内在兴奋作用有些具有膜稳定作用而有些对β1或β2受体具有选择性：只阻滞心脏上的β-受体〔β1-受体〕，而对外周血管和支气管扩张有关的β-受体〔β2-受体〕无阻滞作用如对兼有哮喘应选择β1受体阻滞剂，以减轻不良反响2021/1/1233受体兴奋效应受体兴奋时，主要表现为皮肤粘们膜血管和内脏血管收缩，使外周阻力增大，血压上升受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率很快，从而增加心排血量；同时舒张骨骼肌血管和冠状血管，松驰支气管平滑肌2021/1/1234去甲肾上腺素（)HH兴奋受体肾上腺素（E)3H兴奋,受体异丙肾上腺素（)(3)2H兴奋受体二氯异丙肾上腺素（)(3)2H阻断受体2021/1/1235(三〕、β受体阻滞剂的构效关系2021/1/12361.芳环氨基间间隔2021/1/1237〔三〕构效关系2．芳环及其取代基：要求不严，苯换对位取代选择性好3．立体选择性：苯乙醇胺类构型活性较好，芳氧丙醇胺构型活性较好4．侧链上的取代基：侧链上的β-羟基是必需基团5．氮原子取代基：叔丁基>异丙基>仲丁基>异丁基>仲戊基>环丙基对构效关系要恰当把握2021/1/1238第三节作用于钙离子通道的药物——钙拮抗剂()钙拮抗剂，又称钙通道阻滞剂，是指在通道程度上选择性地阻滞钙离子经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内、从而减少细胞内2+浓度。2021/1/1239钙拮抗剂药理作用钙拮抗剂通过抑制细胞外钙离子内流，使心肌和血管平滑肌细胞内钙离子浓度降低，阻滞“钙依赖性的兴奋-收缩偶联〞导致心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少，血管舒张，外周血管阻力降低，血压下降，因此减少心肌作功量和耗氧量2021/1/1240钙拮抗剂用处和分类用于治疗高血压、心绞痛、心律失常以及肥厚性心肌病、脑缺血和痉挛以及早期动脉粥样硬化等钙拮抗剂按化学构造分为〔1〕二氢吡啶类，〔2〕芳烷基胺类和〔3〕苯并硫氮杂卓类2021/1/1241一．二氢吡啶类〔30多种〕硝苯地平(,42,1975年)、尼卡地平(,43,1981年)、尼群地平(,44,1985年)、尼莫地平(,45,1985年)、非洛地平(,46,1988年)2021/1/1242一．二氢吡啶类尼索地平(,47,1989年)、尼伐地平(,48,1989年)、伊拉地平(,49,1989年)、马尼地平(,50,1990年)、贝尼地平(,51,1991年)2021/1/1243一．二氢吡啶类巴尼地平(,52,1992年)、依福地平(,53,1994年)、西尼地平(,54,1995年)、氨氯地平(,55,1990年)2021/1/1244一．二氢吡啶类拉西地平(,56,1991年)、乐卡地平(,57,1999年)、阿雷地平(,58,1996年)、阿折地平(,59,2003年)2021/1/12451.硝苯地平〔,42〕化学名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯；1,42,64-(2)-3,5吡啶合成法2021/1/12462.尼莫地平(,45)化学名：1,4二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-甲氧乙基酯1-异丙基酯；1,42,64-(3)-3,52-12021/1/12473.氨氯地平〔络活喜，55〕氨氯地平口服吸收好，生物利用度高，不受食物影响；起效慢，药效持续时间长，每日用药一次，不良反响细微；血管扩张作用强，对心肌收缩力无影响，可望用于充血性心力衰竭〔〕。耐受性较好。正在研究新适应症抗动脉粥样硬化。左氨氯地平〔〕为氨氯地平的左旋光学异构体，其作用与氨氯地平一样。常用其苯磺酸盐的片剂，每片，每日1次2021/1/12483.氨氯地平〔络活喜，,55〕化学名：2-[(2-氨基乙氧基)甲基)]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸3-乙酯5-甲酯；2-[(2)]-4-(2)-1,463,5352021/1/1249(三)构效关系(1)1，4－二氢吡啶环是必需的，改为吡啶环则活性消失。环上氮带氢原子活性最正确；(2)2，6－二位取代基大多数为低级烷烃；例外，阿折地平。(3)3，5－二位取代基为甲酸酯基，如换为乙酸酯基或氰基则活性大为降低；(4)C4为手性时，有立体选择作用，如乐卡地平(57)的异构体的活性大于异构体；氨氯地平(5)4位苯环上的取代基位于邻、间位为宜2021/1/1250二．芳烷基胺类

盐酸维拉帕米(,60)化学名：5-[(3,4)]-2-(3,4)-2(-)维拉帕米治疗室上性心动过速首选药〔+〕维拉帕米用于治疗心绞痛2021/1/1251盐酸维拉帕米(,60)2021/1/1252盐酸维拉帕米(,60)多药耐药逆转剂在癌症治疗中具有潜在的新用处2021/1/1253三苯并硫氮杂卓类盐酸地尔硫卓(,61)化学名：(2顺式)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2,3-二氢-2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮；(2)-35-[2-()]-2,32-(4)-1,54(5H)2021/1/1254盐酸地尔硫卓(,61)2021/1/1255第四节肾素-血管紧张素-醛固酮系统〔〕降压药肾素-血管紧张素-醛固酮系统由肾素、血管紧张素及其受体构成关键性产物血管紧张素〔〕在高血压等心血管疾病及肾脏疾病有重要作用有两种受体，分别称为1型〔1〕受体和2型〔2〕受体作用于1受体，引起血管收缩并刺激肾上腺皮质分泌醛固酮，后者可促进肾小管对钠离子的重吸收，使胞外容量增加，血量增加，血压升高2021/1/1256血管紧张素原血管紧张素Ⅰ肾素血管紧张素ⅡAT2受体AT1受体AngⅡAT1

受体阻滞剂ACE乳糜酶ACE抑制剂抑制细胞增生血管扩张促进细胞分化诱导细胞调亡促进肾脏排泄血管收缩血压升高醛固酮分泌细胞增生口渴反应加压素释放缓激肽无活性降解物2021/1/1257一血管紧张素转化酶〔〕抑制剂〔一〕开展历史〔二〕上市品种〔三〕产品介绍〔四〕构效关系〔五〕药理作用2021/1/1258卡托普利发现史1965年从巴西蛇毒中别离出一种多肽类物质，能增强缓激肽的舒张血管作用，也能抑制转化为而呈现降压作用。将该多肽降解以寻找活性片段。1971年人工合成壬肽抗压素，是第一个应用于临床的抑制剂。〔但因是肽类，作用时间短，口服无效，只能注射给药〕。1977年等人根据底物的化学构造推测出的活性部位模型1981年卡托普利(巯甲丙脯酸)上市2021/1/1259一血管紧张素转化酶〔〕抑制剂1981年卡托普利(巯甲丙脯酸，)上市，1984年依那普利()上市，共有17种上市不仅对高血压，而且对充血性心衰也有很好疗效，还能消除左室肥大、缓解糖尿病肾危象、抗心律失常、抗心绞痛，又有报道具有抗氧自由基作用长期临床观察结果显示，能进步患者生命质量和降低死亡率,里程碑意义药物2021/1/1260(二)上市品种卡托普利(,62,1981年)依那普利(,63,1984年)赖诺普利(,64,1987年)培哚普利〔,65,1988年)喹那普利(,66,1989年)雷米普利(,67,1989年)2021/1/1261(二)上市品种阿拉普利(,68,1978年)替莫普利(,69,1980年)地拉普利(,70,1990年)贝那普利(,71,1990年)西拉普利(,72,1990年)福辛普利(,73,1991年)2021/1/1262(二)上市品种咪达普利(,74,1993年)群多普利(,75,1993年)莫西普利(,76,1995年)螺普利(,77,1995年)佐芬普利(,78,2001年)2021/1/12631.卡托普利(,62)化学名：(S)-1-(3-巯基-2-甲基-1-氧代丙基)脯氨酸；(S)-1-(321)2021/1/1264谢美华工艺改进道路水为溶剂3为缩合剂反响温度-5°C-室温直接从水中结晶〔非对映异构体〕一类新药：酰托普利一水化物2021/1/12652.马来酸依那普利〔,63〕长效：一日服用1～2次强效：抑制作用比卡托普利强5～10倍本品是前药，在体内水解后才生效，故起效较卡托普利慢。临床用于治疗高血压、心力衰竭和预防脑卒中2021/1/12662.马来酸依那普利〔,63〕化学名：(S)-1-[(1-乙氧羰基-3-苯基丙基)丙氨酰]脯氨酸马来酸盐(S)-1-[(13)]2021/1/12673.佐芬普利钙(,78)本品为含硫基前药，与卡托普利比较，其作用强且长效不仅降压效果显著，降低急性心肌堵塞〔〕近期及远期的死亡率25%与严重充血性心衰〔〕的发病率46%2021/1/1268佐芬普利钙的合成2021/1/1269主环的合成2021/1/1270侧链及目的化合物的合成2021/1/1271自主合成道路2021/1/12722021/1/1273构效关系2021/1/1274与活性中心结合模型抑制剂与结合部位分为：(a)必须结合部位，(b)辅助结合部位。必须结合部位根据与锌离子结合基团的不同，可分为三类：1、含有与锌离子结合的巯基〔〕：如卡托普利、阿拉普利与佐芬普利；2、含有与锌离子结合的羧基〔〕，如赖诺普利等；3、含有与锌离子结合的次膦酸基〔〕如福辛普利。另有至少一个“附加结合点〞。抑制剂与锌离子结合的强度及与“附加结合点〞结合的数目与亲和力决定其作用强度和作用持续时间。2021/1/1275(五)研究进展胆肾双通道排泄的，有福辛普利、贝那普利等喹那普利等还具有明显的降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，以及升高高密度脂蛋白胆固醇的作用雷米普利对充血性心衰更有效，可使急性心肌堵塞患者的死亡率降低22%佐芬普利可明显改善高血压患者的心功能，降低急性心肌堵塞近期及远期的死亡率25%和严重充血性心衰的发病率46%2021/1/1276(六)和中性内肽酶()双重抑制剂心钠素有舒张血管与利尿作用，有利于高血压与心衰的治疗。注意钠素代谢酶-中性内肽酶被抑制剂抑制时，血压降低。但继续使用抑制剂又不产生降压作用，推测由于活性代偿性增高所致。由于与活性基团构造相似，为此设计出同时抑制与的双重酶抑制剂，理论上应比抑制剂或1受体拮抗剂有更好的疗效2021/1/1277(六)和中性内肽酶()双重抑制剂奥帕曲拉(,79)法西多曲(,80)山帕曲拉(,81)2021/1/1278奥帕曲拉(,79)本品主要用于高血压和心力衰竭的治疗。由于双重血管扩张作用使得本品的降压作用极有潜力，控制血压的效果明显强于目前最有效的抗高血压药。本品在心力衰竭中也有治疗潜力，预测在治疗心力衰竭方面可能替代抑制剂。奥帕曲拉已完成期临床，由于发现它可诱发一种罕见的严重的不良反响，即血管神经性水肿，而至今未被获准上市“理想与现实〞2021/1/1279血管紧张素受体(1受体)拮抗剂〔一〕概述〔二〕上市品种〔三〕产品介绍〔四〕药理作用〔五〕抑制剂与1受体拮抗剂之比较2021/1/1280二.血管紧张素受体

(1受体)拮抗剂1受体拮抗剂-沙坦类药物1受体拮抗剂与抑制剂比较有作用更专一的特点：(1)体内存在以外的非经典Ⅱ合成途径(2)沙坦类药物阻断Ⅱ对受体的效应全面。(3)抑制剂可阻断缓激肽系统的降解，有可能引起咳嗽和水肿等不良反响，沙坦类药物没有此不良反响。2021/1/1281上市品种(7个〕1，氯沙坦〔82,,1994年〕2，缬沙坦〔,83,1996年〕3，依普沙坦〔,84,1997年〕4，厄贝沙坦〔,85,1997年〕5，替米沙坦〔,86,1998年〕6，他索沙坦〔,87,1998年，后撤消〕7，坎地沙坦酯〔,88,1998年〕8，奥美沙坦酯〔,89,2002，年〕2021/1/12822021/1/12831.氯沙坦钾(,82)2021/1/12842，奥美沙坦酯

()2021/1/12852.奥美沙坦酯

(

,89)2021/1/1286国外专利道路2021/1/1287自主道路2021/1/1288深化研究环合反响条件咪唑上取代反响2021/1/1289〔四〕抑制剂与1受体拮抗剂之比较1受体拮抗剂〔1〕不产生咳嗽等不良反响〔2〕阻止Ⅱ的作用比抑制剂更完全〔3〕间接通过增强Ⅱ作用于2受体，诱导缓激肽途径发挥心血管保护作用抑制剂不仅阻止Ⅱ的产生，也增强缓激肽通过诱导生成与前列环素舒血管降血压，抗血小板聚集、抗心血管细胞肥大增生和血管重塑作用抑制剂保存缓激肽具有预适应样保护心肌细胞抗自由基损伤作用，保护血管内皮细胞比较卡托普利和氯沙坦对老年人充血性心力衰竭的疗效的大型临床试验〔〕，结果显示：氯沙坦钾的死亡率与卡托普利相当或稍高结论：大量临床试验证实抑制剂除了降血压外，对其它靶器官有保护作用。“各有千秋〞2021/1/1290血管紧张素原血管紧张素Ⅰ肾素血管紧张素ⅡAT2受体AT1受体AngⅡAT1

受体阻滞剂ACE乳糜酶ACE抑制剂抑制细胞增生血管扩张促进细胞分化诱导细胞调亡促进肾脏排泄血管收缩血压升高醛固酮分泌细胞增生口渴反应加压素释放缓激肽无活性降解物2021/1/1291第五节其他抗高血压药一.血管扩张药二、利尿药三、内皮素受体阻断药及内皮素转化酶抑制剂2021/1/1292一.血管扩张药肼屈嗪〔,91〕双肼屈嗪(,92)

硝普钠(,2(5)٠2H2O)“分析试剂〞！2021/1/1293二、利尿药()利尿药临床用于治疗水肿〔如慢性充血性心力衰竭并发的水肿，急性肺水肿，妊娠水肿，脑水肿和肝硬化腹水〕、高血压和充血性心力衰竭按其作用部位分〔一〕、高效利尿药、〔二〕、中效利尿药、〔三〕、低效利尿药和其他2021/1/1294依普利酮〔，30〕2021/1