低级别胶质瘤治疗进展

低级别胶质瘤治疗进展1第1页，共54页，2023年，2月20日，星期三低级别胶质瘤的病理学亚型毛细胞星型细胞瘤弥漫星型细胞瘤少突胶质细胞瘤混合型少突星型细胞瘤占原发颅内肿瘤10%-15%2第2页，共54页，2023年，2月20日，星期三低级别胶质瘤分子诊断进展3第3页，共54页，2023年，2月20日，星期三基因测序就相当于科学算命DNA先天因素是否健康婚姻会否受DNA的影响隐性遗传性疾病，孩子可能就会有问题4第4页，共54页，2023年，2月20日，星期三精准医学（precisionmedicine）时代根据患者的个人特征，制定个体化治疗方案5第5页，共54页，2023年，2月20日，星期三精准医疗是大势所趋传统治疗模式：One-size-fits-all精准医疗：Delivertherighttreatmenttotherightpatientattherighttime强调治疗个体化，如何做到精准医疗？Individualcharacteristics临床特征和分子特征6第6页，共54页，2023年，2月20日，星期三肿瘤细胞中存在着大量的基因突变，仅少数突变赋予了肿瘤细胞过度增殖和侵袭转移的能力，决定了肿瘤细胞的发生和发展过程，称为驱动突变“drivermutation”大部分突变是无功能的，称为伴随突变“passengermutation”Nature2007;4467第7页，共54页，2023年，2月20日，星期三胶质瘤可出现的分子遗传学变异8第8页，共54页，2023年，2月20日，星期三低级别胶质瘤的分子标记物IDH异柠檬酸脱氢酶1/2突变1p19q共缺失MGMTO6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶甲基化BRAF突变9第9页，共54页，2023年，2月20日，星期三胶质瘤分子病理诊断标记物10第10页，共54页，2023年，2月20日，星期三MGMT启动子甲基化烷化剂药物主要通过造成肿瘤细胞DNA烷基化损伤（包括甲基化、乙基化、氯乙基化等），产生O6-MG进而形成DNA交联，阻断DNA复制，从而杀伤肿瘤细胞O6-MG是致死性损伤MGMT：O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶

MGMT去甲基化11第11页，共54页，2023年，2月20日，星期三MGMT启动子甲基化导致该基因表达减少MGMT基因启动子区CpG岛的过度甲基化会导致该基因转录停止，蛋白表达减少低MGMT活性的肿瘤细胞对烷化剂更敏感12第12页，共54页，2023年，2月20日，星期三MGMT启动子甲基化有更长的生存期13第13页，共54页，2023年，2月20日，星期三MGMT检测方法MGMT基因未发生甲基化时，其编码的MGMT蛋白容易受糖皮质激素、电离辐射和有毒试剂的诱导而异常表达检测结果与临床不相关，所以采用IHC检测MGMT蛋白的活性并不可靠，与临床相关性差现多采用MGMT启动子甲基化聚合酶链反应(methylation-specificPCR,MSPCR)14第14页，共54页，2023年，2月20日，星期三1p19q共缺失与少突胶质细胞瘤高度相关病理类型发生率少突胶质细胞瘤61%~89%(Ⅱ级)

13%~20%(Ⅲ级)星形胶质细胞瘤7.5%~25%胶质母细胞瘤2.9%~3.7%检测1p/19q共缺失有助于形态学表现不典型少突胶质细胞瘤的诊断与鉴别诊断15第15页，共54页，2023年，2月20日，星期三FISH检测胶质瘤1p/19q联合缺失

A：1p无缺失；B：19q无缺失；

A与C：红色信号为1p探针，绿色信号为1q探针。B与D：红色信号为19q探针，绿色信号为19p探针。

ABChinJNervMentDisVol．37，No．8August201116第16页，共54页，2023年，2月20日，星期三C：1p缺失；D：19q缺失。

A与C：红色信号为1p探针，绿色信号为1q探针。B与D：红色信号为19q探针，绿色信号为19p探针。CDChinJNervMentDisVol．37，No．8August2011FISH检测胶质瘤1p/19q联合缺失

17第17页，共54页，2023年，2月20日，星期三1p/19q联合缺失是少突胶质细胞瘤

化疗敏感性和预后相关病理类型无1p/19q联合缺失有1p/19q联合缺失少突胶质刘化疗敏感性（PCV）25%100%低级别胶质瘤中位生存期5-8年12-15年间变性少突胶质瘤中位生存期2-3年6-7年18第18页，共54页，2023年，2月20日，星期三IDH1/2突变异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环关键酶之一,将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG）然而，与癌症相关的IDH突变产生了一种酶，能够将α-KG转化为2-羟戊二酸（2HG）。后者具有DNA和组蛋白脱甲基酶活性,具有癌基因的作用突变通常先于p53基因突变和lp/19q联合缺失19第19页，共54页，2023年，2月20日，星期三IDH1/2突变是重要的预后指标IDH(+)8.4yIDH(-)3.3yIDH(+)16.3yIDH(-)4.5y20第20页，共54页，2023年，2月20日，星期三BRAF基因BRAF基因是一种癌基因，在多种人类恶性肿瘤中，如恶性黑色素瘤、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的BRAF突变BRAF基因突变是毛细胞型星形细胞瘤的分子标记物，出现率60%-80%21第21页，共54页，2023年，2月20日，星期三基因表型诊断BRAF(+)IDH(-)毛细胞型星形细胞瘤（WHOI级）BRAF(-)IDH(+)低级别弥漫性星形细胞瘤（WHOII级）BRAF(-)IDH(-)儿童低级别星形细胞瘤（WHOII级）BRAF基因22第22页，共54页，2023年，2月20日，星期三29%5%45%7%10%5%ＩＩ级和ＩＩＩ级胶质瘤23第23页，共54页，2023年，2月20日，星期三分子分型与II级和III胶质瘤预后密切相关24第24页，共54页，2023年，2月20日，星期三低级别胶质瘤放射治疗进展25第25页，共54页，2023年，2月20日，星期三低级别胶质瘤放射治疗的三个经典疑问放疗时机：早放疗还是晚放疗放疗剂量：低剂量还是高剂量是否需要联合化疗：辅助化疗做还是不做26第26页，共54页，2023年，2月20日，星期三放疗时机:EORTC22845开展时间：1986.3-1997.924家欧洲中心,共入组311位患者分层因素：组织学：切除范围：活检、部分切除、次全切除和全切除治疗大小肿瘤是否过中线常规放疗技术，54Gy（45Gy,boost9Gy）27第27页，共54页，2023年，2月20日，星期三EORTC2284528第28页，共54页，2023年，2月20日，星期三早放疗VS晚放疗：延长PFS5.4年3.7年29第29页，共54页，2023年，2月20日，星期三早期放疗延长PFS，但是没有提高OS可以推迟放疗30第30页，共54页，2023年，2月20日，星期三1985.4-1991.910个国家，27个中心II级胶质瘤，379个病人45Gy/25F/5wvs59.4Gy/33F/6.6w常规2维放疗为主31第31页，共54页，2023年，2月20日，星期三45Gy和59.4Gy：疗效无差异OSSPFS32第32页，共54页，2023年，2月20日，星期三肿瘤切除范围跟疗效显著相关OSSPFS33第33页，共54页，2023年，2月20日，星期三低级别胶质瘤高剂量与低剂量疗效相似TheEORTCtrial22844hasnotrevealedthepresenceofradiotherapeuticdose-responseforpatientswithLGGforthetwodoselevelsinvestigatedwiththisconventionalsetup.34第34页，共54页，2023年，2月20日，星期三是否需要辅助化疗：SWOG研究1980.2-1985.3，23家中心活检或部分切除术后，低级别胶质瘤CCNU100mg/m2,在化疗前两天开始，Q6w，CR或PR患者，化疗持续不超过两年RT55Gy/32FEyreHJ,etal.JNeurosurgery1993;78:90935第35页，共54页，2023年，2月20日，星期三CCNU未能够提高近期及远期疗效EyreHJ,etal.JNeurosurgery1993;78:90936第36页，共54页，2023年，2月20日，星期三ArandomizedtrialofradiotherapyversusradiotherapyplusCCNUforincompletelyresectedlow-gradegliomas:aSouthwestOncologyGroupstudyThisstudydemonstratesthatCCNUdoesnotimprovetheresultofradiationtherapyinthetreatmentofincompletelyexcisedlowgradegliomas.

在未完全切除的ＬＧＧ患者中，ＣＣＮＵ没有提高放疗疗效37第37页，共54页，2023年，2月20日，星期三低级别胶质瘤治疗的传统观点早放疗与延迟放疗相比，提高PFS，没有提高OS术后放疗４５Gy与５９.４Gy相比，高剂量未提高疗效术后CCNU治疗，未提高放疗疗效38第38页，共54页，2023年，2月20日，星期三PignattiF,etal.JCO,2002;20:2076EORTC22844数据库建立风险模型患者特征年龄、性别、合并症、失语、颅神经国内异常、症状持续时间肿瘤特征肿瘤位置、左右侧、侵犯脑叶数目、侵犯脑室、跨过中线、侵犯幕下结构、囊性变、肿瘤累计脑膜、最大径超过６ｃｍ、切除范围、组织学类型EORTC22845数据库进行验证EORTC低级别胶质瘤高危因素研究39第39页，共54页，2023年，2月20日，星期三EORTC低级别胶质瘤5个风险因子实验集验证集40第40页，共54页，2023年，2月20日，星期三危险因子越多预后越差实验集验证集41012第41页，共54页，2023年，2月20日，星期三低危组＜３个危险因子预后显著优于≥３个的患者ｍＯＳ７.７年ｍＯＳ３.２年ｍＯＳ７.８年ｍＯＳ３.７年42OSOS第42页，共54页，2023年，2月20日，星期三RTOG风险因子低危组：≤40岁，而且肿瘤全切高危组：>40岁，或肿瘤部分切除43第43页，共54页，2023年，2月20日，星期三RTOG9802：高危患者是否化疗1998-2002,251名患者高危因素:年龄≥40岁或手术未能全切的患者有一条即为高危患者处理方案:单纯放疗放疗后给予六周期”PCV”方案化疗(甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱

，8周为1周期)ShawEG,etal.JCO,2012;30:306544第44页，共54页，2023年，2月20日，星期三9802入组情况45第45页，共54页，2023年，2月20日，星期三总生存3yOS84%,5yOS74%3yOS72%,5yOS59%P=0.02465y-OS72%5y-OS63%P=0.13第46页，共54页，2023年，2月20日，星期三无进展生存3yPFS74%,5yPFS66%3yPFS52%,5yPFS37%2yPFS74%,5yPFS63%2yPFS75%,5yPFS46%47第47页，共54页，2023年，2月20日，星期三治疗相关毒性3级和4级治疗相关毒性（骨髓毒性）RT组:3级8%、4级3%RT+PCV：3级51%、4级15%48第48页，共54页，2023年，