《慢性乙型肝炎防治指南》解读

《慢性乙型肝炎防治指南》解读BAR-SL-0211-140819-1508192慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世21992IFN被批准CHB治疗11998LAM22002200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10200420064006研究：抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4REVEAL研究：揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix®(LAMivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera®(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys®(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude®(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread®(tenofovir)EUSPC.Feb2007.23慢乙肝防治指南不断更新32001200520072004200620082003APASL7AASLD10美国消化协会治疗规范11APASL12美国消化协会治疗规范9美国消化协会治疗规范5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL12009EASL13AASLD142010中国指南81.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol2000;15:825–841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-1241.

3.LiawYF,etal.LiverInt.2005;25:472-489.4.TheEASLJury.JHepatol2003;39:S3–S25.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2004;2:87–106.6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857–861.7.LiawYF,etal.LiverInt2005;25:472–489;8.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348～3579.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962.10.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.

11.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.12.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2:263–283.13.EASL.JHepatol2009;50:227–242.

14.LokAS&McMahonBJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-215.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志

2011,27(1)：1-1616.

LiawYF,etal.HepatolInt.2012;6(3):531-561.17.EASL.JHepatol.2012;57:167-8532012中国指南15EASL17APASL164病原学流行病学自然史预防诊断治疗的总体目标抗病毒治疗的一般适应证干扰素α(IFNα)治疗4核苷(酸)类药物治疗免疫调节治疗及其他抗病毒治疗推荐意见特殊情况的处理抗炎、抗氧化和保肝治疗抗纤维化治疗患者随访2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》更新的

主要内容55治疗的总体目标抗病毒治疗的适应证抗病毒药物的疗程抗病毒药物的选择核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》更新的

主要内容66治疗的总体目标2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》更新的

主要内容7治疗的总体目标2005年中国慢乙肝防治指南1

慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。2010年中国慢乙肝防治指南2

慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。71.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348～3572.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-16“消除HBV”提法的删除，说明HBV感染是持续的，目前抗病毒药物只能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。治疗的首要目标是最大限度地长期抑制HBV。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。788抗病毒治疗的适应证2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》更新的

主要内容10版指南较05版指南抗病毒治疗更加积极抗病毒治疗的一般适应证增加“ALT<2ULN，纤维化≥S2需要抗病毒治疗”持续HBVDNA阳性，但达不到一般适应证的患者，需要更加关注年龄（>40岁）和组织学进展情况乙肝肝硬化治疗指证放宽9910抗病毒治疗的一般适应证增加“纤维化≥S2”102005中国指南12010中国指南2HBeAg(+)CHB患者HBVDNA≥105copy/mLHBVDNA≥105copy/mLHBeAg(-)CHB患者HBVDNA≥104copy/mLHBVDNA≥104copy/mLALT≥2ULN或ALT<2ULN，肝组织学KnodellHAI≥4或≥G2炎症坏死ALT≥2ULN或ALT<2ULN，肝组织学KnodellHAI≥4或≥G2炎症坏死或纤维化≥S2纤维化贯穿于慢性肝脏疾病进展过程的始终。长期抗病毒治疗可以为患者带来组织学改善，包括纤维化逆转31.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348～3572.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-163.ChangTT,etal.HEPATOLOGY2010;52:886-893.11持续HBVDNA阳性，但达不到适应证的患者，需要更加关注年龄和组织学进展情况111.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348～3572.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-16112010中国指南2有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗：ALT大于正常上限且年龄>40岁ALT持续正常但年龄较大者（>40岁）密切随访，最好进行肝活检如KnodellHAI≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2积极给予抗病毒治疗动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗2005中国指南1监测病情变化如持续HBVDNA阳性+ALT异常考虑抗病毒治疗12年龄>40岁的慢性HBV携带者需考虑抗病毒治疗122005中国指南12010中国指南2慢性HBV携带者动员肝组织学检查，KnodellHAI≥4或≥G2炎症坏死者需进行抗病毒治疗应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查一旦出现ALT≥

2ULN同时阳性,可用干扰素或核苷酸类似物治疗慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查年龄>40岁，男性/有HCC家族史者即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗1.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348～3572.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-161213HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应证放宽132005中国指南12010中国指南2代偿期肝硬化HBeAg+:HBVDNA≥105copy/mLHBeAg-:HBVDNA≥104copy/mLALT正常或升高HBeAg+:HBVDNA≥104copy/mLHBeAg-:HBVDNA≥103copy/mLALT正常或升高失代偿期肝硬化HBVDNA阳性，ALT正常或升高只要能检出HBVDNA不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗慢性肝炎、肝硬化和HCC已发现于较低HBVDNA水平患者中,对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及HCC的发生率;对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延长生存期31.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348～3572.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-163.LokAS&McMahonBJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-2131414抗病毒药物的疗程2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》更新的

主要内容15口服抗病毒药物的疗程延长2005中国指南12010中国指南2HBeAg(+)CHB患者基础疗程１年HBVDNA转阴、ALT复常且发生e抗原血清转换后经监测2次（每次至少间隔6个月），仍保持不变者可以停药HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换巩固至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变且总疗程至少已达2年者，可考虑停药但延长疗程可减少复发HBeAg(-)CHB患者基础疗程１年HBVDNA转阴、ALT复常后当监测3次（每次至少间隔6个月）HBVDNA检测不到或低于检测下限和ALT正常时可以停药HBVDNA低于检测下限、ALT复常至少再巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。此类患者复发率高，疗程宜长。最好选用IFN类或耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗。1.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348～3572.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-163.ChangTT,etal.HEPATOLOGY2010;51:1-9.4。ChangTT,etal.HEPATOLOGY2010;52:886-89315长期治疗可以获得更多生化学、病毒学及组织学益处3,416乙肝肝硬化患者需长期抗病毒治疗162005中国指南12010中国指南2代偿期肝硬化无固定疗程，需长期应用长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，停药标准尚不明确失代偿期肝硬化对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，不可随意停药。需要长期治疗，选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药1.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348～3572.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-163.Liaw,Y.F.,LiverInt,2011.31Suppl1:p.117-21.持续抗病毒治疗可以改善乙肝肝硬化患者的预后3161717抗病毒药物的选择2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》更新的

主要内容18抗病毒药物的推荐182005中国指南12010中国指南2HBeAg(+)CHB患者IFNPegIFN-2aLAMADVETVIFNPegIFN-2a/PegIFN-2bLAMADVETVLdTTDFHBeAg(-)CHB患者最好选用ADV或ETV等耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗肝硬化患者LAMADV最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗1.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348～3572.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-16特别关注需长期抗病毒治疗的患者群体19慢乙肝病毒感染人群慢性乙型肝炎患者HBeAg(+)HBeAg(-)肝硬化患者代偿期失代偿期慢性HBV携带者或非活动性HBsAg携带者最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗最好选用干扰素或耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-1620核苷（酸）类药物的耐药率201。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-162。EASLClinicalPracticeGuidelines:managementofchronichepatitisB.JHepatol,2009.50(2):p.227-42.3。LokAS&McMahonBJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-24.HadziyannisSJ,etal.,Long-termtherapywithadefovirdipivoxilforHBeAg-negativechronichepatitisB.NEnglJMed.2005Jun30;352(26):2673-81.5.HadziyannisSJetal.,Long-termtherapywithadefovirdipivoxilforHBeAg-negativechronichepatitisBforupto5years.Gastroenterology.2006Dec;131(6):1743-51.6.YokosukaOetal.,Long-termuseofentecavirinnucleoside-naïveJapanesepatientswithchronichepatitisBinfection.Gastroenterology.2006Dec;131(6):1743-51.第1年第2年第3年第4年第5年LAM114%38%49%66%ADVHBeAg(+)1

01.6%3.1%HBeAg(-)4,503.0%11%18%29%ETV6001.7%*LdT15%25%TDF**2，3000*用0.01mg、0.1mg或0.5mgETV治疗24周后的167名患者，继续服用0.5mg，治疗到3年时，其总体累积耐药率为3.3％，其中一开始就服用0.5mg患者的3年累积耐药率为1.7%。**在72周有血清HBVDNA持续检出且替诺福韦耐药风险非常大的患者加用恩曲他滨治疗，因此TDF单一治疗72周后的耐药性数据不确定。21关于预测疗效和优化治疗治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-1621以早期应答判断疗效，指导治疗方案不是最佳选择如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物22核苷（酸）类药物治疗的安全性LAM1不良反应发生率低，安全性类似安慰剂ADV1治疗5年时，轻度肌酐升高者为3%ETV2在临床试验中与拉米夫定有相似安全性LdT1总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3～4级肌酸激酶升高者分别为7.5%和12.9%，高于拉米夫定组的3.1%和4.1%TDF2曾有报道引起Fanconi综合征、肾功能不全以及骨软化症和骨密度下降1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-162。LokAS&McMahonBJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-2222323核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》更新的

主要内容24核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗

——2010版指南新增内容241.严格掌握治疗适应证2.谨慎选择核苷（酸）类药物：3.关于联合治疗：对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗4.治疗中密切监测，定期检测HBVDNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发现耐药，尽早给予救援治疗。5.尽量避免单药序贯治疗

如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-1625慢性乙型肝炎治疗流程图慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-162010版指南以有无肝硬化做为区分，将HBVDNA作为决定抗病毒治疗的首先考虑因素262010版中国指南更新要点治疗适应证的放宽：肝组织活检：ALT<2×ULN,且纤维化≥S2要抗病毒治疗持续HBVDNA阳性，但达不到一般适应证的标准，年龄>40岁的患者需考虑给予抗病毒治疗肝硬化治疗适应证：HBeAg阳性患者HBVDNA的水平由原来的5次方下降为4次方，HBeAg阴性患者HBVDNA水平由4次方下降为3次方。疗程的延长HBeAg(+)慢乙肝：延长疗程可减少复发HBeAg(-)慢乙肝：停药后易复发，可以延长疗程代偿期肝硬化：停药标准尚不明确失代偿期肝硬化：不可随意停药将HBVDNA作为决定抗病毒治疗的首先考虑因素慢乙肝的治疗目标是最大限度地长期抑制HBV更积极的抗病毒治疗272010版中国指南更新要点（续）27如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物HBeAg(-)慢乙肝：最好选用耐药发生率低的核苷类似物治疗代偿期肝硬化：最好选用耐药发生率低的核苷类似物治疗失代偿期肝硬化：选用耐药发生率低的核苷类似物治疗更重视抗病毒治疗耐药的预防与管理从指南更新到临床药物选择28最大限度的长期抑制HBV选用强效低耐药的药物延长疗程长期治疗29LeungN,etal.

Hepatology2006;44(Suppl1):554A(Abstract982)-8-7-6-5-4-3-2-101014284256708498112126140154168lllllllPCR测得的HBVDNA平均改变（log10

拷贝/毫升）治疗持续时间（天）ETV0.5mgN=33lll-6.9724周时病毒载量的下降4.12对于基线HBVDNA较高的HBeAg+初治患者2周降低>4Log（平均值）ETV强效抑制HBV复制

HBVDNA下降速度快30ETV强效抑制HBV复制

HBVDNA降幅大ETV治疗1年HBVDNA下降幅度HBeAg(+)和HBeAg(-)分别为平均6.9/5.0log10copies/ml1.ChangT-T,etal.NEnglJMed2006;354(10):1001-1010.2.LaiC-L,etal.NEnglJMed2006;354(10):1011-1020.3.MarcellinP,etal.NEnglJMed2008;359(23):2442-2455.4.MarcellinP,etal.NEnglJMed2003;348:808-816.5.HadziyannisSJ,etal.NEnglJMed2003;348:800-807.6.LaiC-L,etal.NEnglJMed2007;357:2576-2588.HBeAg(+)HBeAg(-)ETV1,2HBVDNA下降水平(log10copies/mL)0-2-4-6-8HBeAg(+)HBeAg(-)TDF3HBeAg(+)HBeAg(-)ADV4,5HBeAg(+)HBeAg(-)LdT6HBeAg(+)HBeAg(-)LAM66.95.06.24.63.63.96.55.25.54.4所有数据来自非头对头比较研究，因此未作研究间的交叉比较31311.ChangTT,etal.HEPATOLOGY2010;51:1-9.2.ShouvalD,etal.Availableat:/2008/AASLD/AASLD_33.htm(AccessedJune2010).博路定治疗240周的HBeAg(+)患者队列+022

Ⅲ期研究，1年末达到HBVDNA<300copies/ml的患者比例++5名持续接受治疗的患者在随访第5年时HBVDNA检测缺失ETV长期治疗可持久抑制HBVDNA在不可测水平患者比例（%）0204060801001年1年2年3年4年5年++67%+55%83%89%91%94%022研究901研究HBVDNA<300copies/ml的患者比例HBeAg(+)患者32炎性坏死评分改善**

和基线对比，Knodell炎性坏死评分下降≥2分，Knodell纤维化评分没有恶化.‡

长期活检的中位时间:280周(范围144–316周).73%96%患者比例(%)02040608010048周长期‡41/56†55/57Ishak纤维化评分改善(下降≥1分)32%88%02040608010048周长期‡18/56†50/57患者比例(%)†48周时，1例患者活检不充分ChangTT,etal.HEPATOLOGY2010;52:886-893ETV长期治疗可使患者获得显著组织学改善33ETV治疗核苷初治患者6年，

基因型耐药累计发生率为仅1.2%3333LocarniniS.HepatologyInternational2008;2:147-151LaiCL,etal.NewEnglandJournalofMedicine2007;357:2576–2578LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486–495.Snow-LampartA,etal.AASLD2009Poster480.Hepatology2009;50(4):532AEASLClinicalPracticeGuidelines:managementofchronichepatitisB.JHepatol,2009.50(2):p.227-42LVD1ETV*5LdT†2,3ADV‡1TDF§4第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––72周–1.2%§第72周时HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,*耐药的累积概率;†

初治HBeAg(+);‡初治HBeAg(-);N/A无法获得。34总结2010版指南要点最大限度的长期抑制HBV适应证放宽，延长疗程，更多获益开始时就宜选用强效低耐药的药物ETV是符合指南初治推荐的强效，低耐药药物能为患者带来病毒学、组织学的长期获益，并为长期治疗提供保障。6年累计耐药率仅为1.2%；

治疗1年HBeAg阳性和阴性患者HBVDNA降幅分别达6.9/5.0log10copies/ml94%

HBeAg(+)患者治疗5年达到病毒水平不可测。88%的患者达到Ishak纤维化评分的改善3535谢谢！附录资料：不需要的自行删除常用止血包扎方法

院前急救总的任务：

是维持患者的生命、防止再损伤、减轻患者痛苦，为进一步诊治创造条件，提高抢救成功率，减少伤残率院前急救的原则：1、先救治后运送2、先重伤后轻伤3、急救与呼救并重4、先排险后施救5、救治、监护与转运的一致性院前急救的原则：6、先复苏后固定7、先止血后包扎8、争分夺秒，就地取材9、保留并低温保存离断的肢体或器官。现场伤员的分类与标记：第一急救区红色：