低温、冷藏储存药品经营过程的质量控制

低温、冷藏储存药品经营过程的质量控制前言◆由于生物制品或利用生物制剂技术生产的药品，绝大多数是要求在2～8℃的条件下低温、冷藏。因此，这一类药品在流通过程中对储运温度的要求非常严格。随着生物制药在医疗临床的广泛应用，冷藏药品的需求量也在不断增多，由于流通环节因素导致冷藏药品出现质量问题的事件时有发生。因此，加强冷藏药品在经营过程中的质量控制，已是当务之急。授课目的与内容◆目的:增强企业对冷藏药品在流通环节质量控制的意识，重视可能影响冷藏药品质量的所有因素并加以控制，从而保证人民用药安全。◆内容:1）冷藏药品的基本概念

2）冷藏药品经营过程的质量控制

3）冷藏设施设各与物料的管理

《药品流通监督管理办法》第十九条规定，药品说明书要求低温、冷藏储存的药品，药品生产、经营企业应当按照有关规定，使用低温、冷藏设施设各运输和储存。冷藏药品的基本概念

1.低温、冷藏储存药品(简称为冷藏药品)

一般是指储运过程中保持贮存温度条件为:2～8℃的药品。

2.冷链药品一般是指需要冷藏的药品从生产到使用全过程的相关环节，要求贮存、运输和使用全过程都能保持规定的冷藏条件。

3.疫苗是指为了预防、控制传染病的发生、流行，用于人体预防接种的疫苗类预防性生物制品。

4.疫苗冷链是指为保证疫苗从疫苗生产企业到接种单位运转过程中的质量而装备的储存、运输冷藏设施、设备。冷藏药品的基本概念◆冷藏药品范围——凡是要求在低温条件下(一般指2～8℃)储存的药品，如冻干粉针剂，生物制品(血液制品、疫苗);◆生物制药主要产品有重组蛋白质药品、重组疫苗和诊断、治疗用的单克隆抗体三大类。◆①人干扰素。1b(口服);②基因工程人干扰素alb(赛球金);③重组人干扰素a2a(因特芬);④重组人干扰素a2b;⑤重组人干扰素7;⑥重组人白介素-2;⑦重组人红细胞生成素:③重组人粒细胞集落刺激因子:⑨基因工程链激酶:⑩碱性成纤维细胞生长因子;@重组人粒细胞巨噬细胞集落剌激因子。冷藏药品在流通过程中存在的问题(一)冷藏药品保温包装问题1.我国药品包装整体水平明显落后于发达国家，包括包装质量、包材质量以及包装对医药经济的贡献率都明显低于发达国家水平。2.目前我国一些药品生产企业对冷藏药品的外包装不到位，冷藏药品没有保温包装也做不到冷藏运输，导致冷藏药品在流通过程出现药品变质的情况常有发生。3.药品经营企业对冷藏药品再包装的成本明显增加，用于冷藏药品保温再包装的保温材料质量令人担忧。冷藏药品在流通过程中存在的问题(二)冷藏药品保温标准问题1.现在大多数企业仍是采用泡沫箱加冰袋的保温包装形式来控制冷藏药品运输过程的温度。2.冷藏药品在流通过程中避免不了保温再包装的问题。冷藏药品在流通过程中存在的问题(三)企业冷藏药品退货带来质量隐患有的药品经营企业对冷藏药品的退货没有严格的控制程序，导致冷藏药品退货情况越来越多。由于冷藏药品到达客户终端尤其是医院的存储温度状态是否符合规定难以控制，从客户返回的冷藏药品运输温度条件没有保证，退回的冷藏药品内在质量是否发生了变化，一般企业质量验收人员凭外观无法判断。如果将冷藏药品的退货按一般药品退货程序办理，入库再销售存在严重质量隐患。冷藏药品在流通过程中存在的问题(四)社会冷链物流服务能力不足我国冷链物流综合起来存在四大问题:一是完整独立的冷链物流体系尚未成形;二是冷链物流的市场化程度很低，第三方介入很少;三是冷链物流的硬件设施不足;

四是冷链物流缺乏上下游的整体规划和整合。在我国，专业的医药冷链物流服务离不开社会冷链物流体系的形成。因此，现阶段冷藏药品的储运过程还是以企业自营为主。加强冷藏药品经营过程的质量控制，保证冷藏药品质量安全是药品企业义不容辞的责任。冷藏药品经营过程的质量控制一、冷藏药品的购进管理

(一)购进合同明确保温包装责任

(二)购进信息的及时传递跟踪二、冷藏药品验收入库管理

(一)到货运输方式的检查

(二)到货包装的验收检查三、存储温度的设置与监控

(一)建立相应管理制度

(二)冷藏库的温度设置

(三)冷藏库的温度监测冷藏设施设备与物料的管理

一、冷藏设施设备质量控制经营冷藏药品的企业对冷藏设施设备的投入主要在两个方面，一是用于冷藏储存的设施设备：冷藏库及相关设备、冷柜、冰箱等；二是用于冷藏运输的设备：冷藏车及相关设备、冷藏箱等。冷藏设施设备与物料的管理(一)建立管理制度和操作规程(SOP)

比如，冷藏库制冷机组定期检查、维修的管理规定、冷藏库温度探头检测管理规定、冷柜使用管理规定、冷藏箱蓄冷管理规定、冷藏设施设备故障应急预案等等。同时，还要建立各种冷藏设施设备使用记录、检查记录和维修保养记录等。经营冷藏药品的企业一定要从实际出发，制定制度和操作规程，避免走过场。冷藏设施设备与物料的管理(二)冷藏储存设施设备1、冷藏库及其设备

(1)制冷机组。(2)排风机。(3)除湿机。(4)风幕机。

(5)温度自动监测、调控、记录、报警的设备。2.冰箱的管理冰箱内要放置温湿度计或温湿度自动记录仪，每天应定时做好温湿度记录，发现异常及时处理。冰箱所用电源要有保障，要防止拉闸断电。3.冷柜的管理。冷藏设施设备与物料的管理

(三)冷藏运输设备

1、冷藏车

2、冷藏箱

3、冷藏运输设备管理冷藏设施设备与物料的管理

二、冷藏用物料的管理

(一)建立冷藏用物料管理制度

(二)冰袋(盒)的概念

1、是利用袋中的蓄冷材料在相变过程中释放冷量来维持货物的低温。其优点是节能环保、冷量高、用量少，可反复使用、使用方便、无损耗无浪费、不受航空的限制、多个温度区域可供选择。冷藏设施设备与物料的管理

2.干冰型冰袋的特点

(1)干冰型冰袋的一个显著特点就是节能环保。

(2)干冰型冰袋蓄冷量高，用量少，可反复使用，性价比优于干冰与冷藏车制冷。

(3)干冰型冰袋储存和使用十分方便，无损耗无浪费。

(4)干冰型冰袋的使用不受航空限制，使用更加安全可靠。

(5)干冰型冰袋存在多个温度区域可供选择，满足不同温区货物配送。冷藏设施设备与物料的管理(三)冰袋(盒)冷冻时间的控制1.冰袋(盒)产品说明书对蓄冷剂有明确冷冻时间规定的，则必须按规定执行。2.由供应商提供的冰袋(盒)或其他形式的蓄冷材料，应按照供应商的要求执行。3.没有冷冻时间标准的情况下，企业质量管理部门应该进行测试、验证.为操作人员提供操作标准。4.一般冰袋(盒)在冷柜中冷冻的时间一般情况必须在一18℃条件下超过48小时，冷冻时间要有上限限制.没有达到冷冻时间要求的冰袋(盒)，不应使用。5.应建立冷柜冷冻冰袋的进出记录，对冰袋(盒)放入时间与取出时间、数量、经手人均要如实记录并定期检查。6.对到货的冷藏商品内的冰袋(盒)，验收完毕后应及时取出放入冷柜中冷冻，以确保发运出库包装时正常使用。注意冷藏药品原包装不允许拆封的除外。冷藏设施设备与物料的管理(四)保温包装的选择1、企业可以参考现有库存冷藏药品的包装(最好是合资企业的),选择类似的包装材料,针对不同冷藏品种的发运情况，定制保温包装箱。2、通过冷藏药品的生产企业,了解其保温包装箱的验证情况并获取其保温包装箱的验证结果。以此为参考标准，结合本企业的具体情况选择定制保温包装箱。3、企业自己组织进行冷藏药品保温包装箱的测试验证，这项工作对于提升企业冷链物流管理非常有意义。根据企业自身的验证结果制定相关标准，有关部门可依据企业标准选择定制保温包装箱。4、企业在选择保温包装时，质量和成本的权衡是不可避免的。

冷藏药品出库包装发运过程的质量控制

一、冷藏药品出库包装的质量控制

(一)出库包装的要求

(二)冰袋(盒)放置的时间冷藏药品出库包装发运过程的质量控制

二、运输方式的选择(一)冷藏药品运输方式选择的基本原则1.尽量采用最快速的运输方式，缩短运输时间;2.尽量采用直达客户的运输方式，避免运途中转;3.尽量采用能全程保持冷藏温度的运输方式;4.冬季尽量避免夜间运输，注意防止冷藏药品发生冻结变质;5.尽量避免夏季高温时节运输，必要时应在早、晚运输，减少外界温度的影响。冷藏药品出库包装发运过程的质量控制(二)几种运输方式的比较

1.航空运输

2.铁路运输

3.公路运输

4.多式联运冷藏药品出库包装发运过程的质量控制(三)企业自有车辆配送1.冷藏药品的城市配送，基本都是企业自有车队完成的。2.现在有的企业已经配置了冷藏车辆，大批量冷藏药品也可采用自有冷藏车辆运输。冷藏药品出库包装发运过程的质量控制

三、发运后的跟踪(一)明确跟踪工作的部门或岗位(二)及时向客户提供发货信息1.冷藏药品的供货企业应主动及时地将冷藏药品的发运信息(比如:发运方式、航班号、预计到达时间等等)通知客户，以便客户做好冷藏药品的收货准备。冷藏药品出库包装发运过程的质量控制2.冷藏药品送达客户的时间超出向客户提供的预计到达时间，应迅速查明原因并及时通知客户更改到达时间。

3.对提供给客户的信息及客户信息反馈的内容应做好记录，出现异常情况应及时报告有关部门处理解决。冷藏药品出库包装发运过程的质量控制（三）冷藏药品发运质量跟踪

1.制定冷藏药品发运监控计划。

2.加强对冷藏药品的承运商物流服务质量承诺的监控，应建立监控跟踪记录。

3.对冷藏药品的发运情况及相关信息做好记录，对冷藏药品的跟踪情况应形成月度分析报表，对出现的问题要及时解决，做到持续改进。谢谢！附录资料：不需要的可以自行删除大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素一、大环内酯类抗生素（MacrolidesAntibiotics）三、多肽类抗生素（PolypeptideAntibiotics）二、林可霉素类抗生素（LincomycinGroupAntibiotics）讲授内容（16元环）一、大环内酯类抗生素是一类具有14~16元大环内酯基本化学结构的抗生素第一代大环内酯类：红霉素乙酰螺旋霉素麦迪霉素吉他霉素交沙霉素第二代大环内酯类：克拉霉素（14元环）罗红霉素（14元环）阿奇霉素（15元环）罗他霉素（16元环）

第一代大环内酯类红霉素(Erythromycin)（一）体内过程1.吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐，静脉滴注用乳糖酸红霉素；2.分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最高3.消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄（二）抗菌作用

1.抗菌谱：与青霉素相似而略广

G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等

G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等

G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等螺旋体放线菌

某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等军团菌首选支原体、衣原体、立克次体厌氧菌

相似：略广：2.抗菌机理

与50S亚基结合抑制肽酰基转移酶（-）

转肽作用mRNA位移

（-）蛋白合成（二）抗菌作用（三）耐药性特点：（1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复（2）本类药物存在不完全交叉耐药性：①对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感.②对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感.③对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药.1.改变靶位结构:23SrRNA腺嘌呤甲基化2.降低胞膜的通透性:药物渗入菌体内减少3.主动流出增加:细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外4.产生灭活酶:如酯酶、磷酸化酶.耐药机制：1.耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者.2.军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者——首选.3.也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、梅毒等的治疗.

（四）临床应用

1.直接刺激反应：口服——胃肠道反应主要不良反应静滴——血栓性静脉炎

2.肝损害：红霉素酯化物表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等处理：停药数日可恢复正常

3.伪膜性肠炎口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎（五）不良反应其他第一代大环内酯类乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin）麦迪霉素（midecamycin）吉他霉素（kitasamycin）

交沙霉素（Josamycin）

1.体内过程与红霉素相似.

2.抗菌谱与红霉素相似.

3.抗菌活性与红霉素相似或略低.

4.用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者.

5.不良反应较红霉素轻.特点:（与红霉素比较）第二代大环内酯类克拉霉素（clarithromycin）罗红霉素（roxithromycin）

阿奇霉素（azithromycin）

罗他霉素（rokitamycin）

1.对胃酸稳定，生物利用度提高.

2.血药浓度及组织浓度高.

3.半衰期延长.

4.抗菌谱更广，抗菌活性增强.

5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能.

6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染.

7.不良反应较少.特点:(与第一代大环内酯类相比)

1.抗菌谱：较窄

作用强：G+球菌、厌氧菌敏感：G+杆菌、无效：G-杆菌、肠球菌、艰难梭菌

2.抗菌机理：（与红霉素相同）

与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白的合成注意：林可霉素+红霉素拮抗作用

3.主要特点是骨组织浓度高,用于金葡菌性急、慢性骨髓炎

4.主要不良反应有胃肠道反应二、林可霉素类抗生素林可霉素（lincomycin）和克林霉素（clindamycin）三、多肽类抗生素

万古霉素（vancomycin）去甲万古霉素（norvancomycin）特点：

1.体内过程：口服不吸收，肌注刺激性强，宜静脉给药

2.抗菌谱：对G+菌作用强大，G-菌无效

3.抗菌机理：抑制细胞壁粘肽的合成——繁殖期杀菌剂

4.临床应用：用于耐药金葡菌和G+菌所致严重感染（其他药物无效或过敏时）

5.毒性大：

耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等肾毒性：蛋白尿、管型尿等变态反应——抗组胺药+皮质激素血栓性静脉炎

注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效利尿药合用三、多肽类抗生素多粘菌素B（polymyxinB）多粘