如何研发在国外注册的非专利药物制剂

如何研发在国外注册的非专利药物制剂演示文稿现在是1页\一共有85页\编辑于星期六（优选）如何研发在国外注册的非专利药物制剂现在是2页\一共有85页\编辑于星期六第一部分：发展战略研发战略建立一个完整的研发平台，产品选择要有系统至少有提前5年的眼光建立一个合理的，实际的并且科学周全的研发计划产品的注册与研发应该保持统一。建立一个有效的管理系统，把工艺验证，稳定性研究及产品的注册作为一个统一的有机体结合起来。现在是3页\一共有85页\编辑于星期六第一部分：发展战略2 产品战略平衡新产品的研发，其中不仅包括重磅炸弹而且还包括其他的产品：重磅炸弹超过US$500-2500m大型产品超过US$250-500m中量级产品超过US$100-250m小型产品在US$50-100m之间微型产品在US$50m以下现在是4页\一共有85页\编辑于星期六第一部分：发展战略3 风险战略仔细查阅FDA警告信中的内容，及其他有禁忌的产品。分析以往市场的销售情况。了解与我们计划研发生产同样药品的公司。如：大型产品（US$250-500m）的有效期满时，它的价格会低于$3-4千万，此时就会有4-5家的企业竞争这个市场。机会成本现在是5页\一共有85页\编辑于星期六第一部分：发展战略为产品研发的每一个阶段都建立一个产品发展战略，制定一个严谨周密的计划，其中包括以下内容：研究团队人员组成——“软件系统”信息系统与自动化部分——“硬件体统”R&D工艺改进R&D业绩评估对每一个研发阶段的内容及其进展情况进行评估及总结。对R&D人员进行培训，使他们能够掌握多项技能。现在是6页\一共有85页\编辑于星期六第二部分：处方前研究阶段1文献检索阶段2查寻原料药阶段3评估原料药阶段4采购原料药样品阶段5检测原料药样品阶段6对照品的采购阶段7对照品的检测阶段8大包装原料药的检测现在是7页\一共有85页\编辑于星期六阶段1—文献检索1 专利评估 橙皮书(orangeguide)，FDACDERWWW及专利顾问2 市场调查 IMS年度报告3 文献检索 USP，BP，PDR，Codex，Martindale，Merck， Florey，Vidal4 在线检索 电学资料库（关于合成过程，检测方法，溶出， 药物杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物）5 FDACDER 生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。现在是8页\一共有85页\编辑于星期六阶段2—查寻原料药1 查寻可靠的原料药供应商 如： ACIC加拿大 ALLChemUK Rabaxy 印度 Esteves，Moehs，Uquifa西班牙 Biopharma，S.I.M，Midy意大利 Chemcaps，Reddy，Tricon印度 Federa布鲁塞尔 详细审核供应商目录及资料2 潜在的供应商清单索要样品,检查报告及标准查询有无DMF至少对两个供应商进行全面的评估现在是9页\一共有85页\编辑于星期六阶段3—评估原料药评估至少2-3家的原料药供应商：符合药典要求杂质及稳定性多晶形的可能性物理性质，如，堆密度，颗粒度，热稳定性等无专利侵犯的声明QA对潜在原料药供应商的批准现在是10页\一共有85页\编辑于星期六

阶段4—采购原料药样品至少从两家不同的供应商那里购买原料药，为处方前研究以及所有的检测项目提供足够的样品。现在是11页\一共有85页\编辑于星期六

药典标准药典论坛的讨论标准内部检测方法（由生产商提供）供应商检测方法及标准根据科学刊物发表的文章所建立的方法。阶段5-检测原料药样品现在是12页\一共有85页\编辑于星期六阶段6-参照品的采购在仿制药将要注册的国家和地区，至少要购买每个规格的最小包装和最大包装的3个不同批号。如：产品A200mg100片/瓶-购买x3250片/瓶-不需购买500片/瓶-购买x3产品A400mg100片/瓶-购买x3250片/瓶-不需购买500片/瓶-购买x3产品A800mg100片/瓶-购买x3250片/瓶-不需购买500片/瓶-购买x3现在是13页\一共有85页\编辑于星期六

阶段7- 参照品的检测

片剂1.物理参数应该对参照品的物理参数进行评估：药片的形状药片的颜色–不同规格不同颜色药片上的字母及符号包装量(小包装,中等包装和大包装)容器–盖封系统（玻璃，HDPE,LDPE，塑料，铝朔包装）棉球和干燥剂现在是14页\一共有85页\编辑于星期六阶段7-参照品的检测片剂2.参照品的检测物理检测平均重量，厚度，硬度，LOD，脆碎度，崩解，溶出药片的片径，厚度，压痕和形状的评估。现在是15页\一共有85页\编辑于星期六阶段7-参照品的检测胶囊1。物理参数应该对参照品的物理参数进行评估：胶囊的种类（明胶胶囊或HPMC胶囊）胶囊的颜色–不同规格不同颜色胶囊上的字母及符号包装量(小包装,中等包装和大包装)E容器–盖封系统（玻璃，塑料，或铝朔包装）现在是16页\一共有85页\编辑于星期六阶段7-参照品的检测胶囊2.参照品的检测平均重量，胶囊颜色，LOD，显微镜观察（粒度和晶型），溶出现在是17页\一共有85页\编辑于星期六阶段7-参照品的检测注射剂1.物理参数应该对参照品的物理参数进行评估：性状和澄明度包装量(小包装,中等包装和大包装)容器–盖封系统（玻璃，HDPE,HDPP，塑料）现在是18页\一共有85页\编辑于星期六阶段7-参照品的检测注射剂2 参照品的检测颜色澄明度SGpH粘度重量体积抑菌剂悬浮颗粒粒度分布（混悬液和无菌粉）堆密度（无菌粉）现在是19页\一共有85页\编辑于星期六阶段7-参照品的检测对参照品有效成份的评估PDR中的处方描述；国际上PDR（美国，意大利，加拿大，法国，瑞士等）及参照品的说明书（可从FDA网页上获得）对参照品进行实际的分析检测。现在是20页\一共有85页\编辑于星期六阶段7-参照品的检测赋料的鉴别颗粒度（较难测定）结晶形状如：交联纤维素和微晶纤维素的结晶形状不同。

现在是21页\一共有85页\编辑于星期六阶段7-对照品的检测生物等效性参数的评估评估FDACDER主页上列出的对照品生物等效性的参数

溶出曲线使用USP或BP方法和FDA方法或内部的检测方法对12片（或胶囊）参照品进行溶出试验,并绘出溶出曲线。现在是22页\一共有85页\编辑于星期六阶段8-大包装原料药的检测对第一批原料样品的检查1.物理性质的评估：多晶型（TGA/DTA）多晶型（DSC-热量法）B.E.T表面分析红外分析/X线衍射颗粒度分布堆密度显微形态晶态溶解度（在25摄氏度下,不同的PH值）现在是23页\一共有85页\编辑于星期六阶段8-大包装原料药的检测2.化学性质评估含量（HPLC，UV和滴定法的比较）破坏性试验酸碱UV加热湿度氧化现在是24页\一共有85页\编辑于星期六

2.化学性质评估降解杂质分析图比旋度手性纯度有机残渣3 内部标准及分析方法的建立阶段8-大包装原料药的检测现在是25页\一共有85页\编辑于星期六第三部分：处方研发阶段阶段9选择合适的辅料阶段10选择合适的包材阶段11优化生产工艺阶段12分析方法的评估阶段13购买大包装的原料药现在是26页\一共有85页\编辑于星期六

阶段9 -选择合适的辅料辅料的相容性使用DSC方法和热稳定性实验（55度）对可能使用的辅料进行评估。现在是27页\一共有85页\编辑于星期六阶段10 -选择合适的包材片剂和胶囊包材的选择包括：材质的组成热塑性树脂及树脂染料的类别生产商和供应商瓶盖的内衬和热封绵球及干燥剂所有包材生产商的DMF编号查看DMF文件的授权书现在是28页\一共有85页\编辑于星期六阶段10-选择合适的包材注射剂包材的选择包括：材质的组成橡胶塞(硅化或没有硅化）玻璃瓶的生产商和供应商铝盖塑料瓶所有包材生产商的DMF编号查看DMF文件的授权书现在是29页\一共有85页\编辑于星期六阶段11-生产工艺的确定（片剂）选择合适的生产工艺干混湿法制粒干法制粒现在是30页\一共有85页\编辑于星期六阶段11-生产工艺的确定（片剂）湿法制粒用水还是用非水溶剂高切混合或低切混合流化床干燥确定混合的顺序预混的确定粘合剂量的确定颗粒的含水量（~1-3%）及LOD检测温度的确定干燥参数的确定现在是31页\一共有85页\编辑于星期六阶段11-生产工艺的确定（片剂）颗粒的物理性质流动性密度粒度分布可压性现在是32页\一共有85页\编辑于星期六阶段11-生产工艺的确定（片剂）模具的选择1。在生产中应避免使用已损坏的冲头或冲床。片剂表面的划痕是十分重要的。片剂的形状及划痕有时会影响药物的溶出。使片剂的形状从研发到销售保持一致性对药物的溶出是很重要的.现在是33页\一共有85页\编辑于星期六阶段11-生产工艺的确定（片剂）模具的选择2。产品放大批次和工艺验证批次应用同一型号的设备进行，如

国药龙立，Manesty,FettaP1200,KillianRTS等现在是34页\一共有85页\编辑于星期六阶段11-生产工艺的确定（片剂）压片片剂的物理性质平均重量硬度厚度（素片和包衣片）脆碎度崩解溶出度现在是35页\一共有85页\编辑于星期六阶段11-生产工艺的确定（注射剂）过滤的高温灭菌注射液过滤的无菌注射液无菌粉针冻干粉针现在是36页\一共有85页\编辑于星期六阶段11-生产工艺的确定（注射剂）注射粉针的评估干混，过滤和冻干确定药物与辅料的比例（如甘露醇）确定冻干粉的水分含量确定颗粒限量确定是否充氮确定冻干的温度和时间现在是37页\一共有85页\编辑于星期六阶段11-生产工艺的确定（注射剂）注射粉针的物理性质溶解性/多晶型溶液的澄明度粒度分布在注射用水或生理盐水中的稳定性现在是38页\一共有85页\编辑于星期六阶段11-生产工艺的确定最后处方的确定用1-3月的加速稳定性试验对最后的主处方进行评估.现在是39页\一共有85页\编辑于星期六阶段12-分析评估（片剂和胶囊）1.溶出度用药典收载的介质和其它的介质（至少三种介质）以及不同的转速对片剂进行多点的溶出释放测定，并与专利药进行比较2.含量均一性只对低规格的药物3.分析方法确认如：含量，溶出度，含量均一性的方法应进行确认，同时分析方法验证方案应完成。现在是40页\一共有85页\编辑于星期六阶段12-分析评估（注射剂）1 与专利产品进行物理和化学检测结果的对照2 pH,SG,粘度，无菌性现在是41页\一共有85页\编辑于星期六阶段13-购买大包装的原料

在QA部门批准最终的处方后，应为中试和注册批次的生产购买足够的原料。原料供应商应由QA批准。NB：中试和注册批的批号不能混淆。现在是42页\一共有85页\编辑于星期六第四部分：工艺优化和注册阶段14 工艺优化阶段15 放大阶段16 工艺确认（PQ）阶段17

注册批阶段18 生物等效性评估阶段19 稳定性研究阶段20

ANDA提交前的审计阶段21 提交注册申请现在是43页\一共有85页\编辑于星期六阶段14－工艺优化工艺优化是对生产工艺进行微调，并对以前的处方和工艺进行略微的调整。由于使用的设备原理相同,因此,发现的问题具有代表性.现在是44页\一共有85页\编辑于星期六阶段14－工艺优化1.制粒优化制粒参数的作用制粒时间切碎机(I和II)或混合机切刀的速度溶剂添加总量及加入速度粒颗内崩解剂与黏合剂的比值整粒过筛的筛号（如：0.6或0.8mm）上下调整筛号的大小以调节片子的硬度评估颗粒的密度和流动性（胶囊）现在是45页\一共有85页\编辑于星期六阶段14－工艺优化2.干燥确定干燥温度与颗粒标准LOD及其限度范围的关系,以及与颗粒性质（流动性，密度)以及片剂性质的关系(如表面起层,粘冲和硬度)现在是46页\一共有85页\编辑于星期六阶段14－工艺优化3.混料混料时间将润滑剂分成两部分（在混料前及混料后分别加入）总混料时间约5分钟（胶囊）混料对含量均匀性,颗粒润滑性和溶出的作用现在是47页\一共有85页\编辑于星期六阶段14－工艺优化4.压片确定片剂硬度对片剂性质的影响（如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范围）确定硬度的限度范围对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估稳定性结果评估准备工艺过程优化的报告。这个报告是产品研发报告中的一部分现在是48页\一共有85页\编辑于星期六阶段14－工艺优化胶囊对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估胶囊性质（充填量和含量均匀性）确定充填量的限度范围稳定性结果评估准备工艺过程优化的报告。这个报告是产品研发报告中的一部分现在是49页\一共有85页\编辑于星期六阶段14－工艺优化（注射剂）助溶pH调节剂的作用助溶剂（吐温80，PEG3350）的作用粘度粘度调节剂的作用含量均匀性优化的冻干过程pH和粘度的合理范围无菌性对细菌和内毒素的评估现在是50页\一共有85页\编辑于星期六阶段14－工艺优化（中试）中试就是用已优化好的生产工艺，生产一批质量参数稳定的产品，所用设备的工作原理应与大生产用的设备一致。其数量应在实验室小试和注册批的批量之间。与专利产品进行溶出速率的比较，并计算出f1和f2.若两个产品的f1和f2符合要求，则进行初步的生物等效性试验，大约需要6个受试者。初步的生物等效性试验可用于验证分析方法，评估差异范围，优化取样时间，最重要的是证明所研的产品与专利产品是否生物等效。若不等效，可马上改善处方。这对难溶性药物制剂和缓控释制剂尤其重要。现在是51页\一共有85页\编辑于星期六阶段15－放大生产工艺是与生产的量相关联的。生产工艺在实验室小试，中试车间的中试以及生产车间的大生产都是有差异的。放大的目地是发现在大生产中可能出现的问题准备放大的报告。这个报告是产品研发报告中的一部分现在是52页\一共有85页\编辑于星期六阶段15－放大干混过程的放大（实验室<10ft3;大生产>500ft3)保证放大过程中混料机的工作原理和几何结构无变化放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确混料斗的翻转次数是重要参数，而转速不重要翻转式混料机可用以下公式估算放大参数：FroudeNumber(Fr=A2R/g，A为转速，R为料斗直径，g为重力加速度）现在是53页\一共有85页\编辑于星期六阶段15－放大流化床制粒的放大保证生产和中试的工艺条件相似空气通过系统的流化速率制粒的喷液速度与流化空气干躁能力的比例粘合剂喷液的雾滴大小相关计算：气流，喷液速度和温度现在是54页\一共有85页\编辑于星期六阶段15－放大压片可压性流动性物料分层溶出速率的可比性现在是55页\一共有85页\编辑于星期六阶段15－放大注射剂搅拌速度是注射剂放大中的最关键参数。放大后的搅拌速度可通过指数定律来计算：N2=N1(1/R)nN:搅拌速度R:几何结构放大系数n=指数定律指数(由表中查出）R=D1T1=D2T2D=搅拌机叶轮直径T=液罐的直径现在是56页\一共有85页\编辑于星期六阶段15－放大注射剂从小容量到大容量设备放大时常用的指数定律指数n

描述

0 相同的搅拌时间½ 相同的表面运动2/3 相同的质量传递¾ 相同的固体混悬1 相同的液体运动（相同的平均流 动速度）现在是57页\一共有85页\编辑于星期六阶段16－工艺确认（PQ）工艺确认批是从中试车间到GMP生产车间放大的批次，目的是为了对中试的配方和工艺进行微调，并能及时的解决在注册批（pivotal或ANDA批)生产中可能出现的问题。它的批量为注册批的70%，并在GMP条件下按标准的工艺进行生产。PQ是对注册批的摩拟，它也是产品从研发到生产的技术转移。现在是58页\一共有85页\编辑于星期六阶段16－工艺确认（PQ）1.生产和批量工艺确认批应GMP生产车间并用大生产所用的设备进行生产。其原料为QA批准的供应商生产。注册批的批量及今后销售的批量应确定。（净批量不少于100，000单位，或市场销售批量的10％）在生产时要进行混料分析，并对混料的均匀性建立上下控制限（LCL和UCL）。现在是59页\一共有85页\编辑于星期六阶段16－工艺确认（PQ）2.生产批记录，方案及控制准备主配方及工艺描述与生产员工、QA讨论配方，生产工艺，控制参数和质量标准。生产员工和QA应对配方，生产工艺及控制参量进行评估，并由RD,QA,RA及生产部门签字RD人员准备工艺确认方案确定关键的生产步骤以及取样和检测参数生产中由在线QA独立地进行取样分析方法应完成验证。清洁验证应完成生产结束后，准备PQ的报告，本报告为产品研发报告的一部分。现在是60页\一共有85页\编辑于星期六阶段17－注册批（Pivotal或ANDA批）生产设备所用的生产设备必需与销售的产品所用的设备完全相同（或原理和操作相同）。批量净批量不少于100，000单位，或销售批量的10％，加上2％－5％的生产过程中的产品损耗。注册批的批量可能的范围为市场销售批量的10％－100％。现在是61页\一共有85页\编辑于星期六阶段17－注册批（Pivotal或ANDA批）注册批的包装注册批的包装应与今后销售的包装一致。批生产记录和相关文件主配方及工艺描述生产员工和QA应对最终的配方，生产工艺，控制参数和质量标准进行评估，并由RD,QA,RA及生产部门签字现在是62页\一共有85页\编辑于星期六阶段17－注册批（Pivotal或ANDA批）生产操作对注册批的产品由车间的员工进行操作，在线QA进行控制，研发小组加以辅助。QA审计QA应对注册批生产的全过程及文件进行审计报告在生产完成后，准备好报告。这个报告是产品研发报告中的一部分。现在是63页\一共有85页\编辑于星期六阶段17－注册批（Pivotal或ANDA批）注册批产品用于：正式的生物等效性实验正式的稳定性研究（根据ICH指南）药政管理部门对产品批准前的检查（PAI）向药政管理部门送检样品留样现在是64页\一共有85页\编辑于星期六阶段18－生物等效性评估药物的溶出释放A.用USP的介质和其它的溶出介质（至少3个不同的pH）对注册批产品和专利产品进行溶出试验（至少5个时间点）B。对溶出结果进行相似性比较（f2）药学一致性A.对注册批产品和专利产品进行含量，重量差异，崩解，水分和相关杂质的分析并比较。以保证注册批产品和专利产品的药学一致性。B。对注册批产品和专利产品进行FTIR和X射线的检测并比较。现在是65页\一共有85页\编辑于星期六阶段18－生物等效性评估生物等效性评估对注册批产品进行在GCP和GLP的实验室进行生物等效性实验在实验开始前，由QA对该实验室进行全面的审计。生物等效性一般用最高的剂量规格。用作参照品的专利药应在今后产品注册的国家和地区采购。对于多剂量规格产品，如果其配方是按比例递加的则不需要对低剂量规格的产品做生物等效性，但必须提供低剂量规格产品在3种不同的pH介质中的溶解速率，计算其f2值，并与专利药进行比较。

现在是66页\一共有85页\编辑于星期六阶段19-稳定性研究批次两批的批量为各为10万单位的量，和一批批量稍小的批量的批次（如工艺确认批）。包装与销售时的包装一致。最好同时对多种包材进行实验，以选一种稳定性效果好而又价格低的包材。储存条件和检测间格40°C/75%RH(0,1,2,3，6月）30°C/65%RH（0，3，6，9，12月）25°C/60%RH（0，3，6，12，18，24月）现在是67页\一共有85页\编辑于星期六阶段20－ANDA提交前的审计审计所有对产品研发报告支持性的原始记录审计与ANDA有关的生产车间和实验室的文件评阅所有相关的SOP系统审计与产品生产和检测相关的质量系统（GLP/GMP）评阅产品工艺验证方案评阅生物等效性文件（包括生物等效性方案及报告，分析验证方案及报告和受试者的体检报告，伦理委员会的批件，QA审计报告及部分HPLC图谱）审计稳定性的方案和报告（3个月的加速实验）审计原料DMF的公开部分审计原辅料，包材，中间体和成品药的控制标准和检测方法审计分析方法的验证方案和报告及清洁验证方案和报告现在是68页\一共有85页\编辑于星期六FDA和欧盟的注册文件要求FDA-CMC欧盟–CTD其它国家现在是69页\一共有85页\编辑于星期六阶段21－提交注册申请根据不同国家和地区的药物注册要求，将完整的盖有“复印”章的注册文件寄给当地的药政管理部门，申请注册。美国：FDA要求一个公司只由一个注册代理，但可有多个商务代理欧盟：可有多个注册和商务代理现在是70页\一共有85页\编辑于星期六第五部分：工艺验证FDA要求对销售的前三批产品进行验证，以保证产品的质量稳定和可靠。工艺验证通常在FDA批准和产品投放市场之间进行。有经验的公司通常在FDA批准产品前已将工艺验证完成，以有充分的时间作好PAI的准备。若产品获得FDA的批准，工艺验证的产品是可以销售的，但应保证产品在有效期之内。现在是71页\一共有85页\编辑于星期六工艺验证对3批连续批次的产品的工艺验证要有详细的验证方案，并由QA批准3批连续批次的产品的工艺验证要在GMP条件下生产根据验证方案进行工艺验证报告要证明产品批次之间的相似性，以及和注册批之间的相似性现在是72页\一共有85页\编辑于星期六工艺验证参数整粒过筛分析湿法制粒/干法制粒过筛分析(湿法制粒/干法制粒)压轮间距(干法制粒)压轮转速(干法制粒)制粒速度(干法制粒)搅拌速度（湿法制粒)现在是73页\一共有85页\编辑于星期六工艺验证参数总混容器大小总混时间总混速度压片压片速度压片压力预压压力现在是74页\一共有85页\编辑于星期六工艺验证参数包衣包衣液的制备混合时间混合速度溶液温度包衣过程喷液速度喷雾压力载片量翻片速度出口温度喷枪与片剂的距离现在是75页\一共有85页\编辑于星期六工艺验证参数填充胶囊填充速度现在是76页\一共有85页\编辑于星期六工艺验证实例（片剂）验证工艺 取样位置 验证项目 测试项目称量 所有原辅料 原辅料物理性质 粒径分析， (相同批次只做一次) 堆密度/实密度预混 高速搅拌制粒机 混合的时间，速度 含量均匀度， /三维运动混合机 堆密度/实密度

制粒 高速搅拌制粒机 混合的时间及速度， 水分 切粒的速度， 粘合剂的浓度和用量， 加浆的时间及速度， 烘干温度及时间现在是77页\一共有85页\编辑于星期六工艺验证实例（片剂）验证工艺 取样位置 验证项目 测试项目整粒 粉碎，整粒机 切刀的速度， 筛目分析， 筛网大小 堆密度/实密度总混 高速搅拌制粒机 混合的时间，速度 含量均匀度 /三维运动混合机 装桶