抗肿瘤药物的ADR及处理课件

抗肿瘤药物的ADR及其处理

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临床上应用的抗肿瘤化疗药物都有不同程度的毒性，往往在杀伤癌细胞的同时，正常的组织细胞也遭到致命的伤害，出现轻重不同的毒副反应，需引起人们的重视。

由于尚未发现恶性肿瘤细胞与正常细胞在代谢上有根本性的生化差异，抗肿瘤药物都程度不等缺乏选择性作用。致使其毒性反应目前无法完全避免。限制了化疗药物在临床发挥作用。

目前可供患者具体选用的抗肿瘤药物种类并不很多，而且初治疗效又往往是治疗成败的关键。因此，如能得心应手地处理抗肿瘤药物的毒性反应也等于提高了疗效。抗肿瘤药物的毒性反应可按发生时序大致上分为两大类:

近期毒性反应和远期毒性反应。

近期毒性反应：一般指发生于给药后四周以内所出现的毒性反应，又可分为局部反应和全身反应两大类。抗肿瘤药物的局部反应主要为抗肿瘤药物的局部渗漏引起组织反应或坏死以及栓塞性静脉炎，与一部分抗肿瘤药物的组织刺激性有关。药液外渗可引起疼痛、肿胀及局部组织坏死，或形成局部硬结、纤维化挛缩和溃疡。静脉炎可引起色素沉着。不少抗肿瘤药物引起栓塞性静脉炎，如阿霉素、氮烯咪胺、替尼泊甙、长春花碱酰胺、长春瑞滨、5-FU。静脉炎的处理防胜于治，药物应有一定稀释浓度，滴注时应调节好滴速。选择好静脉及深静脉置管均有意义。局部热敷有助于减轻症状和恢复。渗漏的原因

1药物因素：与药物的PH值有关如异长春花碱属碱性药物，可使血管内二氧化碳蓄积，血管内压升高，血管的通透性升高，药物渗漏皮下。另外，与药物的渗透压、药物浓度、药物对细胞代谢功能的影响均有关。

2血管因素：经常采集血标本、或静脉注射老年人均可使血管脆性增加；血管栓塞、腋窝淋巴结清扫术后、肿瘤压迫、上腔静脉压迫征等引起上游血管阻力增加。静脉输注外渗处理原则为：

1.停止输液；

2.抬高肢体；

3.保留针头，回抽外渗药物，经原通路滴注解毒剂；

4.注入5-10毫升生理盐水稀释渗出药物；

5.局部用解毒剂（按不同药物）；6.局部：1-2%普鲁卡因局封；局部外用中药/硫酸镁/类固醇；

7.冷敷：使血管收缩减少药物吸收，降低痛觉神经敏感性。对化疗植物药早期外渗后，冷敷还是热敷，有争论。

8.记录和ADR报告。常用抗肿瘤药物解毒剂

1.柔红霉素外渗：局部降温。使用循环冰水的冷垫、冰袋等，外渗后24-48小时内，每次15-20分钟。有报导，每6小时局部用99%二甲亚砜1-2ml有效。4.丝裂霉素外渗：通过非留置针或导管静脉注射4%硫代硫酸钠5ml或用25口径针在外渗区多次皮下注射。维生素C1ml（50mg/ml）静脉（局部）5.阿霉素外渗：通过非留置针或导管静脉注射氢化可的松50㎎或地塞米松5㎎。静脉（局部）、皮下（局部）、外敷（局部）

6.表阿霉素外渗：冰敷至少60分钟，抬高患肢；皮肤表面涂二甲亚砜，每日三次，6天。

7.长春新碱外渗：24-48小时内每天至少4次热敷，每次15-20分钟。将150单位/ml透明质酸酶溶液与1-3ml盐水混合液。通过保留的静脉通道，每外渗1ml注射1ml；已拔针则皮下注射。护理措施：

1.化疗给药必须由经过培训的专业护士执行。在选择给药途径时，必须了解各类药物的刺激性，对强刺激性化疗药物切记渗漏于皮下。

2.正确选择血管

1）选择最佳的穿刺部位，尽量选择较粗大的血管，血管直径越大流量越大，输入药物的浓度就相对较低，药物的刺激性也相应减少。穿刺部位的选择为；前臂>手背>手腕>肘窝。

2）穿刺时尽量选择弹性良好、无炎症的静脉。避免选用手指、足背、腕、踝关节等皮下组织少的部位，切勿在靠近肌腱、韧带等处。避免在有皮下血管或淋巴索的病生理部位上的静脉选择穿刺点，如不宜选曾做过放射治疗的肢体、有A-V瘘的肢体、乳腺手术后患侧肢体、淋巴水肿等部位。3.如果外周静脉选取有困难，可行深静脉插管给药。对化疗病人要注意随诊，因有些药物可引起迟发性的损伤。

4.强刺激性药物给药过程中，护士必须在床旁密切监护直至药物输入体内，一旦发生药物外渗，立即停药处理。5.在输注药物完毕后，应继续输入生理盐水或葡萄糖液后方可拔针。拔针时应有少量回血，以免将化疗药物带出血管外，导致组织损伤。

引路注射及化疗后冲洗，化疗前应用生理盐水50mL-100mL冲洗，确保无外渗再用化疗药物，结束后用适量生理盐水冲洗。一、过敏性反应

过敏反应分局部和全身两种。局部变态反应为沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑，阿霉素、表柔比星等给药时较常见。如静脉使用氢考或生理盐水后消退仍可继续使用，但应慢速。药后15分钟内出现的症状或体征应视为全身过敏性反应。可表现为颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀等。患者可自诉有瘙痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕、寒战、腹痛、排便感及焦虑。需立即药并作相应处理。抗肿瘤药物全身过敏性反应的讨论均自左旋门冬酰胺酶始。目前临床上紫杉醇是引起过敏反应的重要药物，具有速发型过敏反应的特点。

其他值得注意的还有：替尼泊甙、鬼臼乙叉甙、顺铂等。常规使用预防性治疗方案为：

地塞米松或强的松、扑尔敏、雷尼替丁常规剂量，用药前1天开始预防性治疗。二、发热发热伴WBC减少及感染为药物毒性的早期表现，也可是药物急性全身反应的一部分，与白细胞减少无关。

引起发热的药物有：博来霉素、阿霉素、甲氨喋呤、氮烯咪胺等。博来霉素最易引起高热，常伴寒颤。一般在用药后2-4小时出现，通常为自限性毒性。偶有死亡。淋巴瘤病人更为敏感。

应观察体温、血压及时补液、退热和应用激素。三.造血系统反应抗肿瘤药物引起不同程度的骨髓抑制，最初表现为白细胞的减少，其次是血小板减少，严重时血红蛋白也降低。抑制程度与个体骨髓贮备能力。用药前有肝病、脾亢或曾行过放、化疗者更易引起明显抑制。不同药物对骨髓抑制的快慢、持续时间及各系抑制程度并不相同。亚硝基腺类（卡莫司丁）、环磷酰胺、阿霉素类、5-Fu、甲氨喋呤、卡铂、泰素类（泰素和泰索帝）等对骨髓有重度抑制，最大抑制日在7-42天不等，恢复时间在14-90天不等。长春碱类、丝裂霉素为中度抑制。顺铂为轻度抑制。

过去白细胞受抑为许多抗肿瘤药的剂量限制毒性，目前造血因子应用已解决此问题。

血小板减少目前通过输注血小板，或使用血小板生长因子。

贫血可行成份输血，也可用促红细胞生成素。化疗骨髓抑制的防治措施

1．制订合理的治疗方案：联合治疗方案常选用毒性不同的药物或毒性出现在不同时间的药物，用药后有一定的间隔时间使骨髓功能得以恢复，在用大剂量化疗时，给予造血干细胞支持。

2．经常监测血常规

化疗期间每星期至少查一次，当有骨髓抑制时应增加至一周二到三次甚至每天一次。3．白细胞减少时：

（1）应加强消毒隔离，粒细胞缺乏者可进层流室；

（2）应用集落刺激因子，使白细胞在短期内恢复正常；（3）尽可能减少创伤性检查，减少导管的放置；

（4）加强对已放置导管的消毒护理及预防性应用抗生素；

（5）及时检查发现有无感染的症状和体征，特别是伴有发热时，高热时应做痰培养、血培养。4．血小板减少时要注意有无出血的症状和体征，避免创伤性的检查，注射后的针眼应按压3～5分钟。女病人在月经期可适当使用止血药。男病人剃须时应该选用安全电动剃须刀。对严重血小板减少者应输注血小板。5．有贫血时，应注意休息。有头晕时改变体位应缓慢，从躺的位置到站立时，最好先坐4～5分钟。可多食含铁丰富的食物例如绿叶蔬菜、瘦肉、动物肝脏等。另外，可考虑用促红细胞生成素。严重贫血时可适量输注红细胞。四.胃肠道反应胃肠道反应常较骨髓抑制出现早。可分为

1.食欲不振：出现于化疗后1-2天，无需特殊处理。

2.恶心和呕吐：为抗肿瘤药物最常见的毒性反应。

化疗引起的呕吐一般分三种。（1）急性呕吐：是指化疗应用后24小时内所发生的呕吐。

（2）延迟性呕吐：即用药后超过二十四小时后引发的呕吐。

（3）先期性呕吐（心因性）：似于条件反射，是指患者在前次化疗引起明显急性呕吐之后，尔后在化疗前所发生的呕吐。不同药致吐性存在差异，分五组:

第1组：发生频率小于10%如博来霉素、长春花碱酰胺、长春瑞滨、甲氨喋呤<50mg/m2。

第2组：发生频率10%-30%如泰素、健择、丝裂霉素、5-Fu<1g/m2、鬼臼乙叉甙等。第3组：发生频率在30%-60%如环磷酰胺<750mg/m2、阿霉素20-60mg/m2、异环磷酰胺、甲氨喋呤250-1000mg/m2、表柔比星<90mg/m2等。

第4组：发生频率在60%-90%如卡铂、顺铂<50mg/m2、750mg/m2<环磷酰胺<1500mg/m2等。第5组：发生频率在>90% 如环磷酰胺>1500mg/m2、顺铂>50mg/m2、氮烯咪胺等。

还有年龄、性别、精神因素、化疗前进食等因素与恶心呕吐发生有关。与化疗无关的恶心和呕吐：

1.药物：阿片类止痛药等。

2.有关疾病：脑转移、消化道梗阻等。

3.其它原因：胃炎、感染、放疗等。

报告ADR应该注意排除！！常用止吐药物:

1.5-羟色胺第3受体(5-HT3)拮抗剂：枢复宁、格兰西隆等。

2.胃复安。

3.氯丙嗪。

4.激素如地塞米松、甲强龙等。

对先期性呕吐止吐药往往无效，可给予心理治疗，也可给抗焦虑药。(三)粘膜反应：

粘膜溃烂和溃疡是化疗最严重和症状最明显的毒性之一。

发生口炎后应加强口腔护理，调整进食，加强支持。

目前缺乏临床治疗准则，一般的处理原则是依据口腔黏膜炎的严重度及是否合并细菌、病毒及念珠菌感染，给予不同的药物。

对消化道溃疡和出血应对症治疗。(四)腹泻和便秘

引起腹泻的化疗药以5-Fu类最多见，腹泻次数一日超过5次以上或有血性腹泻应停用化疗药。对于白细胞低下者，感染性腹泻可致严重后果。目前以依立替康引起的腹泻最严重。化疗腹泻类型

1．早发性腹泻：接受化疗药物时即可或24小时内发生。腹泻较轻，并迅速消失。

2．迟发性腹泻：用药超过24小时后发生的腹泻。这种类型的腹泻如果不及时控制会有非常严重甚至会威胁到生命的后果。便秘：

引起便秘的药物主要为长春碱类如长春花碱酰胺、长春瑞滨。对伴有5-羟色胺第3受体(5-HT3)拮抗剂或吗啡类止痛药物，便秘更为严重。可用果导、番泻叶等治疗。在饮食上宜清淡，富有营养易于消化，给予少渣半流质或少渣软饭食，忌油腻、难消化的食物。胃口差的病人可少食多餐，服用健胃的中西药物。五、皮肤及附属器化疗药物可引起皮肤光敏感性增高、色素过度沉着、角化过度、皮疹、脱发。脱发主要引起精神负担。

引起脱发药物主要有：环磷酰胺、阿霉素、鬼臼乙叉甙、泰素类等。在化疗期间出现皮肤损害和脱发时，患者应加强皮肤、头发的清洁和保养，禁用有刺激性的肥皂、洗浴液和洗头膏等洗澡和洗头；皮炎或色素沉着处不要搔抓和乱涂药膏；脱发后应加强头皮的保护，防止暴晒。化疗引起的皮损及脱发是可逆的，一般化疗完全停止后6-8周可逐渐长出。脱发可再生，莫为此背思想包袱。六、心脏毒性以蒽环类最受重视，其中以阿霉素最重要，可引起与剂量有关的心肌病。1/3表现为低血压、心律不齐、心肌劳损、心室肥大，2%可有心脏扩大、心源性体克。阿霉素累积剂量一般应<550mg/m2。高龄、原有心脏病、纵隔曾放疗或用过大剂量环磷酰胺均可使心肌对阿霉素耐受降低。此类患者累积剂量不宜>450mg/m2。

阿霉素心毒性可通过心电图、彩超及心功能来检测，必要时可心脏活检。控制累积量是预防心毒性的有效措施。开发低毒药物受到重视，如表柔比星、吡柔比星等。

5-FU、丝裂霉素、长春碱等也可引起心损害，保护心肌药有利于预防。用损害心肌的化疗药时应注意：

1.常规检查心电图；

2.加强动态监护；

3.控制好用药剂量。

七、肺毒性抗肿瘤药物所致的肺毒性主要表现为间质性肺炎和肺纤维化。主要化疗药有博来霉素、丝裂霉素、阿霉素、环己亚硝脲、环磷酰胺、甲氨喋呤、长春花碱酰胺等。其它还有三苯氧胺、干扰素、白细胞介素2、肿瘤坏死因子、粒细胞集落刺激因子、输白细胞等。博来霉素为最易引起肺毒性，3-12%有X线或生理功能改变，1-2%可发致死性肺损害。博来霉素总剂量与肺症状发作及肺功能改变呈正相关。一般累积剂量不宜超过300mg。高龄、慢性肺疾患、肺功能不良、肺或纵隔放疗过均需慎用。用药中宜每3月作肺功能及X线检查。

已产生的肺损害无肯定有效治疗，应立即停用，加用激素可能有效。

八、肝毒性抗肿瘤药物可引起：肝细胞功能不全和化学性肝炎、静脉闭塞性疾病、慢性肝纤维化。

可能的药物有：甲氨喋呤(长期)、干扰素、环磷酰胺、丝裂霉素、氮烯咪胺等。化疗患者有肝功不全者慎用或减量用化疗药，尤其有肝损害药物。

一般短期内出现的转氨酶升高多属一过性，停药后可恢复。给护肝药多可继续治疗。较迟出现的肝功能损害应重视，最好停药。在化疗开始前

1.应详细了解肝功能情况以及既往各型肝炎病毒感染的指标。

2.定期复查，以化疗过程中进行对比。

3.掌握化疗的适应证和禁忌证。

九、泌尿系统反应(一)肾损害：大多引起肾脏功能障碍的细胞毒药物损害肾小管而非肾小球。

常见的药物有：白细胞介素2、顺铂、丝裂霉素、异环磷酰胺、氮烯咪胺等。其中顺铂的肾毒性最为突出。应用顺铂时，应监测肾功能、充分水化、减少每次用药量。不宜同时合并用氨基甙类抗生素。有研究表明：保护剂氯磷汀可减少其肾毒性。在化疗前应

1.肾功能进行检查。

2.在化疗过程中应注意尿比重、尿素氮、血肌酐和肌酐清除率等肾功能指标的动态变化，根据情况采取措施，预防肾功能不全的发生。

3.在化疗期间要多饮水，必要时给予静脉输液，以保持足够的尿量。

(二)出血性膀胱炎：环磷酰胺、异环磷酰胺可引起无菌性化学性膀胱炎。用量大时应足量补液，并用保护剂美司钠预防。发生膀胱炎时应停药。十、神经系统反应化疗药引起外周和中枢神经毒性

常见的药物有：长春碱类、草酸铂、泰素类、顺铂、甲氨喋呤、5-FU、干扰素等。

大多数药物毒性为剂量依赖性，通常停药后可恢复。长春新碱神经毒性较大，目前临床上常用其衍生物长春花碱酰胺、长春瑞滨。顺铂可引起高频性耳聋和耳鸣。草酸铂遇冷可加重毒性并有喉反应异常。大剂量5-FU可引起小脑共济失调。鞘内注射甲氨喋呤可引起化学性蛛网膜炎和脑病。在对病人进行化疗时，宜采用个体化用药，密切观察，以减少ADR。如发生周围神经炎，可给予维生素Bl、B12等药。十一、免疫抑制远期反应：包括生长迟缓、不育、肝纤维化、神经损害和第二原发肿瘤。由于肿瘤治疗进展，许多肿瘤病人长期生存，远期反应越来越受重视。

性腺：尤其对儿童和青年病人要谨慎。要明确交代可能引起的不育、生长迟缓、致畸可能、早衰等远期反应。第二原发肿瘤：随着新辅助治疗、术后化疗和姑息化疗广泛应用，对淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌、乳癌、肺癌等生存期较长的病人发生率较高。多为白血病和某些实体瘤。高峰见于3-9年。肿瘤治疗健康教育癌症治疗过程中存在不少误区，延误了最佳治疗时机，影响了患者的生存率和生存质量。只要听说“某某患癌了”，说者必定是悲痛欲绝，闻者也感到心惊肉跳，正是大众对肿瘤普遍恐惧的心理，使得不少患者及其家属“病急乱投医”，盲目相信肿瘤的非正规疗法和保健食品，从而走入肿瘤治疗的误区。1、相信以毒攻毒”之说

“民间中医”认为肿瘤是“毒气聚结成形”，治疗方法是“以毒攻毒”，采用大剂量有毒的中药如蛇蝎虫类、重金属矿物类、乌头、马钱子等，内服外敷，越毒越好，非毒杀肿瘤而后快。其实是“自杀疗法”，肿瘤没杀死，人已经先被杀死：肝、肾功能必然严重受损，直至衰竭。活血化瘀是中医的治则之一，在许多疾病的治疗中广泛应用，在肿瘤治疗中也有一些临床应用。现代抗肿瘤药物中，以细胞毒药物为主。研究认为：肿瘤的生长、转移和抗药性，都和肿瘤内的血管有密切关系，活血化瘀药物对肿瘤生长和转移的利弊有待进一步的研究。2、盲目相信民间秘方偏方

一些治疗癌症的“专业户”、“祖传世家”，不仅未接受过正规的医学教育，甚至一些医学常识都没有，不少患者上当受骗，浪费钱财，丧失最佳治疗时机。偏方秘方其组成复杂，具有抗肿瘤的成分很少，经过胃肠道吸收和全身分布，有多少到达肿瘤，又能杀死多少肿瘤细胞？现代提取和浓缩的抗肿瘤药物，往往是几吨药材才能提取几克药物。3、偏信或依赖某些营养品

一些保健类食品“包治百癌”的误导宣传，使缺乏辨别力的患者及其家属深信不疑，长期盲目服用而不求医，延误了治疗时机。其实补品只是营养辅助治疗，须配合放化疗才有一定疗效。花费要比正规治疗还高，患者承受不了。肿瘤一大类疾病，盲目相信某一种中成药能包治百病，其中健字食品的根本无治疗功效，如此治疗只会越治越糟。4、放弃治疗尽情享受人生

一些患者认为得了恶性肿瘤最终是死亡，不如将钱花在吃吃喝喝、游山玩水上。其实恶性肿瘤并非不治之症，恶性肿瘤在早期经过手术、放疗、化疗等正规治疗可愈或延长生存期以及无瘤生存期。因而，患癌症后病人及其家属首先应该了解有关知识及目前的治疗方法和水平，不要轻易放弃治疗。5、误认为癌肿切除即痊愈

很多患者及家属认为手术切除了肿瘤就治好，不了解恶性肿瘤具有转移性和侵袭性。耽误了后续治疗，影响