抗血栓药物临床应用与案例分析

抗栓药物抗血小板药物抗凝血药溶栓药

1第一页，共45页。肾上腺素胶原凝血酶ADP花生四稀酸血栓烷A2GPIIb-IIIa受体替罗非班抗血小板药物作用机理氯吡格雷阿司匹林2第二页，共45页。阿司匹林作用机制：花生四烯酸膜磷脂(血管)COX(血小板)大剂量阿司匹林环内过氧化物PGG2PGH2……小剂量阿司匹林PGI2血小板聚集TXA2抗血小板聚集3第三页，共45页。小剂量的阿司匹林发挥的是抗栓作用COX-1COX-24第四页，共45页。阿司匹林的临床应用阿司匹林在动脉硬化性心血管病一级预防中的应用：将10年冠心病风险≥10%的人群具体分为下列三组：A.高血压患者，血压控制稳定(<150/90mmHg)，并一项高危因素(>50岁，有靶器官损害，有糖尿病)；B.2型糖尿病患者，>40岁，并一项高危因素（早发CVD家族史，吸烟，高血压，超重与肥胖，蛋白尿，血脂异常）；C.有三项及以上高危因素者（≥50岁，血脂异常，吸烟，肥胖，早发CVD家族史）。建议在上述人群应用阿司匹林进行一级预防，剂量为75-100mg/d，长期应用。5第五页，共45页。在缺血性心脏病患者的应用：将需要应用阿司匹林治疗的CVD患者分为两种情况：A.长期应用阿司匹林75-150mg/d（单用一种抗血小板药）进行二级预防的患者，包括慢性稳定型心绞痛、AMI后、冠脉搭桥术后、外周血管病、糖尿病合并心血管病患者，以及部分心房颤动和部分瓣膜置换术后的患者；B.CVD血栓高危患者如急性冠脉综合征（ACS）患者，必须应用阿司匹林加氯吡格雷（两种抗血小板药）治疗，负荷量为各300mg/d，维持量为阿司匹林100mg/d加氯吡格雷75mg/d。氯吡格雷与阿司匹林短期合用的疗效在ACS和PCI患者优于阿司匹林单用。不做PCI的ACS患者两药合用至少1个月，而在PCI治疗的患者,两药的合用应维持6-12个月。

6第六页，共45页。在心房颤动患者的应用根据情况使用阿司匹林和华法林进行抗栓。心力衰竭、高血压、年龄>75岁、糖尿病、既往卒中或一过性脑缺血发作（TIA）史为心房颤动患者发生脑卒中的5种危险因素。如果没有上述任何危险因素，心房颤动患者年卒中的发生率低于1%，可单用阿司匹林75-150

mg/d抗栓治疗；如果有前4个危险因素中的一个，年卒中的发生率约1.5%，可选择阿司匹林或者华法林钠抗栓治疗；如果有卒中或一过性脑缺血发作史或任何两个以上危险因素，年卒中的发生率>2.5%，均应选择华法林钠抗栓治疗。

7第七页，共45页。在深静脉血栓中的应用

目前阿司匹林并不推荐用于静脉系统血栓的预防和治疗。

8第八页，共45页。阿司匹林使用中的注意事项阿司匹林主要的不良反应有：出血并发症，胃肠道刺激症状等。因此对于既往有胃肠道出血病史或需要服用较大剂量阿司匹林的患者，加用胃黏膜保护剂、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂有助于减少胃肠道出血并发症。对于急性期患者，首剂阿司匹林300mg，如果是肠溶片需要嚼服。当使用低剂量阿司匹林治疗的患者需要长期应用非甾体类抗炎药（COX-2抑制剂）时，应注意其可能存在的对心血管的影响。关于“阿司匹林抵抗”，目前尚无明确的定义和诊断方法，尚无测定患者血小板功能以评价阿司匹林抗血小板作用的建议。

9第九页，共45页。氯比格雷作用机制氯比格雷为ADP受体拮抗剂，是噻吩吡啶类药。主要通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板的聚集。它们并不影响环氧化酶活性，但能够减弱其它激活剂通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。氯吡格雷也可抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用强而持久，通常停药后仍持续7到10天。

10第十页，共45页。临床应用患有心、脑血管或外周动脉疾病的高危病人，如果对低剂量阿司匹林有禁忌，可以使用氯比格雷替代治疗。2007年美国STEMI指南建议：无论患者是否进行溶栓或再灌注，都应给与阿司匹林联合氯比格雷75mg/d口服（证据A），氯比格雷至少应用14天（证据B）；对已口服氯比格雷计划CABG术者，除非出血风险超过紧急血运重建，否则应给与氯比格雷5-7天（证据B）；对于＜75y者，对已行溶栓或者未进行再灌注治疗者，300mg复合剂量的氯比格雷是合理的（证据C）；不管是否行溶栓或者行再灌注治疗者，口服75mg/d的氯比格雷进行维持治疗（如1年）是合理的（证据C）。

11第十一页，共45页。药物

开始治疗药物

PCI期间

PCI后

出院后

接受开始治疗药物者

未接受开始治疗药物者

阿司匹林

162-325mg肠溶剂口服或者嚼碎无需额外治疗162-325mg肠溶剂口服或者嚼碎接受BMS者，162-325mg至少1m，SES至少3m,PES至少6m，然后阿司匹林长期75-162mg/d口服接受BMS者，162-325mg至少1m，SES至少3m,PES至少6m，然后阿司匹林长期75-162mg/d口服氯比格雷

300-600mg负荷量，然后75mg/d维持300mg负荷量300-600mg负荷量口服BMS：75mg至少1m，理想1年。DES：75mg至少1年BMS：75mg至少1m，理想1年。DES：75mg至少1年。2007年美国UA/NSTEMI治疗指南建议：12第十二页，共45页。使用中的注意事项氯吡格雷的耐受性好，没有阿司匹林的胃肠道副作用，尽管已有血栓性血小板减少性紫癜的个案报道，但多数可治愈。需要注意的是，应避免与其它可引起血栓性血小板减少性紫癜的药物合用。关于“氯比格雷抵抗”，目前尚无明确的定义和诊断方法。

13第十三页，共45页。GPIIb/IIIa受体拮抗剂

单克隆抗体，Abciximab（阿昔单抗）肽类抑制剂，Eptifibatide（埃替非巴肽）非肽类抑制剂，静脉的Tirofiban（替罗非班）

14第十四页，共45页。作用机制GPIIb/IIIa受体是血小板聚集的最后共同通路，阻断GPIIb/IIIa受体即可消除任何激活剂引起的血小板聚集。

15第十五页，共45页。临床应用ACS和PCI的高危患者中可以与阿司匹林、氯比格雷联合应用，可减少冠心病事件发生率，改善患者症状和预后。2007国外UA/NSTEMI指南中建议：

药物开始治疗药物PCI期间PCI后接受开始治疗药物者未接受开始治疗药物者替罗非班负荷量0.4ug/kg/min静滴30分钟，继以0.1ug/kg/min维持,肾功不全者减半继续应用负荷量0.4ug/kg/min静滴30分钟，继以0.1ug/kg/min维持,肾功不全者减半连续至术后18-24h16第十六页，共45页。使用中的注意事项替罗非班经肾脏排泄，血浆清除率明显受肾功能损害的影响。因此应用替罗非班要注意肾功能的问题，建议连续应用不要超过24小时。注意联合抗血小板治疗后的出血问题。

17第十七页，共45页。抗栓药物抗血小板药物抗凝血药溶栓药

18第十八页，共45页。抗凝血药物凝血酶直接抑制剂：水蛭素凝血酶间接抑制剂：肝素和低分子肝素为主要依赖ATⅢ的凝血酶抑制剂维生素K拮抗剂：华法林

19第十九页，共45页。肝素作用机制

精氨酸反应中心肝素凝血酶丝氨酸活性中心

AT-III赖氨酸20第二十页，共45页。临床应用在临床上肝素广泛应用于防治血栓栓塞性疾病、弥漫性血管内凝血的早期治疗及体外抗凝。

21第二十一页，共45页。使用中的注意事项肝素的非特性蛋白结合作用，可导致与凝血酶的结合率下降，并易被血小板Ⅳ因子和富含组氨酸的糖蛋白致失活，在临床上表现为抗凝个体差异大并需要监测APTT。血浆半衰期短，静脉或皮下注射的生物利用度低，临床上需要持续静脉注射才能维持抗凝作用。对已经附着血块上的凝血酶相对无效，因此即使普通肝素维持在治疗剂量的水平上，仍会增加血块溶解所继发的凝血酶生成，临床上表现为血栓形成的反弹。会导致组织因子通道抑制剂耗竭，从而减少了组织因子/因子Ⅶ复合体的降解，临床上导致反弹性高凝状态。增加血小板的附着作用，提高免疫原性、增加血小板的激活和对内皮细胞的黏附，临床上表现为出血、肝素诱导的血小板减少紫癜和血栓形成的风险。在ACS中不能减少vWF的升高，从而使血栓形成的潜在风险增加。

22第二十二页，共45页。低分子肝素作用机制LMWH与UFH一样，也是通过增强AT的活性来发挥抗凝效应，它与AT的相互作用也是由独特的戊糖序列介导的。LMWH的抗Ⅹa活性比抗Ⅱa活性强，活性比值在2：1～4：1之间。从而导致抗血栓效果不延长aPTT。不需要实验室监测来调整治疗效果。

23第二十三页，共45页。临床应用在非ST段抬高性ACS的抗凝治疗中，LMWH已经可以完全取代UFH。第七届抗栓与溶栓治疗循证指南（ACCP7）明确指出：对于NSTEACS患者的急性期治疗建议首选LWMH而非UFH（1B级证据）对STEMI，目前指南仍推荐患者溶栓时辅以UFH或STEMI后存在全身血栓高危因素的患者予以静脉UFH或LMWH。虽然PCI术前使用低分子肝素并使抗Ⅹa活性大于0.5U/ml，获得的临床安全性和有效性与普通肝素相似，但是最佳的抗凝活性水平尚未确定。PCI中LMWH取代UFH尚需更多的临床研究来进行探索。

24第二十四页，共45页。使用中的注意事项因为不同方法降解生成的LMWH在分子量分布、化学结构、抗Ⅹa：抗Ⅱa活性方面均不同，不同的LMWH应视为独立的药品，其间没有可交换性。

25第二十五页，共45页。华法林作用机制

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ

氢醌型维生素K环氧型维生素KNADH

γ-羧化华法林26第二十六页，共45页。临床应用心房颤动根据情况选用阿司匹林或华法林抗凝另外，2006年心房颤动指南中建议，无论采用药物复律还是电复律，如果房颤持续48h或以上，或房颤持续的时间不清楚，要在复律前3周和复律后4周给予华法林抗凝治疗（INR在2.0-3.0)之间。

27第二十七页，共45页。心脏瓣膜置换术后心脏瓣膜置换术后需要服用华法林抗凝。美国心脏病协会（ACC）和美国胸科医师协会推荐不合并心房颤动的主动脉瓣置换术后（二叶瓣）患者INR维持在2-3，二尖瓣置换术后或合并心房颤动或存在其他高危因素患者INR维持在2.5-3.5或INR维持在2-3联合阿司匹林治疗。28第二十八页，共45页。静脉血栓栓塞ACC推荐深静脉血栓形成（DVT）患者应使用华法林抗凝治疗，INR维持在2-3，近段DVT患者华法林抗凝时间要≥3个月；无明确病因者或复发者，华法林抗凝时间≥6个月。左心室血栓ACC推荐对于大面积前壁AMI后左心室血栓形成患者，应给予华法林抗凝治疗3个月以降低血栓栓塞的发生率。

29第二十九页，共45页。使用中的注意事项华法林对已经合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ没有对抗作用，在体内需待已合成的上述四种凝血因子耗竭后，才能发挥作用，所以起效缓慢，用药早期可以与肝素并用。华法林治疗窗窄，剂量必须个体化。治疗期间要定期测定凝血酶原时间或国际标准化比率INR。服药最初1-2日的凝血酶原活性，主要反映短寿命凝血因子Ⅶ的消失程度，这时的抗凝作用不稳定。约3日后，才能充分显示抗凝效应。华法林的药理作用受机体和许多食物、药物的影响，当机体健康状况改变或开始应用、停用某些食物、药物时，往往需要调整华法林的用量。

30第三十页，共45页。表华法林与药物的相互作用

证据类型增强抑制无作用I类酒精（如合并肝脏疾病），胺碘酮，促进合成代谢的类固醇，西米替丁，安妥明，磺胺甲基异恶唑，红霉素，氟康唑，异烟肼（600mg/d）,甲硝唑,咪康唑,奥美拉唑,保泰松,炎痛喜康,普罗帕酮,普萘洛尔,苯磺唑酮巴比妥酸盐，立痛定，利眠宁，消胆胺，灰黄霉素，乙氧萘(胺)青霉素，利福平，硫糖铝，富含维生素K的食物

酒精，制酸剂，阿替洛尔，丁尿胺，依诺沙星，氟西汀，痛力克，美托洛尔

II类扑热息痛，水合氯醛,环丙沙星，右丙氧芬，双硫醒，依曲康唑，奎尼丁，苯妥英，它莫西芬，四环素，流感疫苗双氯青霉素布洛芬，酮康唑III类阿司匹林，双异丙吡胺，5-氟尿嘧啶，酮基布洛芬，洛伐他汀，莫雷西嗪，萘啶酸，氟哌酸，氧氟沙星，丙氧酚，奇诺力，甲苯酰吡酸钠，局部用的水杨酸盐类硫唑嘌呤，环孢霉素A，芳香维甲酸，曲唑酮

Ⅳ类头孢菌素，先锋霉素Ⅴ，吉非罗齐，肝素，消炎痛，磺胺异恶唑

地尔硫卓，烟草，万古霉素31第三十一页，共45页。比伐卢定比伐卢定是水蛭素的类似物，是由20个氨基酸组成的多肽。无论凝血酶处于血循环中还是与血栓结合，均可与其催化位点和阴离子结合位点发生特异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性。32第三十二页，共45页。2007AHA/ACC和ESC指南中指出了可以根据最初的抗凝策略选择水蛭素进行抗凝（Ⅰ-B类指征）。但在2008年ACC会议公布了ISAR-REACT3研究结论——比伐卢定抗凝效果不优于普通肝素。ISAR-REACT3研究显示，比伐卢定在减少主要心脏不良事件发生率方面，不优于普通肝素。因此还需要更多的循证医学证据来验证其疗效。

33第三十三页，共45页。作用机制选择性与抗凝血酶Ⅲ上的戊聚糖结合位点结合，使得ATⅢ的构象发生不可逆改变，增强了对Xa因子的灭活，从而在内源性和外源性凝血途径的交汇点处干扰凝集级联反应。Xa因子的抑制阻碍了凝血酶的形成，继而阻碍了纤维蛋白的形成以及V，Ⅷ，ⅩⅢ因子和蛋白C的激活，最终抑制了血栓的形成和扩大。Fondaparinux34第三十四页，共45页。Fondaparinux2007AHA/ACC和ESC指南都强调了戊糖的使用：2007年ESC的NSTE-ACS诊治指南中指出：根据情况选择抗凝剂。在非急诊情况下，尚未确定采用早期介入或保守治疗时，推荐使用戊糖（Ⅰa类指征）；鉴于依诺肝素的有效/安全结果不如戊糖，仅推荐其在出血风险较低时使用（Ⅱa-B类指征）；鉴于其他LMWH或UFH的有效/安全结果和戊糖比不确定，这些抗凝剂不推荐在戊糖前使用（Ⅱa-B类指征）。2007年AHA/ACC不稳定心绞痛和NSTEMI处理指南中建议：对于采用介入治疗的患者，可以应用戊糖（Ⅰb类指征）；对于采用保守治疗的患者，可以应用依诺肝素或UFH（Ⅰa类指征）或戊糖（Ⅰb类指征）。对于采用保守治疗且有增加出血风险的患者，优先选用戊糖（Ⅰb类指征）。

35第三十五页，共45页。抗栓药物抗血小板药物抗凝血药溶栓药

36第三十六页，共45页。溶栓药纤维蛋白选择性溶栓药：rt-PA非纤维蛋白选择性药物：UK、SK

37第三十七页，共45页。尿激酶作用机制尿激酶为一内源性纤溶物质，直接作用于机体纤溶系统，使纤溶酶原转化为有活性的纤溶酶，从而将纤维蛋白凝块降解为纤维蛋白降解产物，使血栓溶解。尿激酶的纤溶作用无特异性，也会使血浆纤维蛋白原和某些其他血浆蛋白降解38第三十八页，共45页。使用中的注意事项冠状动脉内血栓的快速溶解，可发生再灌注性心律失常，因此溶栓过程中必须严密监测，并给予相应处理。溶栓治疗会导致严重出血甚至脑出血，严格掌握溶栓禁忌。溶栓时应与阿司匹林联合应用（缺血性脑卒中例外）。溶栓后可给予肝素或低分子肝素皮下注射，若用肝素静脉输注，需要监测aPTT。

39第三十九页，共45页。链激酶或重组链激酶作用机制不直接激活纤溶酶原，需与纤溶酶原结合成为链激酶-纤溶酶原复合物，再激活纤溶酶原，使之转变为有活性的纤溶酶，将血栓中的纤维蛋白溶解成为纤维蛋白降解产物FDP，而发挥溶栓作用。纤溶酶原除降解纤维蛋白凝块外也降解纤维蛋白原和其他血浆蛋白，因此，其溶栓作用无选择性。40第四十页，共